A hipersensibilidade a fármacos é uma reação mediada pelo sistema imunitário contra um fármaco (fármaco). Os sintomas variam de leves a graves e incluem exantema, anafilaxia e doença do soro. O diagnóstico é clínico; ocasionalmente, utiliza-se o teste cutâneo. O tratamento consiste na interrupção do medicamento, tratamento de suporte (p. ex., com anti-histamínicos) e, às vezes, dessensibilização.
(Ver também Visão geral dos distúrbios alérgicos e atópicos.)
A hipersensibilidade a fármacos difere dos efeitos tóxicos e adversos que podem resultar de dessas substâncias e de problemas decorrentes de interações medicamentosas.
Fisiopatologia da hipersensibilidade a fármacos
Algumas proteínas e polipeptídeos de alto peso molecular (p. ex., insulina, anticorpos terapêuticos) podem estimular diretamente a produção de anticorpos. Muitos medicamentos, porém, atuam como haptenos, unindo-se por ligações covalentes a proteínas séricas ou proteínas de superfície celular, incluindo as que compõem as moléculas do complexo de CPH. Essa ligação torna imunogênico o complexo proteína-medicamento, estimulando a produção de anticorpos antimedicamento, respostas de células T contra o medicamento, ou ambas. Os haptenos também podem se ligar diretamente às moléculas do CPH classe II, ativando diretamente as células T. Alguns medicamentos agem como haptenos. Pró-haptenos tornam-se haptenos ao serem metabolizados; p. ex., a penicilina por si só não é antigênica, mas o principal produto de sua degradação, o ácido benzilpenicilinoico, pode se combinar com proteínas teciduais para formar BPO, um importante determinante antigênico. Alguns medicamentos ligam-se e estimulam diretamente os receptores das células T; a importância clínica dessa ligação está sendo determinada (1).
Não está claro como a sensibilização primária ocorre, nem como o sistema imunitário inato participa, mas depois que um medicamento estimula uma resposta imunológica, podem ocorrer reações cruzadas com outros medicamentos dentro e entre classes de medicamentos. Por exemplo, pacientes sensíveis à penicilina são altamente suscetíveis a reagir a penicilinas semissintéticas (p. ex., amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina). Em estudos iniciais mal projetados, cerca de 10% dos pacientes que tiveram uma história vaga de sensibilidade à penicilina reagiram a cefalosporinas, que têm uma estrutura beta-lactâmica similar; esse achado foi citado como evidência de reatividade cruzada entre essas classes de medicamentos. Mas em estudos mais bem projetados (2), apenas cerca de 2% dos pacientes com alergia à penicilina detectada durante testes cutâneos reagiram às cefalosporinas; aproximadamente a mesma porcentagem de pacientes reagem a antibióticos estruturalmente não relacionados (p. ex., medicamentos de sulfa). Às vezes essa e outras reações cruzadas aparentes (p. ex., entre antibióticos sulfonamidas e não antibióticos) decorrem de predisposição a reações alérgicas em vez de reação cruzada imuno específica.
Dicas e conselhos
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Referências sobre fisiopatologia
1. Pichler WJ, Watkins S, Yerly D. Risk Assessment in Drug Hypersensitivity: Detecting Small Molecules Which Outsmart the Immune System. Front Allergy 3:827893, 2022. doi:10.3389/falgy.2022.827893
2. Caruso C, Valluzzi RL, Colantuono S, Gaeta F, Romano A. β-Lactam Allergy and Cross-Reactivity: A Clinician's Guide to Selecting an Alternative Antibiotic. J Asthma Allergy 14:31-46, 2021. doi:10.2147/JAA.S242061
Sinais e sintomas da hipersensibilidade a fármacos
Os sinais e sintomas das alergias a medicamentos variam de acordo com o paciente e a medicamento, podendo uma mesma medicamento causar diferentes reações em diferentes pacientes. A mais grave é a anafilaxia (reação de hipersensibilidade tipo I); exantema (p. ex., erupção morbiliforme), urticária e febre são comuns. Reações fixas a medicamentos—reações que recorrem no mesmo local do corpo sempre que um paciente é exposto ao mesmo medicamento—são incomuns.
