A terapia sistêmica contra o câncer inclui quimioterapia (isto é, quimioterapia convencional ou citotóxica), terapia hormonal, terapia alvo e imunoterapia (ver também Visão geral da terapia contra o câncer). O número de terapias disponíveis contra câncer está aumentando rapidamente. O National Cancer Institute mantém uma lista atualizada dos medicamentos utilizados para tratar câncer. A lista fornece um breve resumo da indicação de cada medicamento e links para informações adicionais.
O fármaco ideal deve ter como alvo apenas as células cancerosas e não ter qualquer efeito adverso sobre as células normais. Embora os quimioterápicos mais antigos costumem ser tóxicos para as células normais, os avanços na genética e na biologia celular e molecular levaram à descoberta de fármacos mais seletivos.
Administra-se a maioria dos medicamentos contra câncer de modo sistêmico, geralmente por via intravenosa ou subcutânea, mas alguns são administrados por via oral. Doses frequentes por períodos prolongados podem exigir dispositivos de acesso intravenoso implantados ("port" ou "port-a-cath").
A resistência a terapias contra câncer é comum. O mecanismo inclui
Superexpressão dos genes alvo
Mutação dos genes alvo
Desenvolvimento de vias metabólicas farmacológicas alternativas
Inativação farmacológica pelas células cancerosas
Apoptose defectiva nas células cancerosas
Perda dos receptores de hormônios
Para quimioterapia, um dos mecanismos de resistência mais bem caracterizados é a superexpressão do MDR1, um transportador de membrana celular que causa efluxo de certos agentes (p. ex., alcaloides da vinca como [vinblastina, vincristina], taxanos [como paclitaxel, docetaxel] e antraciclinas como daunorrubicina]) (1).
Referência geral
1. Bossennec M, Di Roio A, Caux C, Ménétrier-Caux C: MDR1 in immunity: friend or foe? Oncoimmunology 7(12):e1499388, 2018. doi:10.1080/2162402X.2018.1499388
Quimioterapia
Os agentes quimioterápicos citotóxicos são classificados como (1)
Agentes alquilantes (incluindo nitrosureias), que danificam o DNA (p. ex., bussulfano, clorambucil, cisplatina)
Antimetabólitos, que bloqueiam o DNA (p. ex., azacitidina, fluorouracila, metotrexato)
Antibióticos antitumorais (incluindo antraciclinas), que interferem no DNA (p. ex., bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina)
Inibidores mitóticos, que rompem a divisão celular (p. ex., docetaxel, paclitaxel, vincristina)
Inibidores da topoisomerase, que interrompem a atividade das enzimas nas células neoplásicas (p. ex., etoposídeo, irinotecano)
Outros agentes quimioterápicos que não se encaixam em categorias específicas (p. ex., asparaginase)
Fármacos citotóxicos danificam o DNA e matam muitas células normais, bem como células cancerosas. Os antimetabólitos, como fluoruracila e metotrexato, são específicos para fases do ciclo celular e não apresentam relação linear entre a dose e a resposta. Por outro lado, outros fármacos (p. ex., agentes alquilantes, também conhecidos como reticuladores de DNA) têm uma relação dose-resposta linear, matando mais células cancerígenas em doses mais altas. Em doses altas, os agentes alquilantes danificam a medula óssea.
Fármacos únicos podem curar tipos específicos de câncer (p. ex., coriocarcinoma, leucemia pilosa). Mais comumente, utilizam-se os esquemas com vários fármacos que incorporam substâncias com diferentes mecanismos de ação e diferentes perfis de toxicidade a fim de aumentar a eficácia, reduzir a toxicidade farmacológica e diminuir a probabilidade de resistência. Esses esquemas resultam em taxas de cura substanciais (p. ex., na leucemia aguda, câncer de testículo, linfomas e, com menos frequência, tumores sólidos como cânceres pulmonar e nasofaríngeo). Os regimes com múltiplas fármacos normalmente são administrados como ciclos repetitivos de uma combinação fixa de fármacos. O intervalo entre os ciclos deve ser o mais curto que permita a recuperação do tecido normal. A infusão contínua pode aumentar a morte das células com alguns fármacos específicos para as fases do ciclo celular (p. ex., fluoruracila).
