Leucemia linfoblástica aguda (LLA) é o câncer pediátrico mais comum; também afeta adultos de todas as idades. A transformação maligna e a proliferação não controlada de uma célula progenitora hematopoiética de longa vida anormalmente diferenciada, resultam em alto número de blastos circulantes, substituição da medula normal por células malignas e potencial para infiltração leucêmica no SNC e testículos. Os sintomas são fadiga, palidez, infecção, dor óssea, sintomas do SNC (p. ex., cefaleia) hematoma fácil e sangramento. O exame do esfregaço do sangue periférico e da medula óssea fornece, geralmente, o diagnóstico. O tratamento tipicamente inclui uma combinação quimioterápica para alcançar a remissão, quimioterapia intratecal, quimioterapia e/ou corticoides para profilaxia do SNC e, às vezes, irradiação cerebral para infiltração leucêmica intracerebral, quimioterapia de consolidação com ou sem transplante das células-tronco e manutenção da quimioterapia por até 3 anos para evitar recidiva.
(Ver também Visão geral da leucemia.)
A American Cancer Society estima que nos Estados Unidos, em 2023, haverá mais de 6.500 novos casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA) e ocorrerão cerca de 1.400 mortes. Sessenta por cento de todos os casos de leucemia linfoblástica aguda ocorrem em crianças, com um pico de incidência entre 2 e 5 anos de idade; um segundo pico ocorre após os 50 anos. A leucemia linfoblástica aguda é o câncer mais comum em crianças e representa cerca de 75% das leucemias em crianças com < 15 anos. O risco diminui lentamente entre 20 e 30 anos de idade e então começa a aumentar lentamente mais uma vez após os 50 anos. A leucemia linfoblástica aguda representa cerca de 20% de todas as leucemias em adultos. O risco médio de leucemia linfoblástica aguda ao longo de vida em ambos os sexos é cerca de 0,1% (1 em 1.000 americanos). As populações hispânicas têm incidência mais alta de leucemia linfoblástica aguda do que outros grupos raciais ou étnicos devido, em parte, a polimorfismos no gene ARID5B.
Fisiopatologia da leucemia linfoblástica aguda
Semelhante à leucemia mieloide aguda, a causa da leucemia linfoblástica é uma série de aberrações genéticas adquiridas. A malignização costuma ocorrer nas células-tronco pluripotentes, embora, de vez em quando, ocorra na célula-tronco diferenciada com capacidade mais limitada de autorrenovação. Proliferação anormal, expansão clonal, diferenciação aberrante e diminuição da apoptose (morte celular programada) levam à substituição dos elementos sanguíneos normais por células malignas.
Classificação da leucemia linfoblástica aguda
Na leucemia linfoblástica aguda, as neoplasias linfoides precursoras são amplamente categorizadas com base na linhagem em
Leucemia linfoblástica B/linfoma (B- leucemia linfoblástica aguda/LBL)
Leucemia linfoblástica T/linfoma (T- leucemia linfoblástica aguda/LBL)
A doença pode se manifestar como uma leucemia quando as células neoplásicas (linfoblastos) envolvem sangue e medula óssea (definido como > 20% de blastos de medula óssea) ou como um linfoma quando os blastos se infiltram principalmente no tecido extramedular.
A classificação das neoplasias linfoide Organização Mundial da Saúde de 2016 (OMS) considera dados genéticos, características clínicas, morfologia celular e imunofenótipo, todos com implicações importantes para o prognóstico e tratamento da doença.
Sinais e sintomas da leucemia linfoblástica aguda
Os sinais e sintomas da leucemia linfoblástica aguda podem se manifestar desde apenas alguns dias até semanas antes do diagnóstico.
Os sintomas iniciais mais comuns são decorrentes da hematopoiese alterada, com consequente
Anemia
Trombocitopenia
Granulocitopenia
A anemia pode se manifestar com fadiga, fraqueza, palidez, mal-estar, dispneia ao esforço, taquicardia e dor no peito por esforço.