Algumas síndromes clínicas distintas podem envolver outros tipos de reação de hipersensibilidade:
Doença do soro
Anemia hemolítica imune induzida por fármacos
DRESS (exantema medicamentoso com eosinofilia e sintomas sistêmicos)
Efeitos pulmonares
Efeitos renais
Outros fenômenos autoimunes
A doença do soro ocorre normalmente 7 a 10 dias após a exposição e causa febre, artralgias e exantema. Esse mecanismo é uma reação de hipersensibilidade tipo III decorrente de complexos medicamento-anticorpo e ativação do complemento. Alguns pacientes apresentam artrite, edema ou sintomas no trato gastrointestinal. Os sintomas são autolimitados, durando 1 a 2 semanas. Antibióticos betalactâmicos e sulfonamidas, ferrodextrana e carbamazepina estão implicados com mais frequência.
A anemia hemolítica imunológica induzida por fármacos pode se desenvolver quando ocorre interação entre anticorpos, fármacos e eritrócitos (p. ex., com cefalosporinas e com cefotetana) ou quando um fármaco (p. ex., fludarabina, metildopa) altera a membrana do eritrócito de tal forma que induz a produção de autoanticorpos. Essas reações são reações de hipersensibilidade tipo II.
DRESS (exantema medicamentoso com eosinofilia e sintomas sistêmicos): também chamado síndrome de hipersensibilidade induzida por fármacos (DHS), é uma reação de hipersensibilidade tipo IV que pode começar até 12 semanas após o início do tratamento farmacológico e pode ocorrer após aumento da dose. Os sintomas podem persistir ou recorrer por várias semanas após a interrupção do tratamento medicamentoso. Os pacientes apresentam eosinofilia proeminente e muitas vezes desenvolvem hepatite, exantema, edema facial, edema generalizado e linfadenopatia. Carbamazepina, fenitoína, alopurinol e lamotrigina estão frequentemente implicados.
Efeitos pulmonares pode ser causados por alguns medicamentos (p. ex., bleomicina, amiodarona, nitrofurantoína, anfotericina B, sulfonamidas, sulfassalazina). Esses fármacos induzem sintomas respiratórios (distintos do chiado que pode ocorrer na hipersensibilidade tipo I ), deterioração da função pulmonar e outras alterações pulmonares (chamada doença pulmonar induzida por fármacos, mais comumente doença pulmonar intersticial). Acredita-se que esses efeitos sejam principalmente reações de hipersensibilidade do tipo III e tipo IV.
O efeito renal alérgico mais comum é nefrite tubulointersticial; fármacos anti-inflamatórios não esteroides ([AINEs] incluindo inibidores de COX-2), meticilina, antimicrobianos e cimetidina estão comumente envolvidos. Pode haver reações de hipersensibilidade tipos I, III e/ou IV.
Outros fenômenos autoimunes pode ocorrer. Hidralazina, propiltiouracil e procainamida podem causar uma síndrome semelhante ao lúpus eritematoso sistêmico (LES), que é uma reação de hipersensibilidade tipo III. A síndrome pode ser leve (com artralgias, febre e exantema) ou bastante grave (com serosite, febre alta e mal-estar), mas tende a poupar os rins e o sistema nervoso central. O teste para anticorpos antinucleares é positivo. A penicilamina pode causar LES e outras doenças autoimunes (p. ex., miastenia grave, que é uma reação de hipersensibilidade tipo II). Alguns medicamentos, incluindo antitireoidianos, antituberculínicos, certos antibióticos, alopurinol, hidralazina e atorvastatina, podem causar vasculite associada a autoanticorpos citoplasmáticos antineutrófilos perinucleares (p-ANCA). Esses autoanticorpos p-ANCA são direcionados contra a mieloperoxidase (MPO), causando reação de hipersensibilidade tipo II. Os inibidores de checkpoint imunológico, uma classe comumente utilizada de imunoterapia para câncer, podem ter efeitos adversos relacionados com o sistema imunitário. Esses efeitos resultam da ativação imune inespecífica e podem afetar praticamente qualquer sistema de órgãos; entretanto, afetam mais comumente a pele, o fígado, o trato gastrointestinal, o coração e o sistema endócrino.