Para cada paciente, a probabilidade de efeitos adversos significativos deve ser ponderada em relação à probabilidade de benefício. Deve-se avaliar a função do órgão alvo antes de administrar quimioterapia com efeitos tóxicos específicos nesse órgão. A modificação da dose ou a exclusão de certos fármacos podem ser necessárias em pacientes com doença pulmonar crônica (p. ex., bleomicina), insuficiência renal (p. ex., metotrexato), ou disfunção hepática (taxanos) ou doença cardíaca (daunorrubicina, ciclofosfamida).
Além dessas precauções, os efeitos adversos normalmente resultam da quimioterapia citotóxica. Os tecidos normais afetados com mais frequência são aqueles com maior taxa de renovação intrínseca: medula óssea; folículos capilares e epitélio gastrointestinal.
Exames de imagem (TC, RM e/ou PET) costumam ser feitos após 2 a 3 ciclos da quimioterapia para avaliar a resposta. A terapia continua em pacientes cujo câncer responde à quimioterapia e naqueles com doença estável. Em pacientes cujo câncer progride, o regime é frequentemente alterado ou suspenso.
Referência sobre quimioterapia
1. National Cancer Institute: Major Categories of Chemotherapy Agents. SEER Training Modules. December 21, 2023.
Terapia endócrina (hormonal)
A terapia endócrina utiliza agonistas ou antagonistas, geralmente para diminuir o nível sérico de um hormônio específico, para tratar, para prevenir a recorrência ou, às vezes, para prevenir o desenvolvimento de câncer. Pode ser utilizada isoladamente ou em combinação com outras terapias.
A terapia endócrina é especialmente útil em cânceres de mama receptores-positivos de estrogênio e no câncer de próstata, que cresce em resposta a andrógenos. Outros cânceres com receptores hormonais, como cânceres endometriais ou alguns tipos histológicos de câncer de ovário (p. ex., seroso de baixo grau), às vezes são tratados com terapia endócrina.
Várias classes de medicamentos com mecanismos diferentes são utilizadas como terapia endócrina para o tratamento do câncer. A maioria das terapias endócrinas reduz os níveis hormonais. Uma exceção é o uso de progesterona no câncer endometrial avançado.
Terapias endócrinas que reduzem os níveis de estrogênio incluem:
Inibidores da aromatase (p. ex., letrozol, anastrozol, exemestano): previnem a conversão de androgênios em estrogênios inibindo a enzima aromatase
Moduladores seletivos do receptor de estrogênio (MSRE; p. ex., tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno): ligam-se competitivamente aos receptores de estrogênio no tecido maligno-alvo (p. ex., mama); normalmente atuam como agonistas do receptor de estrogênio em outros tecidos selecionados (p. ex., o tamoxifeno é um agonista do receptor de estrogênio endometrial)
Inibidores seletivos do receptor de estrogênio (SERDs; p. ex., fulvestranto): ligam-se competitivamente aos receptores de estrogênio em todos os tecidos por ligação competitiva e regulação negativa do receptor de estrogênio
Além disso, algumas mulheres na pré-menopausa com câncer de mama positivo para o receptor deestrogênio são tratadas com supressão ovariana utilizando agonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) (p. ex., leuprolida) ou antagonistas (p. ex., elagolix). Isso não é utilizado como terapia endócrina direta, mas sim para induzir um estado de menopausa e permitir o uso de inibidores da aromatase.
Terapias endócrinas que reduzem os níveis de androgênio incluem:
Antagonistas e agonistas do GnRH: diminuem a secreção de GnRH (os agonistas inicialmente aumentam, mas então diminuem, a secreção), resultando em diminuição do hormônio luteinizante e do hormônio foliculoestimulante e subsequente diminuição da produção de testosterona
Antiandrogênios (p. ex., flutamida, enzalutamida): ligam-se competitivamente a receptores androgênicos
Terapias endócrinas que diminuem os níveis hormonais causam sintomas relacionados à deficiência hormonal, incluindo ondas de calor. Os antagonistas de andrógenos também induzem uma síndrome metabólica que aumenta o risco de diabetes e doença cardíaca.