A trombocitopenia pode causar sangramento de mucosas, hematomas que ocorrem com facilidade, petéquias/púrpura, epistaxe, gengivas com sangramento e sangramento menstrual intenso. Hematúria e sangramento gastrointestinal não são comuns. Os pacientes podem apresentar hemorragia espontânea, incluindo hematomas intracranianos ou intra-abdominais.
Granulocitopenia ou neutropenia pode levar a alto risco de infecções, incluindo aquelas de etiologia bacteriana, fúngica e viral. Os pacientes podem apresentar febre e infecção grave e/ou recorrente.
Infiltração de órgãos por células leucêmicas resulta em aumento do fígado, baço e linfonodos. A infiltração periosteal e da medula óssea pode causar dores ósseas e nas articulações, em especial nas crianças com leucemia linfoblástica aguda. A penetração no SNC e a infiltração meníngea são comuns e podem resultar em paralisia de nervos cranianos, cefaleia, sintomas visuais ou auditivos, estado mental alterado e ataque isquêmico transitório/acidente vascular encefálico.
Diagnóstico da leucemia linfoblástica aguda
Hemograma completo e esfregaço sanguíneo periférico
Exame da medula óssea
Exames histoquímicos, citogenética e imunofenotipagem
Realiza-se o diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda quando os blastócitos de origem linfoide são ≥ 20% das células nucleadas da medula óssea ou ≥ 20% das células não eritroides quando o componente eritroide é > 50%. Se as amostras da medula óssea forem insuficientes ou não estiverem disponíveis, pode-se fazer o diagnóstico pelos mesmos critérios utilizando uma amostra de sangue periférico.
Com permissão do editor. De Chang K, Forman S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Hemograma e esfregaço periférico são os primeiros exames efetuados; pancitopenia e blastos periféricos sugerem leucemia aguda. Blastócitos no esfregaço periférico podem chegar a 90% da contagem de leucócitos. A anemia aplásica, as infecções virais, como a mononucleose infecciosa, e as deficiências de vitamina B12 e folato devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da pancitopenia grave. Ao contrário da leucemia mieloide aguda, nunca há bastonetes de Auer (inclusões azofílicas lineares no citoplasma dos blastócitos) na leucemia linfoblástica aguda.
Realiza-se rotineiramente exame da medula óssea (broncoaspiração e biópsia por agulha). Em geral, os blastócitos na medula óssea estão tipicamente entre 25 e 95% nos pacientes com LLA.
Exames histoquímicos, citogenéticos, imunofenotipagem ajudam a distinguir os blastos da leucemia linfoblástica aguda daqueles da leucemia mieloide aguda ou de outros processos da doença. Exames histoquímicos incluem coloração para transferase desoxinucleotidil terminal (TdT), que é positiva em células de origem linfoide. A detecção de marcadores imunofenotípicos específicos, como CD3 (para células linfoides originários de linfócitos T) e CD19, CD20 e CD22 (para células linfoides originárias de linfócitos B) é essencial na classificação das leucemias agudas. Anormalidades citogenéticas comuns na leucemia linfoblástica aguda incluem t(9;22) em adultos e t(12;21) e alta hiperdiploidia em crianças (ver tabela Anomalias citogenéticas comuns na leucemia linfoblástica aguda).