Diagnóstico da hipersensibilidade a fármacos
Relato do paciente sobre uma reação após tomar um medicamento
Testes cutâneos
Algumas vezes, testes de provocação com medicamentos
Algumas vezes, dosagens diretas ou indiretas de antiglobulinas
O seguinte pode ajudar a diferenciar a hipersensibilidade a fármacos de efeitos tóxicos e adversos de fármacos e de problemas decorrentes de interações medicamentosas.
Momento do início
Efeitos conhecidos de um medicamento
Resultados da reintrodução de um medicamento
Por exemplo, uma reação relacionada com a dose muitas vezes é decorrente da toxicidade ao fármaco, não da hipersensibilidade ao fármaco.
O diagnóstico é sugestivo quando uma reação ocorre de minutos a horas após a administração do fármaco. Entretanto, muitos pacientes relatam uma reação anterior de natureza incerta. Em ambos os casos, quando não pode ser encontrado um substituto equivalente (p. ex., penicilina no tratamento da sífilis), o teste deve ser indicado.
Testes cutâneos
Testes para hipersensibilidade tipo I (mediada por IgE) auxiliam no diagnóstico das reações a antibióticos betalactâmicos, a soro estranho (xenogênico) e a algumas vacinas e hormônios polipeptídicos. Contudo, normalmente, apenas uma minoria dos pacientes que relatam alergia à penicilina apresentam reação positiva nos testes cutâneos (1). Além disso, para muitos medicamentos (incluindo as cefalosporinas), os testes cutâneos são pouco confiáveis e, como detectam apenas reações mediadas por IgE, não diagnosticam a ocorrência de erupções morbiliformes, anemia hemolítica ou nefrite.
O teste cutâneo para penicilina pode ser feito se em pacientes com história de hipersensibilidade imediata, e nos quais essa droga deve ser utilizada. O conjugado polilisina-BPO e a penicilina G são utilizados com histamina e soro fisiológico como controles. O teste de punção é utilizado primeiro. Se o paciente tiver história de reação anafiláticagrave, os reagentes devem ser diluídos 100 vezes no teste inicial. Se os testes de punção forem negativos, devem ser realizados testes intradérmicos. Se os testes cutâneos são positivos, os pacientes devem receber penicilina somente como parte de um protocolo de dessensibilização a medicamentos. Se os testes são negativos, uma reação grave é extremamente improvável, mas não é excluída. Portanto, frequentemente realiza-se um teste de provocação oral com amoxicilina após um resultado de teste cutâneo negativo para eliminar a possibilidade de alergia mediada por IgE.
No caso do teste cutâneo de soro xenogênico, pacientes não atópicos e que não receberam soro xenogênico (p. ex., equino) devem ser primeiramente submetidos a teste de punção com diluição de 1:10; se esse teste for negativo, injeta-se por via intradérmica 0,02 mL de uma diluição de 1:1.000. Desenvolve-se uma pápula com > 0,5 cm de diâmetro em 15 minutos nos pacientes sensíveis. Inicialmente, para todos os pacientes que já tinham recebido soro previamente—quer tenham reagido a ele ou não—e para aqueles com história alérgica suspeita, fazia-se um teste de picada utilizando uma diluição a 1:1000; se os resultados fossem negativos, era utilizado 1:100; e se os resultados fossem mais uma vez negativos, era utilizado 1:10 como descrito previamente. Um resultado negativo afasta a possibilidade de anafilaxia, mas não prevê a incidência de doença do soro subsequente.
Outros exames
Para o teste de provocação, o medicamento suspeito de causar a hipersensibilidade é administrada em doses escalonadas para precipitar a reação. Esse teste costuma ser seguro e eficaz quando feito em um ambiente controlado.
Como a hipersensibilidade a fármacos está associada a certos haplótipos de antígeno leucocitário humano (HLA) classe I, a genotipagem dos pacientes de determinados grupos étnicos pode identificar aqueles com maior risco de reações de hipersensibilidade (2).