Imunoterapia
A imunoterapia (ver também Imunoterapia do câncer) divide-se em 2 formas:
Ativa: o tratamento é mediado pela imunidade ativa e visa provocar ou amplificar a resposta imunológica antineoplásica de um paciente
Adotiva, o tratamento é mediado por imunidade passiva e envolve a administração de células ou anticorpos anticâncer
Imunoterapia ativa pode envolver vacinas, linfócitos T do próprio paciente modificados [p. ex., células T do receptor de antígeno quimérico (CAR)] ou certos tipos de anticorpos monoclonais que ativam o sistema imunitário do paciente contra o câncer (p. ex., inibidores do checkpoint imunológico). Outro exemplo de imunoterapia ativa é instilar o bacilo Calmette–Guérin (BCG) na bexiga de pacientes com câncer de bexiga.
A terapia imunitária adotiva frequentemente envolve administrar anticorpos monoclonais produzidos em laboratório, ou administrar células T modificadas ou células natural killer (NK) de uma pessoa saudável para outra com câncer. Às vezes, essas células são geneticamente modificadas pela inserção de um receptor de antígeno quimérico (CAR) anticâncer. Outras formas de terapia imune adotiva são linfocinas e citocinas como interferons e interleucinas. Esses pequenos peptídeos sinalizadores facilitam a interação entre as células envolvidas na resposta imunológica, mas são menos amplamente utilizados na terapia do câncer.
Vacinas
As vacinas projetadas para desencadear ou reforçar a resposta autoimune a células cancerosas foram extensivamente estudadas e no geral têm poucos benefícios. Entretanto, o sipuleucel-T, uma vacina derivada de células dendríticas autólogas, está disponível para o tratamento do câncer da próstata, e o BCG é utilizado no tratamento de câncer superficial da bexiga.
Mais importantes são as vacinas projetadas para prevenir o câncer relacionado com vírus. Os exemplos incluem as vacinas contra o papilomavírus humano (HPV), que podem prevenir o câncer do colo do útero e o anal (e, possivelmente, o câncer de cabeça e pescoço e o de tonsila) e as vacinas contra o vírus da hepatite B, que podem prevenir o câncer de fígado.
Células T modificadas
Nessa técnica, as células T são removidas do sangue de um paciente com câncer, modificadas geneticamente para reconhecer um antígeno relacionado ao câncer e reinfundidas no paciente. O exemplo mais comum dessa estratégia é chamado terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR-T). As células CAR-T são uma terapia eficaz para pacientes com leucemia linfoblástica aguda, linfomas de linfócitos B e mieloma múltiplo (1). As terapias com células CAR-T incluem tisagenlecleucel para pacientes jovens com leucemia linfoblástica aguda avançada, axicabtagene ciloleucel para linfomas avançados, brexucabtagene autoleucel e lisocabtagene maraleucel para pacientes com linfomas de células B, e idecabtagene vicleucel e ciltacabtagene autoleucel para mieloma múltiplo. Ainda não mostraram ser eficazes em cânceres sólidos.
Técnicas relacionadas envolvem o cultivo dos células T extraídas em uma cultura e sua ativação pela exposição à linfocina interleucina-2 (IL-2). Alternativamente, as células T podem ser extraídas do tumor do paciente, cultivadas para aumentar sua quantidade e então reinfundidas.
Anticorpos monoclonais
Os anticorpos monoclonais são amplamente utilizados para tratar alguns tipos de câncer. Pode-se direcionar os anticorpos monoclonais contra antígenos específicos do câncer ou superexpressos nas células cancerosas. Também pode-se direcioná-los contra antígenos específicos da linhagem também existentes nas células normais.
Alguns anticorpos monoclonais são addministrados diretamente; outros estão ligados a um radionuclídeo ou a uma toxina. Esses anticorpos ligados são denominados conjugados anticorpo-fármaco (CAFs). Alguns anticorpos são bi-específicos, com um receptor direcionado para um antígeno relacionado com o câncer e outro para um antígeno nas células T. O objetivo é fazer com que as células T ataquem o câncer para erradicá-lo.
O trastuzumab, um anticorpo direcionado contra uma proteína chamada ERBB2, atua nos cânceres de mama que expressam esse antígeno. Anticorpos contra CD19 e CD20 nas células B normais (rituximabe) são utilizados para tratar linfomas, anticorpos anti-CD30 (brentuximabe vedotina) são utilizados para tratar linfoma de Hodgkin, e anticorpos anti-CD33 (gentuzumabe ozogamicina) são utilizados para tratar leucemia mieloide aguda.