Anomalias citogenéticas comuns na leucemia linfoblástica aguda
Anormalidade citogenética | Incidência estimada (adultos) | Incidência estimada (crianças) | Prognóstico |
|---|---|---|---|
t(9;22)/BCR-ABL1; (cromossomo Philadelphia positivo ou Ph+) | 25% | 5% | Ruim |
Hiperdiploidia alta (51 a 65 cromossomos nas células leucêmicas) | 2–11% | 25% | Favorável |
Hipodiploidia (< 46 cromossomos nas células leucêmicas) | 5% | 5% | Ruim |
t(12;21)/TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) | < 3% | 20–25% | Favorável |
Data from Cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia: correlations with hematologic findings outcome. A Collaborative Study of the Group Français de Cytogénétique Hématologique [published correction appears in Blood 1996 Oct 1;88(7):2818]. Blood 1996;87(8):3135-3142, Fenaux P, Lai JL, Morel P, et al. Cytogenetics and their prognostic value in childhood and adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) excluding L3. Hematol Oncol 1989;7(4):307-317. doi:10.1002/hon.2900070409, Pui CH, Crist WM, Look AT. Biology and clinical significance of cytogenetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1990;76(8):1449-1463, Bloomfield CD, Secker-Walker LM, Goldman AI, et al. Six-year follow-up of the clinical significance of karyotype in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Genet Cytogenet 1989;40(2):171-185. doi:10.1016/0165-4608(89)90023-x, Walters R, Kantarjian HM, Keating MJ, et al. The importance of cytogenetic studies in adult acute lymphocytic leukemia. Am J Med 1990;89(5):579-587. doi:10.1016/0002-9343(90)90175-d, and Micallef-Eynaud PD, Eden OB, Grace E, Ellis PM. Cytogenetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 1993;10(1):25-30. doi:10.3109/08880019309016524. | |||
As anomalias citogênicas menos comum incluem:
t (v;11q23)/MLL ou KMT2A rearranjados, incluindo t(4;11)/KMT2A-AF4
t(1;19)/E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)
t(5;14)/IL3-IGH
t(8;14), t(8;22), t(2;8)/C-MYC rearranjado
Leucemia linfoblástica aguda semelhante a BCR-ABL se sobrepõe fenotipicamente à leucemia linfoblástica aguda em que há cromossomo Filadélfia [translocação equilibrada recíproca entre os cromossomos 9 e 22, t(9;22)] (leucemia linfoblástica aguda Ph+).
Outros achados laboratoriais podem incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipercalcemia, hipocalcemia e lactato desidrogenase (LDH) elevada, que indicam síndrome de lise tumoral. Níveis séricos elevados de transaminases hepáticas ou creatinina e hipoglicemia também podem estar presentes. Pacientes com leucemia linfoblástica aguda Ph+ e pacientes com t(v; 11q23) envolvendo rearranjos de MLL geralmente apresentam hiperleucocitose.
TC de crânio é feita em pacientes com sintomas relacionados ao sistema nervoso central. Deve-se realizar TC do tórax e abdome para detectar massas mediastinais e linfadenopatia, que também pode detectar hepatoesplenomegalia. Ecocardiografia ou cintilografia sincronizada das câmaras cardíacas (MUGA, na sigla em inglês) são habitualmente realizadas para avaliar a função cardíaca basal (antes da administração de antraciclinas, que são cardiotóxicas).
Tratamento da leucemia linfoblástica aguda
Quimioterapia sistêmica
Quimioterapia do SNC profilática e às vezes radioterapia do SNC
Para leucemia linfoblástica aguda Ph+, também um inibidor da tirosina quinase
Cuidados de suporte
Às vezes, imunoterapia, terapia alvo, transplante de células-tronco e/ou radioterapia
O tratamento da leucemia linfoblástica aguda recém-diagnosticada geralmente consiste em 3 a 4 ciclos de blocos de quimioterapia resistente não cruzada nos primeiros 9 a 12 meses, seguidos por 2,5 a 3 anos de quimioterapia de manutenção.
Quimioterapia
As 4 fases gerais da quimioterapia para leucemia linfoblástica aguda incluem
Indução da remissão
Consolidação pós-remissão
Manutenção e intensificação temporárias
Manutenção
O objetivo do tratamento de indução é a remissão completa, definida como < 5% de blastócitos na medula óssea, uma contagem absoluta de neutrófilos > 1000/mcL (> 1 × 109/L), uma contagem de plaquetas > 100.000/mcL (> 100 × 109/L), e não necessidade de transfusão de sangue. Em pacientes com remissão completa, uma doença residual baixa mensurável (também conhecida como doença residual mínima ou DRM) é o fator prognóstico mais importante (1). A doença residual mensurável ou mínima é uma doença microscópica que não é detectada por exames convencionais, mas pode ser medida por exames mais sensíveis. Define-se doença residual mensurável baixa (negatividade para DRM) de forma variável (de acordo com o exame utilizado) como < 0,01 a 0,1% de células leucêmicas na medula óssea.
