A policitemia vera é uma neoplasia mieloproliferativa crônica caracterizada por aumento de eritrócitos morfologicamente normais (sua particularidade), mas também glóbulos brancos e plaquetas. 10 a 15% dos pacientes com o tempo desenvolvem mielofibrose e insuficiência medular; leucemia aguda ocorre espontaneamente em 1,0 a 2,5% dos casos. Se não tratada, há aumento do risco de sangramento e trombose arterial ou venosa. As manifestações comuns são esplenomegalia, eventos macro e microvasculares (p. ex., ataque isquêmico transitório, eritromelalgia, enxaqueca ocular) e prurido aquagênico (deflagrado por exposição à água quente). Realiza-se o diagnóstico por meio de hemograma completo, testes para mutações ou, raramente, e critérios clínicos. O tratamento é feito com flebotomia, baixa dose de ácido acetilsalicílico, ruxolitinibe, interferon e, raramente, transplante de células-tronco.
(Ver também Visão geral das neoplasias mieloproliferativas.)
A policitemia vera é um das neoplasias mieloproliferativas mais comuns; estima-se que a incidência nos Estados Unidos seja de 1,97/100.000 (1), aumentando com a idade. A idade média no diagnóstico é cerca de 60 anos, mas pode ocorrer mais precocemente em mulheres, que pode estar presente nas segunda e terceira décadas de vida, às vezes com a síndrome de Budd-Chiari.
Referência geral
1. Anía BJ, Suman VJ, Sobell JL, Codd MB, Silverstein MN, Melton LJ 3rd: Trends in the incidence of polycythemia vera among Olmsted County, Minnesota residents, 1935-1989. Am J Hematol 47(2):89–93, 1994. doi:10.1002/ajh.2830470205
Fisiopatologia da policitemia vera
A policitemia vera envolve aumento da produção de eritrócitos, leucócitos e plaquetas. Portanto, a policitemia vera é uma pan-mielose por causa dos aumentos nos níveis dos 3 componentes do sangue periférico. O aumento da produção limitado à linhagem de eritrócitos é chamado de eritrocitose; pode haver eritrocitose isolada na policitemia vera, mas este quadro é mais comum em decorrência de outras causas (ver eritrocitose secundária). Na policitemia vera, a produção de eritrócitos procede de maneira independente do nível sérico de eritropoietina, que geralmente é baixo, mas pode ser normal. Entretanto, como o receptor da trombopoietina é o único receptor do fator de crescimento nas células-tronco hematopoiéticas, pode ocorrer trombocitose antes da eritrocitose.
A hematopoese extramedular pode acontecer em baço, fígado e outros locais com potencial para produção de célula sanguínea. Na policitemia vera, em comparação com a eritrocitose secundária, o aumento da massa eritrocitária costuma ser mascarado inicialmente pelo aumento do volume plasmático que mantém o hematócrito na faixa da normalidade. Isso ocorre particularmente em mulheres, que mais comumente apresentam trombose da veia hepática e hematócrito normal.
Na policitemia vera, a absorção de ferro aumenta em decorrência da supressão da produção de hepcidina. Em caso de deficiência de ferro de qualquer natureza, o tamanho dos eritrócitos se torna cada vez menor (microcitose) porque a concentração de hemoglobina nos eritrócitos (CHCM) é preservada à custa do volume de eritrócitos [volume celular médio (VCM)]. Embora os pacientes com deficiência de ferro por outras causas tornem-se anêmicos, os pacientes com policitemia vera apresentam produção aumentada de eritrócitos e, portanto, mesmo quando inicialmente com deficiência de ferro, os pacientes com policitemia vera podem ter hematócrito normal, mas uma elevação na contagem de eritrócitos e nos índices de eritrócitos microcíticos; essa combinação de achados é uma marca registrada da policitemia vera.
Com o tempo, cerca de 10 a 15% dos pacientes evoluem para uma síndrome semelhante à mielofibrose primária, mas com melhor sobrevida.
Transformação em leucemia aguda é rara e pode levar muitos anos para se desenvolver. O risco da transformação aumenta com a exposição a alquilantes, como clorambucil e busulfan, fósforo radioativo (predominantemente de importância histórica), e hidroxiureia. A leucemia aguda é mais comum em homens, sobretudo após os 60 anos de idade.
Base genética
A policitemia vera é causada por uma mutação de uma célula-tronco hematopoiética.
Mutações no gene Janus quinase 2 (JAK2) são responsáveis pela maioria dos casos de policitemia vera. JAK2 é um membro do tipo da classe I da família da tirosina quinase das enzimas e participa da transdução do sinal dos receptores de eritropoietina, trombopoietina e fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF). Especificamente, a mutação JAK2V617F ou a mutação JAK2 no éxon 12 está presente em 95% dos pacientes com policitemia vera. Foram descobertas mutações da calreticulina (CALR) em pacientes com policitemia vera sem a mutação de JAK2 e foram encontradas mutações da proteína adaptadora linfocítica (LNK) em pacientes com eritrocitose isolada. Essas mutações levam à ativação sustentada da proteína JAK2, causando o excesso de produção de células sanguíneas independente da eritropoietina.