Vários anticorpos monoclonais ativam a imunidade anticâncer dormente ou bloqueada (terapia imunitária ativa) ligando-se a inibidores do checkpoint imunológico, moléculas envolvidas na inibição natural das respostas imunológicas. O bloqueio dessa inibição libera a resposta imunológica do paciente suprimida pelo tumor. As moléculas alvo são a proteína 4 associada aos linfócitos T citotóxicos (CTLA4), proteína 1 de morte celular programada (PD1) e ligantes 1 de morte celular programada (PD-L1) e 2 (PD-L2). Os inibidores de CTLA4 são ipilimumabe e tremelimumabe. Os bloqueadores do PD1 incluem o cemiplimabe, o dostarlimabe, o nivolumabe e o pembrolizumabe; os bloqueadores do PD-1L incluem o atezolizumabe, o avelumabe e o durvalumabe. Esses medicamentos são utilizados para tratar diversos cânceres sólidos, isoladamente ou em combinação com quimioterapia; em geral, eles não são eficazes contra cânceres de sangue e medula óssea.
Foram criados anticorpos monoclonais antineoplásicos visando 2 ou 3 antígenos. Esses anticorpos monoclonais normalmente têm como alvo antígenos relacionados com câncer e antígenos de linfócitos T a fim de aumentar a morte de linfócitos T das células cancerosas. O blinatumomabe, que tem como alvo o CD19 nas células da leucemia linfoblástica aguda e o CD3 nas células T, é um exemplo.
Referência sobre imunoterapia
1. Cappell KM, Kochenderfer JN. Long-term outcomes following CAR T cell therapy: what we know so far. Nat Rev Clin Oncol 2023;20(6):359-371. doi:10.1038/s41571-023-00754-1
Agentes diferenciadores
Esses agentes induzem a diferenciação das células cancerosas. O ácido all-transretinoico e arsênico são capazes de curar a leucemia promielocítica aguda. Outros fármacos nessa classe são os hipometilantes, como azacitidina e decitabina, e fármacos com mutações alvo que bloqueiam a diferenciação. Os exemplos incluem enasidenib e ivosidenib, que neutralizam as mutações no IDH2 e IDH1. Outra abordagem utiliza venetoclax, que reverte um bloqueio de diferenciação causado pelo BCL2. Agentes diferenciadores são ineficazes na maioria dos cânceres.
Inibidores da angiogênese
Cânceres sólidos produzem fatores de crescimento que formam novos vasos sanguíneos para suportar o crescimento do câncer. Muitos medicamentos que inibem esse processo estão disponíveis. Bevacizumabe, um anticorpo monoclonal para fator de crescimento vascular endotelial (VEGF, vascular endothelial growth fator), é eficaz contra o câncer renal e o câncer de colo. Os inibidores dos receptores de VEGF, como orafenibe e sunitinibe, também são eficazes no câncer renal e câncer hepático.
Terapias direcionadas
A maioria das terapias alvo é direcionada contra as vias de sinalização celular mediadas pela tirosina quinase. O melhor exemplo são inibidores da tirosina quinase como imatinibe, dasatinibe, ponatinibe, bosutinibe, asciminibe, e nilotinibe, que são extremamente eficazes na leucemia mieloide crônica.
Muitos tumores epiteliais têm mutações que ativam as vias de sinalização sem a necessidade de uma interação receptor-ligante, resultando em proliferação contínua das células cancerosas. Esses genes que sofreram mutação incluem aqueles para os receptores do fator de crescimento e proteínas subsequentes que transmitem mensagens ao núcleo. Exemplos dessas terapias direcionadas incluem o erlotinibe, o gefitinibe e o osimertinibe, que inibem a via de sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Esses medicamentos são especialmente úteis no câncer pulmonar. Utilizam-se inibidores da poly-adenosine diphosphate (ADP) ribose polymerase (PARP) para tratar cânceres de mama e de ovário hereditários e incluem olaparibe, rucaparib, niraparibe e talaparib. Outros exemplos são o ruxolitinibe, o fedratinibe, o pacritinibe e o momelotinibe, inibidores JAK1/2 inespecíficos, que são utilizados para tratar neoplasias mieloproliferativas, e o selinexor, que inibe o transporte de proteínas do núcleo para o citoplasma, diminui a proliferação celular e é eficaz para mieloma múltiplo.