Componentes da terapia de indução incluem
Um corticoide em alta dose (p. ex., dexametasona, prednisona)
Uma antraciclina (p. ex., daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina)
Vincristina
Alguns regimes utilizam um corticoide para reduzir a carga da doença antes da indução intensiva. Em adultos mais jovens, um regime que inclua asparaginase e/ou ciclofosfamida para indução, semelhante aos protocolos de tratamento utilizados em crianças, pode aumentar as taxas de resposta e alcançar uma doença residual mínima indetectável. Se a remissão completa não é alcançada após a indução, alguns regimes recomendam um segundo curso de indução para tentar fazer com que mais pacientes alcancem a remissão completa antes da consolidação.
Para pacientes com leucemia linfoblástica aguda positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+), pode-se acrescentar um inibidor da tirosina quinase (p. ex., imatinibe, dasatinibe) ao regime medicamentoso. Para pacientes com leucemia linfoblástica B positiva para CD20, pode-se acrescentar o rituximabe.
O objetivo da consolidação é prevenir um novo crescimento leucêmico. A terapia de consolidação geralmente dura alguns meses e combina cursos específicos do regime de fármacos sem reatividade cruzada que têm diferentes mecanismos de ação. Para adultos com leucemia linfoblástica aguda Ph+, recomenda-se transplante alogênico de células-tronco como a terapia de consolidação.
Utilizam-se manutenção temporária e terapia de intensificação tardia/retardada após a terapia de consolidação. Essas fases da terapia incorporam uma variedade de agentes quimioterapêuticos com doses e cronogramas diferentes que são menos intensos do que a indução e consolidação.
A maioria dos regimes inclui terapia de manutenção com vincristina semanal, metotrexato semanal, mercaptopurina diária e 5 dias/mês de corticoide. A duração da terapia geralmente é 2½ a 3 anos.
A profilaxia do SNC começa durante a indução e continua ao longo de todas as fases do tratamento. Como os linfoblastos geralmente se infiltram no líquido cefalorraquidiano e nas meninges, todos os regimes incluem profilaxia do SNC e tratamento com metotrexato, citarabina e hidrocortisona intratecal em combinação ou como monoterapia. Altas doses de metotrexato sistêmico e/ou citarabina penetram no SNC, proporcionando profilaxia extra do SNC se os regimes incluírem esses fármacos. A irradiação dos pares cranianos ou de todo o cérebro costumava ser feita para pacientes de alto risco de doença do SNC (p. ex., alta contagem de leucócitos, lactato desidrogenase (LDH) sérica alta, fenótipo de células B), mas tem sido utilizada com menos frequência atualmente.
Pacientes clinicamente frágeis com leucemia linfoblástica aguda
Cerca de um terço dos pacientes com leucemia linfoblástica aguda são idosos (> 65 anos). A probabilidade de pacientes idosos com LLA é maior se houver LLA de precursores de células B e apresentam maior risco e citogenética mais complexa, incluindo doença positiva para cromossomo Philadelphia (Ph+) ou rearranjos t(v;11q23) MLL ou (KMT2A).
Alguns, mas não todos, pacientes idosos são capazes de tolerar a terapia de indução padrão. Os regimes de tratamento subsequentes (profilaxia do SNC, consolidação ou intensificação pós-remissão e manutenção) dependem das comorbidades e do status de desempenho de cada paciente. Por exemplo, pode-se submeter pacientes idosos com várias comorbidades e baixo status de desempenho à terapia de indução mais suave sem consolidação ou manutenção. Em pacientes idosos com leucemia linfoblástica aguda Ph+, inibidores de tirosina quinase (p. ex., imatinibe, dasatinibe) mais corticoides administrados com quimioterapia de baixa intensidade ou sem quimioterapia resultaram em 95 a 100% de taxa de remissão completa, com 45 a 50% de sobrevida livre de recidiva em 2 anos e cerca de 70% de sobrevida geral em 2 anos. Para pacientes idosos com leucemia linfoblástica aguda que estão na primeira remissão completa, transplante de células-tronco hematopoiéticas, do tipo não mieloablativo ou alogênico em intensidade reduzida, é uma opção.