Alguns fatores de risco baseados em HLA para hipersensibilidade a fármacos
Medicamento | Etnia | Haplótipo HLA | Reação de hipersensibilidade |
|---|---|---|---|
Abacavir | Ascendência europeia | HLA-B*5701 | Hipersensibilidade ao abacavir (em geral, febre, erupções cutâneas e sintomas gastrointestinais e respiratórios) |
Alopurinol | Ascendência asiática, ascendência africana Menos frequentemente, ascendência européia | HLA-B*5801 | SSJ/NET; DRESS |
Carbamazepina | Ascendência européia, ascendência japonesa | HLA-A*3101 | SSJ/NET |
Carbamazepina | Ascendência asiática | HLA-B*1502 | SSJ/NET; DRESS |
Dapsona | Ascendência chinesa continental | HLA-B*1301 | DRESS |
Fosfenitoína Fenitoína | Ascendência asiática | HLA-B*1502 | SSJ/NET |
Lamotrigina | Ascendência asiática | HLA-B*1502 | SSJ/NET |
DRESS = exantema medicamentoso com eosinofilia e sintomas sistêmicos; GI = gastrointestinal; HLA = antígeno leucocitário humano; SSJ/NET = síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET). | |||
Os testes para reações a medicamentos hematológicos incluem testes diretos e indiretos de antiglobulinas. Testes de hipersensibilidade a outros fármacos específicos (p. ex., testes de IgE sérica específicos para alérgenos, liberação de histamina, desgranulação de basófilos ou mastócitos, transformação de linfócitos) são pouco confiáveis ou experimentais.
Referências sobre diagnóstico
1. Providencia R, Aali G, Zhu F, et al. Penicillin Allergy Testing and Delabeling for Patients Who Are Prescribed Penicillin: A Systematic Review for a World Health Organization Guideline. Clin Rev Allergy Immunol 66(2):223-240, 2024. doi:10.1007/s12016-024-08988-2
2. Deshpande P, Hertzman RJ, Palubinsky AM, et al. Immunopharmacogenomics: Mechanisms of HLA-Associated Drug Reactions. Clin Pharmacol Ther 110(3):607-615, 2021. doi:10.1002/cpt.2343
Tratamento da hipersensibilidade a fármacos
Suspensão do medicamento
Tratamento de suporte (p. ex., anti-histamínicos, corticoides, adrenalina)
Algumas vezes, dessensibilização
O tratamento das alergias a medicamentos consiste na eliminação do medicamento em questão; a maioria dos sinais e sintomas desaparece em poucos dias após a interrupção do uso do medicamento.
O tratamento sintomático e de suporte para as reações agudas pode incluir
Anti-histamínicos para prurido
AINEs para artralgias
Corticoides para reações graves (p. ex., dermatite esfoliativa, broncoespasmo)
Doenças como febre por medicamentos, exantema sem prurido ou reações orgânicas leves não exigem tratamento, além da interrupção do medicamento (para o tratamento das reações clínicas específicas, ver outras partes deste Manual).
Dessensibilização
Pode ser necessária dessensibilização rápida se a hipersensibilidade mediada por IgE tiver sido estabelecida e se o tratamento é essencial e não houver alternativas. A dessensibilização rápida produz uma tolerância temporária — i. e., pelo tempo durante o qual o paciente é exposto ao antígeno (medicamento). Se o paciente passar 24 a 48 horas sem exposição, ocorrerá sensibilização e o paciente estará novamente vulnerável se exposto. Se possível, a dessensibilização deve ser realizada com a colaboração de um alergologista. O procedimento não deve ser tentado em pacientes que tiveram síndrome de Stevens-Johnson, doença do soro, DRESS ou outras reações graves de hipersensibilidade tardia ou cutânea. A dessensibilização geralmente não é eficaz para reações mediadas por células T e não deve ser feita nesses casos. Sempre que for feita dessensibilização, o oxigênio, a adrenalina e os equipamentos de reanimação devem estar disponíveis para pronto-socorro em caso de anafilaxia.