Outra linha na terapia contra o câncer direcionada é utilizar agentes que inibem o produto gênico de uma mutação, independentemente do tipo de câncer. Os exemplos são fármacos como vemurafenibe, dabrafenibe e encorafenib, que inibem a proteína produzida por uma mutação no BRAF. Essa mutação é comum no melanoma, mas também ocorre em algumas leucemias. Outro exemplo são fármacos que inibem proteínas anormais resultantes de mutações MEK, incluindo trametinibe, cobimetinibe e binimetinibe.
Terapia gênica
Até agora, a terapia contra câncer que altera os genes não foi bem-sucedida, exceto pelo desenvolvimento de células T do receptor de antígeno quimérico (CAR-T).
Edição genética
A edição de genes CRISPR (repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas)/Cas9 (proteína 9 associada a CRISPR) pode ser útil em alguns cânceres isoladamente ou em combinação com outras terapias anticâncer. Um exemplo na biologia sintética é a alteração da expressão do antígeno nas células normais de modo que não sejam mortas por anticorpos monoclonais CAR-T ou biespecíficos. A terapia genética CRISPR/Cas9 é utilizada para tratar doença falciforme grave e talassemia beta dependente de transfusão.
Terapia gênica direcionada
A terapia gênica direcionada é o tratamento contra um gene específico ou produto gênico considerado importante na causa ou na progressão de um câncer, em vez do sítio anatômico da doença (p. ex., mama) ou até mesmo do tipo celular. Por exemplo, pacientes com a mutação BRAF podem receber um inibidor de BRAF, independentemente de terem melanoma ou leucemia. Os alvos da terapia são tipicamente identificados por análise genética do câncer do paciente. Um exemplo do tratamento direcionado é o uso de inibidores da tirosina quinase (p. ex., imatinibe, dasatinibe ou nilotinibe) na leucemia mieloide crônica, um câncer causado por uma mutação (BCRABL1). Entretanto, a maioria dos tumores é causada por dezenas ou mesmo centenas de mutações, tornando a abordagem consideravelmente mais complexa.
Fármacos direcionados contra a mutação FLT3 (midostaurina), a mutação da isocitrato desidrogenase-2 (IDH2) (enasidenibe) e IDH1 (ivosidenibe) foram disponibilizados para o tratamento de algumas formas de leucemia mieloide aguda e da mastocitose sistêmica (midostaurina). Outros fármacos que têm por alvo os receptores de VEGF e EGFR são principalmente os inibidores da quinase de pequenas moléculas (p. ex., sorafenibe, erlotinibe, gefitinibe, osimertinibe, sunitinibe e regorafenibe).
Em algumas doenças hematológicas, como a policitemia vera e a mielofibrose do grupo das neoplasias mieloproliferativas, são utilizados inibidores de JAK2 (ruxolitinibe, fedratinibe e pacritinibe).
Há fármacos disponíveis direcionados contra a poliadenosine difosfato (ADP) ribose polimerase (PARP) para tratar câncer de ovário com mutação BRCA, câncer da tuba uterina e câncer peritoneal. Esses fármacos são o olaparibe, o rucaparib e o niraparibe. Os efeitos adversos são mielotoxicidade (p. ex., infecção e/ou sangramento), fadiga, diarreia, cefaleia, tontura e alterações hepáticas e renais.
Vírus oncolíticos
Alguns vírus, denominados vírus oncolíticos, parecem matar de modo seletivo ou relativamente seletivo as células cancerosas, estimular o sistema imunitário a ter por alvo as células cancerígenas ou ambos. O único vírus oncolítico disponível nos Estados Unidos é o talimogene laherparepvec, que é injetado no câncer em pacientes com melanoma. Esse vírus, um herpes-vírus modificado, é projetado para produzir uma proteína que estimula uma resposta antineoplásica imunomediada e para expressar uma proteína que tem efeitos semelhantes. Como o vírus é geneticamente modificado, pode-se considerá-lo uma forma indireta de terapia genética.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
National Cancer Institute's up-to-date list of agents used to treat cancer