A imunoterapia com fármacos-alvo utilizada para o tratamento da leucemia linfoblástica aguda recidivada ou refratária é cada vez mais utilizada no tratamento de pacientes idosos com leucemia linfoblástica aguda em ensaios clínicos ou na prática clínica.
Em pacientes idosos com leucemia linfoblástica aguda provavelmente a tolerância à asparaginase é pior do que em pacientes mais jovens.
Leucemia linfoblástica aguda recidivada ou refratária
As células leucêmicas podem reaparecer na medula óssea, no sistema nervoso central, nos testículos ou em outros locais. A recidiva na medula óssea é particularmente perigosa. Embora um novo ciclo de quimioterapia possa induzir uma segunda remissão na maioria das crianças e cerca de um terço dos adultos, as remissões subsequentes tendem a ser breves. A quimioterapia é eficaz apenas para alguns pacientes com recidiva precoce de câncer da medula óssea alcancem a cura ou remissões secundárias prolongadas livres da doença.
Novas estratégias imunoterápicas mostram resultados impressionantes na leucemia linfoblástica aguda recidivante e/ou refratária. Os anticorpos, como o blinatumomabe, que aproximam muito as células T dos blastos leucêmicos, demonstram atividade na leucemia linfoblástica aguda recidivante. As células T do receptor de antígeno quimérico (CAR-T), modificadas ou geradas a partir das células T do paciente, induzem a remissão nos pacientes com leucemia linfoblástica aguda recidivante com notável eficácia, embora com toxicidade significativa (2).
As imunoterapias disponíveis para leucemia linfoblástica aguda recidivada ou refratária incluem
Blinatumomabe
Inotuzumabe ozogamicina
Tisagenlecleucel
Blinatumomabe, um acoplador bioespecífico de células T CD3 direcionado ao CD19, prolonga a sobrevida geral em crianças e adultos com LLA precursora de células B recidivada ou refratária, seja Ph+ ou Ph-. A síndrome de liberação de citocinas e as intoxicações neurológicas (p. ex., convulsões, encefalopatia com consciência alterada, alterações na fala, na coordenação e/ou no equilíbrio) são as toxicidades potencialmente fatais. Pode ser necessário interromper ou parar o blinatumomabe com ou sem o uso de altas doses de dexametasona. Os sintomas neurológicos mais comuns após o uso de blinatumomabe são cefaleia e tremor (3).
Inotuzumabe ozotamicina, um conjugado anticorpo-fármaco com caliqueamicina direcionado ao CD22, também está disponível para adultos com LLA precursora de células B recidivada ou refratária. Um estudo encontrou taxas de remissão significativamente mais altas após 1 a 2 ciclos de terapia com inotuzumabe ozogamicina do que com quimioterapia convencional (4). O inotuzumabe pode causar hepatotoxicidade, incluindo doença veno-oclusiva fatal e com risco de morte e está associado a maior mortalidade não associada à recidiva pós-transplante.
Tisagenlecleucel, uma imunoterapia de células T autóloga geneticamente modificada direcionada ao CD19, está disponível para o tratamento de pacientes de até 25 anos com LLA precursora de células B que é refratária ou apresentou 2 ou mais recidivas. A síndrome de liberação de citocinas e as intoxicações neurológicas (5).
Brexucabtagene autoleucel, uma imunoterapia com células T autólogas geneticamente modificadas direcionada para CD19, foi aprovada pela FDA e pode ser utilizada para tratar pacientes adultos com LLA precursora de células B recidivante ou refratária. Complicações, como síndrome de liberação de citocinas e toxicidades neurológicas, podem ser fatais.
