Terapia sistêmica contra o câncer

Fármacos citotóxicos danificam o DNA e matam muitas células normais, bem como células cancerosas. Os antimetabólitos, como fluoruracila e metotrexato, são específicos para fases do ciclo celular e não apresentam relação linear entre a dose e a resposta. Por outro lado, outros fármacos (p. ex., ligantes cruzados de DNA, também conhecidos como agentes alquilantes) apresentam uma relação linear entre a dose e a resposta, eliminando mais células cancerosas em doses mais altas. Em doses altas, os agentes de ligação cruzada de DNA danificam a medula óssea.

Fármacos únicos podem curar tipos específicos de câncer (p. ex., coriocarcinoma, leucemia pilosa). Mais comumente, utilizam-se os esquemas com vários fármacos que incorporam substâncias com diferentes mecanismos de ação e diferentes perfis de toxicidade a fim de aumentar a eficácia, reduzir a toxicidade farmacológica e diminuir a probabilidade de resistência. Esses esquemas resultam em taxas de cura substanciais (p. ex., na leucemia aguda, câncer de testículo, linfomas e, com menos frequência, tumores sólidos como cânceres pulmonar e nasofaríngeo). Os regimes com múltiplas fármacos normalmente são administrados como ciclos repetitivos de uma combinação fixa de fármacos. O intervalo entre os ciclos deve ser o mais curto que permita a recuperação do tecido normal. A infusão contínua pode aumentar a morte das células com alguns fármacos específicos para as fases do ciclo celular (p. ex., fluoruracila).

Para cada paciente, a probabilidade de efeitos adversos significativos deve ser ponderada em relação à probabilidade de benefício. Deve-se avaliar a função do órgão alvo antes de administrar fármacos com efeitos tóxicos específicos nesse órgão. A modificação da dose ou a exclusão de certos fármacos podem ser necessárias em pacientes com doença pulmonar crônica (p. ex., bleomicina), insuficiência renal (p. ex., metotrexato), ou disfunção hepática (taxanos) ou doença cardíaca (daunorrubicina, ciclofosfamida).

Além dessas precauções, os efeitos adversos normalmente resultam da quimioterapia citotóxica. Os tecidos normais afetados com mais frequência são aqueles com maior taxa de renovação intrínseca: medula óssea; folículos capilares e epitélio gastrointestinal.

Exames de imagem (TC, RM e/ou PET) costumam ser feitos após 2 a 3 ciclos da quimioterapia para avaliar a resposta. A terapia continua em respondedores ou pacientes com doença estável. Em pacientes cujo câncer progride, o regime é frequentemente alterado ou suspenso.

A terapia endócrina causa agonistas ou antagonistas para influenciar o curso do câncer. Pode ser utilizada isoladamente ou em combinação com outras terapias.

A terapia endócrina é particularmente útil no câncer de próstata, que cresce em resposta à testosterona. Pode-se controlar outros cânceres com receptores hormonais, como cânceres de mama e endometrial, com terapia endócrina utilizando substâncias que se ligam ao receptor de estrogênio (tamoxifeno). Outras terapias endócrinas suprimem a conversão de andrógenos em estrogênios pela aromatase (letrozol) ou inibem a síntese de androgênios suprarrenais (abiraterona). O uso mais comum da terapia endócrina é no câncer de mama. Normalmente, administram-se tamoxifeno e raloxifeno por vários anos após uma cirurgia para câncer de mama (terapia adjuvante), o que reduz substancialmente o risco de recorrência do câncer.

Todos os bloqueadores hormonais causam sintomas relacionados à deficiência de hormônio, como fogachos, e os antagonistas de andrógenos também induzem uma síndrome metabólica que aumenta o risco de diabetes e doença cardíaca.

A imunoterapia é a terapia sistêmica mais moderna contra o câncer (ver também Imunoterapia para câncer). Divide-se a imunoterapia em duas formas:

• Ativa: o tratamento é mediado pela imunidade ativa e visa provocar ou amplificar a resposta imunitária antineoplásica de um paciente

• Adotiva; o tratamento é mediado por imunidade passiva e envolve a administração de células ou anticorpos anticâncer

Imunoterapia ativa pode envolver vacinas, linfócitos T do próprio paciente modificados [p. ex., células T com receptor de antígeno quimérico (CAR)] ou certos tipos de anticorpos monoclonais que ativam o sistema imunitário do paciente contra o câncer (p. ex., inibidores de checkpoint). Outro exemplo de imunoterapia ativa é instilar o bacilo Calmette–Guérin (BCG) na bexiga de pacientes com câncer de bexiga.

A terapia imunitária adotiva frequentemente envolve administrar anticorpos monoclonais produzidos em laboratório, ou administrar células T modificadas ou células natural killer (NK) de uma pessoa saudável para outra com câncer. Às vezes, essas células são geneticamente modificadas pela inserção de um receptor quimérico de antígeno (CAR) anticâncer. Outras formas de terapia imune adotiva são linfocinas e citocinas como interferons e interleucinas. Essas formas são menos amplamente utilizadas na terapia contra o câncer.