A dessensibilização baseia-se na administração de doses do antígeno a cada 15 a 20 minutos, começando com uma dose pequena para induzir a anafilaxia subclínica antes da exposição às doses terapêuticas. Esse procedimento depende da presença constante do medicamento no soro e, portanto, não deve ser interrompido; a dessensibilização é imediatamente seguida por doses terapêuticas completas. A hipersensibilidade volta normalmente 24 a 48 horas após a interrupção do tratamento. Reações menores (p. ex., prurido, exantema) são comuns durante a dessensibilização.
Os protocolos de dessensibilização podem ser projetados para uma reação medicamentosa mediada pela IgE e são eficazes para medicamentos considerados responsáveis por essas reações (1, 2). Os protocolos típicos são orais ou IV; geralmente envolvem um protocolo de 8 a 16 etapas com doses crescentes a cada etapa até a dose alvo ser alcançada. Mantém-se a dose alvo de acordo com a duração padrão; uma pausa na administração do medicamento permite o retorno da sensibilização. Quando é utilizada uma via IV, preparam-se múltiplas soluções em concentrações crescentes e ajustam-se as taxas de infusões aumentando a dose a cada etapa.
A dessensibilização rápida a medicamentos tem sido bem-sucedida para muitos antibióticos, agentes biológicos, medicamentos para diabetes, ácido acetilsalicílico e outros medicamentos.
Se um teste cutâneo para soro xenogênico é positivo, o risco de anafilaxia é alto. Se o tratamento sérico é essencial, a dessensibilização deve precedê-lo.
Referências sobre tratamento
1. Castells M: Desensitization for drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 6 (6):476–481, 2006.
2. Chastain DB, Hutzley VJ, Parekh J, et al: Antimicrobial desensitization: A review of published protocols. Pharmacy (Basel) 7 (3):112, 2019. doi: 10.3390/pharmacy7030112
Prognóstico para hipersensibilidade a fármacos
A hipersensibilidade diminui com o tempo. Os anticorpos IgE estão presentes em 90% dos pacientes 1 ano após a reação alérgica, mas apenas em 20 a 30% de pacientes após 10 anos (1). Pacientes que sofreram reações anafiláticas estão mais propensos a manter os anticorpos por mais tempo.
Deve-se ensinar as pessoas com alergia a medicamentos a como evitar o medicamento e a carregar uma identificação ou um bracelete de alerta. Prontuários sempre devem ser apropriadamente identificados.
Referência sobre prognóstico
1. Shenoy ES, Macy E, Rowe T, Blumenthal KG. Evaluation and Management of Penicillin Allergy: A Review. JAMA 321(2):188-199, 2019. doi:10.1001/jama.2018.19283
Pontos-chave
Reações de hipersensibilidade a medicamentos geralmente são do tipo I (imediatas, mediadas por IgE), mas podem ser dos tipos II, III ou IV.
A hipersensibilidade a fármacos costuma ser diagnostica com base na história (principalmente o relato do paciente de uma reação logo depois de tomar o medicamento), mas os efeitos adversos e tóxicos conhecidos do medicamento e as interações medicamentosas devem ser excluídos..
Se o diagnóstico não está claro, geralmente testes cutâneos, mas, às vezes, testes de provocação de medicamento ou outros testes específicos podem identificar alguns medicamentos como a causa, sobretudo se houver reações de hipersensibilidade tipo I.
Um teste cutâneo de resultado negativo descarta a possibilidade de anafilaxia, mas não prevê a incidência de doença do soro subsequente ou outras reações não mediadas por IgE.
Tratar as reações de hipersensibilidade agudas com suporte e anti-histamínicos para prurido, AINEs para artralgias, corticoides para reações graves (p. ex., dermatite esfoliativa, broncoespasmo) e adrenalina para anafilaxia.
Se for necessário utilizar o medicamento causador, tentar dessensibilização rápida, se possível em colaboração com um alergista, para reduzir temporariamente o risco de reações de hipersensibilidade tipo I ao medicamento.
A hipersensibilidade tende a diminuir com o tempo.