Outros agentes estavam disponíveis, mas resultados clinicamente significativos não foram demonstrados de forma convincente (isto é, as aprovações foram baseadas na taxa de resposta, mas não houve ensaios que verificassem uma melhoria nos sintomas relacionados com a doença ou aumento da sobrevida) para estes. Exemplos são:
Vincristina lipossômica (um alcaloide da vinca): para adultos com leucemia linfoblástica aguda Philadelphia negativa (LLA PH-) com pelo menos 2 recidivas ou que progrediu apesar de ≥ 2 terapias antileucêmicas, a comercialização foi interrompida
Clofarabina (um análogo de nucleosídeo purina): para pacientes de 1 a 21 anos com leucemia linfoblástica aguda recidivada ou refratária após ≥ 2 regimes prévios
Pró-fármaco análogo à nelarabina (um nucleosídeo purina) de guanosina arabinosídeo: para LLA de células T que não respondeu ou recidivou após ≥ 2 regimes prévios
Transplante de células-tronco depois de quimioterapia ou imunoterapia de reindução oferece a maior esperança de remissão ou cura a longo prazo se houver um irmão com HLA idêntico. Células de outros parentes ou de doadores compatíveis sem parentesco, às vezes, são utilizadas. Transplante raramente é realizado em pacientes com > 65 anos porque a probabilidade de sucesso é muito pequena e os efeitos adversos provavelmente serão fatais.
O tratamento de recidiva do SNC inclui metotrexato intratecal (com ou sem citarabina ou corticoides) duas vezes/semana até o desaparecimento de todos os sinais e sintomas. O papel do uso contínuo do fármaco intratecal ou da irradiação do sistema nervoso central não é claro.
A recidiva testicular pode ser clinicamente evidenciada por edema firme e indolor em um testículo ou identificada na biópsia. Se houver envolvimento testicular unilateral clinicamente evidente, o testículo aparentemente não envolvido deve ser submetido à biópsia. O tratamento consiste em radioterapia do testículo envolvido e administração de terapia de reindução sistêmica.
Cuidados de suporte
O cuidado de suporte é similar nas leucemias agudas e pode incluir
Transfusões
Antimicrobianos
Hidratação e alcalinização da urina
Suporte psicológico
Administram-se transfusões de eritrócitos e, às vezes, plaquetas conforme necessário a pacientes com sangramento ou anemia. Realiza-se a transfusão plaquetária profilática quando as plaquetas caem para < 10.000/mcL (< 10 × 109/L). A anemia (hemoglobina < 7 ou 8 g/dL [< 70 a 80 g/L]) é tratada com transfusões de concentrado de eritrócitos. A transfusão de granulócitos não é rotineiramente feita.
Antimicrobianos são muitas vezes necessários para profilaxia e tratamento porque os pacientes são imunodeprimidos; nesses pacientes, as infecções podem evoluir rapidamente com breve pródromo clínico. Após testes e culturas apropriadas, pacientes febris com contagem de neutrófilos < 500/mcL (< 0,5 × 109/L) devem iniciar tratamento com antibiótico bactericida de largo espectro que é eficaz contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos (p. ex., ceftazidima, piperacilina/tazobactamo, meropeném). Infecções fúngicas, especialmente pneumonias, podem se desenvolver e são difíceis de diagnosticar, assim deve-se fazer TC de tórax cedo (isto é, em 72 horas depois da manifestação de febre neutropênica, dependendo do grau de suspeita). Terapia antifúngica empírica deve ser administrada se a terapia antibacteriana não for eficaz em 72 horas. Há uma interação medicamentosa significativa entre a vincristina, que é comumente utilizada em todos os regimes de tratamento da leucemia linfoblástica aguda e antifúngicos azólicos. Em pacientes com pneumonite refratária, deve-se suspeitar de infecção por Pneumocystis jirovecii ou viral e confirmada por broncoscopia e lavado broncoalveolar, tratando-a adequadamente.
Indica-se posaconazol, um fármaco antifúngico triazólico de 2geração, para profilaxia primária em pacientes com > 13 anos e alto risco de desenvolver infecções invasivas por Aspergillus e Candida por causa da imunossupressão (p. ex., receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas com doença de enxerto versus hospedeiro). Em pacientes com imunossupressão induzida por fármacos (p. ex., uso prolongado de corticoides para o tratamento da leucemia linfoblástica aguda), sulfametoxazol/trimetoprima (SMX/TMP), indica-se dapsona, atovaquona ou pentamidina para prevenir pneumonia por P. jirovecii. Em geral, recomenda-se profilaxia com aciclovir ou valaciclovir para todos os pacientes.