Esses fármacos induzem a diferenciação das células cancerosas. O ácido all-transretinoico e arsênico são capazes de curar a leucemia promielocítica aguda. Outros fármacos nessa classe são os hipometilantes, como azacitidina e decitabina, e fármacos com mutações alvo que bloqueiam a diferenciação. Os exemplos incluem enasidenib e ivosidenib, que neutralizam as mutações no IDH2 e IDH1. Outra abordagem utiliza venetoclax, que reverte um bloqueio de diferenciação causado pelo BCL2. Fármacos diferenciadores são ineficazes na maioria dos cânceres.

Cânceres sólidos produzem fatores de crescimento que formam novos vasos sanguíneos para suportar o crescimento do câncer. Muitos fármacos que inibem esse processo estão disponíveis. Bevacizumabe, um anticorpo monoclonal para fator de crescimento vascular endotelial (VEGF, vascular endothelial growth fator), é eficaz contra o câncer renal e o câncer de colo. Os inibidores dos receptores de VEGF, como orafenibe e sunitinibe, também são eficazes no câncer renal e câncer hepático.

A maioria das terapias alvo é direcionada contra as vias de sinalização celular mediadas pela tirosina quinase. O melhor exemplo são inibidores da tirosina quinase como imatinibe, dasatinibe e nilotinibe, que são extremamente eficazes na leucemia mieloide crônica. Muitos tumores epiteliais têm mutações que ativam as vias de sinalização sem a necessidade de uma interação receptor-ligante, resultando em proliferação contínua das células cancerosas. Esses genes que sofreram mutação incluem aqueles para os receptores do fator de crescimento e proteínas subsequentes que transmitem mensagens ao núcleo. Exemplos dessas terapias direcionadas incluem o erlotinibe, o gefitinibe e o osimertinibe, que inibem a via de sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Esses fármacos são especialmente úteis no câncer pulmonar. Utilizam-se inibidores da poly-adenosine diphosphate (ADP) ribose polymerase (PARP) para tratar cânceres de mama e de ovário hereditários e incluem olaparibe, rucaparib, niraparibe e talaparib. Outros exemplos são o ruxolitinibe e o fedratinibe, inibidores JAK1/2 inespecíficos, que são utilizados para tratar neoplasias mieloproliferativas, e o selinexor, que inibe o transporte de proteínas do núcleo para o citoplasma, diminui a proliferação celular e é eficaz para mieloma múltiplo.

Uma nova direção na terapia-alvo para o câncer é utilizar fármacos que inibem o produto do gene de uma mutação, independente do tipo de câncer. Os exemplos são fármacos como vemurafenibe, dabrafenibe e encorafenib, que inibem a proteína produzida por uma mutação no BRAF. Essa mutação é comum no melanoma, mas também ocorre em algumas leucemias. Outro exemplo são fármacos que inibem proteínas anormais resultantes de mutações MEK, incluindo trametinibe, cobimetinibe e binimetinibe.

Até agora, a terapia genética contra o câncer não foi bem-sucedida, exceto pelo desenvolvimento de células CAR-T (chimeric antigen receptor cells).

Alguns vírus, denominados vírus oncolíticos, parecem matar de modo seletivo ou relativamente seletivo as células cancerosas, estimular o sistema imunitário a ter por alvo as células cancerígenas ou ambos. O único vírus oncolítico disponível é o talimogene laherparepvec, que é injetado no câncer em pacientes com melanoma. Esse vírus, um herpes-vírus modificado, é projetado para produzir uma proteína que estimula uma resposta antineoplásica imunomediada e para expressar uma proteína que tem efeitos semelhantes. Como o vírus é geneticamente modificado, pode-se considerá-lo uma forma indireta de terapia genética.

Em alguns tumores com alta probabilidade de recidiva após cirurgia e/ou radioterapia, o risco de recidiva pode ser reduzido com fármacos quimioterapêuticos, hormônios e/ou medicamentos de terapia alvo, mesmo quando não há evidências de câncer residual. Essa estratégia é eficaz em muitos tipos de câncer e é chamada terapia adjuvante. Também pode-se administrar radioterapia após cirurgia ou quimioterapia, que é chamada radioterapia adjuvante.

Às vezes, administra-se tratamento com quimioterapia, terapia hormonal e/ou fármacos de terapia alvo antes de cirurgia definitiva, ou radioterapia, caso em que é denominado terapia neoadjuvante. Há vários objetivos da terapia neoadjuvante. Um é reduzir o tamanho do câncer, permitindo uma cirurgia menos extensa e/ou uma área de radioterapia menor. Outro objetivo pode ser medir a resposta à terapia neoadjuvante e/ou avaliar o câncer quando ele for removido cirurgicamente, possibilitando uma previsão mais precisa do potencial valor da terapia adjuvante. Cada vez mais utiliza-se terapia neoadjuvante em cânceres de mama, ovário, colorretal, pulmonar, gástrico e outros. Às vezes, um câncer que não poderia ser removido por cirurgia torna-se operável após terapia neoadjuvante.

O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.

National Cancer Institute's up-to-date list of drugs used to treat cancer