Hidratação, alcalinização da urina com bicarbonato de sódio IV, e alopurinol ou rasburicase podem prevenir e tratar a hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e hiperpotassemia (isto é, síndrome da lise tumoral) causadas pela rápida lise das células leucêmicas durante a terapia inicial na leucemia linfoblástica aguda. Minimiza-se a hiperuricemia reduzindo a conversão da xantina em ácido úrico administrando alopurinol (um inibidor da xantina oxidase) ou rasburicase (uma enzima recombinante de urato oxidase) antes de começar a quimioterapia. Pacientes com deficiência de G6PD podem desenvolver hemólise grave com o uso de rasburicase, que é contraindicada nesses pacientes.
Apoio psicológico pode ajudar os pacientes e seus familiares a superar o choque da doença e os rigores do tratamento para condição potencialmente fatal.
Referências sobre o tratamento
1. Berry DA, Zhou S, Higley H, et al: Association of minimal residual disease with clinical outcome in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia: A meta-analysis. JAMA Oncol 3(7): e170580, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0580
2. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al: T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 385(9967):517–528, 2015.
3. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al: Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 376(9):836–847, 2017.
4. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al: Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 375(8):740–753, 2016.
5. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al: Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 378(5):439–448, 2018.
Prognóstico da leucemia linfoblástica aguda (LLA)
Os fatores prognósticos ajudam a determinar o protocolo de tratamento e a intensidade.
Fatores prognósticos favoráveis são
3 a 9 anos
Contagem de leucócitos < 25.000/mcL (< 25 × 109/L) ou < 50.000/mcL (< 50 × 109/L) em crianças
Cariótipo de célula leucêmica com alta hiperdiploidia (51 a 65 cromossomos), t(1;19) e t(12;21)
Ausência de doença do sistema nervoso central no diagnóstico
Fatores desfavoráveis incluem
Cariótipo de célula leucêmica com 23 cromossomos (haploidia), com < 46 cromossomos (hipodiploidia) ou com 66 a 68 cromossomos (quase triploidia)
Cariótipo de célula leucêmica com t(v;11q23) MLL (KMT2A) rearranjado, incluindo t(4;11)/KMT2A-AF4
Cariótipo de célula leucêmica t(5;14)/IL3-IG
Cariótipo de célula leucêmica t(8; 14), t(8; 22), t(2; 8) C-MYC rearranjado
Presença do cromossomo Philadelphia (Ph) t(9;22) BCR-ABL1
Idade mais avançada em adultos
Assinatura molecular semelhante a BCR/ABL1
Independentemente dos fatores de risco, a probabilidade de remissão inicial é ≥ 95% em crianças e 70 a 90% em adultos. Entre crianças, > 80% têm sobrevida livre de doença por 5 anos e parecem curadas. Entre adultos, < 50% têm sobrevida a longo prazo. Os fatores que contribuem para desfechos clínicos piores em adultos em comparação com crianças incluem:
Menos capacidade de tolerar quimioterapia intensiva
Comorbidades mais frequentes e graves
Genética leucemia linfoblástica aguda de alto risco que confere resistência à quimioterapia
Má adesão aos esquemas terapêuticos da leucemia linfoblástica aguda, incluindo quimioterapia ambulatorial (muitas vezes diária ou semanal) e consultas médicas frequentes
Uso menos frequente de regimes terapêuticos específicos à população infantil
A maioria dos protocolos investigatórios seleciona os pacientes com fatores de risco menores para terapia mais intensa, porque o aumento de risco e a toxicidade do tratamento são contrabalançados com o risco maior de insucesso do tratamento causar a morte.
Pontos-chave
Leucemia linfoblástica é o câncer mais comum em crianças, mas também ocorre em adultos.
O comprometimento do sistema nervoso central é comum; a maioria dos pacientes recebe quimioterapia e corticoides por via intratecal e, algumas vezes, radioterapia do sistema nervoso central.
A resposta terapêutica é boa em crianças, com cura possível em > 80% em crianças, mas < 50% em adultos.
Repetir a quimioterapia de indução, imunoterapia e transplante de células-tronco pode ser útil para prevenir recidivas.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: Provides information on education programs and conferences and resources for referrals to specialty care