Complicações
As complicações da policitemia vera são
Trombose
Sangramento
Na policitemia vera, o volume de sangue se expande e o aumento do número de eritrócitos pode causar hiperviscosidade. A hiperviscosidade predispõe à trombose macrovascular, resultando em acidente vascular encefálico, trombose venosa profunda, infarto do miocárdio, oclusão da artéria ou veia retiniana, infarto esplênico (frequentemente com atrito) ou, particularmente nas mulheres, síndrome de Budd-Chiari. Eventos microvasculares (p. ex., ataque isquêmico transitória, eritromelalgia, enxaqueca ocular) também podem ocorrer.
As plaquetas podem ter anomalias funcionais se a contagem plaquetária for de 1.000.000/mcL (> 1.000.000 × 109/L), por causa de deficiência adquirida do fator de von Willebrand pela adsorção e proteólise pelas plaquetas dos multímeros de von Willebrand de alto peso molecular. A doença de von Willebrand predispõe ao sangramento aumentado, mas não espontâneo.
A elevação da renovação celular pode produzir hiperuricemia, aumentando o risco de gota e cálculos renais. Pacientes com policitemia vera são propensos à doença pética com acidez decorrente da infecção por Helicobacter pylori.
Sinais e sintomas da policitemia vera
A policitemia vera por si só costuma ser assintomática, mas com o tempo o aumento do volume eritrocitário e da viscosidade sanguínea causa fraqueza, cefaleia, atordoamento, distúrbios visuais, fadiga e dispneia. Com frequência ocorre prurido, em particular após o banho quente (prurido aquagênico) e este pode ser o sintoma mais precoce. A face pode apresentar-se pletórica e, as veias retinais, ingurgitadas. Palmas e pés podem ficar vermelhos, quentes e dolorosos, algumas vezes com isquemia digital (eritromelalgia). Mais de 30% dos pacientes apresentam esplenomegalia.
Trombose pode causar sintomas no local afetado (p. ex., deficits neurológicos com acidente vascular encefálico ou ataque isquêmico transitório, dor nas pernas, edema ou ambos, com trombose nos membros inferiores, perda da visão unilateral com obstrução vascular retiniana).
Sangramento tipicamente do trato gastrointestinal ocorre em cerca de 10% dos pacientes.
O hipermetabolismo pode causar febre baixa e perda ponderal e sugere progressão para mielofibrose secundária, que é clinicamente indiferenciável da mielofibrose primária, mas tem melhor prognóstico.
Diagnóstico da policitemia vera
Hemograma completo (HC)
Testar para as mutações JAK2, CALR ou LNK (sequencialmente)
Algumas vezes, determinação da massa eritrocitária, se disponível
Em geral, primeiro suspeita-se de policitemia vera por causa de hemograma anormal [p. ex., hemoglobina > 16,5 g/dL (> 165 g/L) em homens ou > 16,0 g/dL (> 160 g/L) em mulheres]. Entretanto, os níveis de hemoglobina e hematócritos podem ser enganosos. O hematócrito pode estar normal por causa da expansão do volume plasmático, e a hemoglobina pode estar normal se há deficiência de ferro concomitante. Portanto, uma contagem elevada de eritrócitos é a medida mais útil da eritrocitose o (ver figura Algoritmo para o diagnóstico da eritrocitose)
Algoritmo para o diagnóstico da eritrocitose
Juntamente com eritrocitose, as contagens de neutrófilos e plaquetas geralmente aumentam, mas não invariavelmente. A policitemia vera pode se manifestar com apenas trombocitose por causa da eritrocitose mascarada ou porque a trombocitose ocorre antes da eritrocitose.
Em pacientes com aumento isolado do hematócrito, pode haver policitemia vera, mas primeiro deve-se considerar a eritrocitose secundária, causa muito mais comum de aumento do hematócrito. Deve-se sempre considerar a policitemia vera em pacientes com hematócrito normal, mas com eritrocitose microcítica e evidências de deficiência de ferro; essa combinação de achados é a principal característica da policitemia vera.
Também pode-se suspeitar de policitemia vera com base em achados clínicos, incluindo trombose em um local incomum, como síndrome de Budd-Chiari em mulheres ou trombose da veia porta em homens.
O desafio ao diagnosticar policitemia vera é que várias outras neoplasias mieloproliferativas podem ter as mesmas mutações genéticas e achados na medula óssea. Embora a principal característica da policitemia vera seja eritrocitose, alguns pacientes com policitemia vera ou trombocitose isolada não apresentam inicialmente aumento do nível de hematócrito. As neoplasias mieloproliferativas podem evoluir ao longo do tempo e até a mielofibrose primária pode se transformar em policitemia vera.
Pacientes com suspeita de policitemia vera normalmente devem ser testados para as mutações JAK2V617F (exon 14) e JAK2 no éxon 12. Se esses resultados forem negativo, realiza-se teste à procura das mutações CALR e LNK. A presença de uma mutação sabidamente causadora em um paciente com eritrocitose isolada é fortemente sugestiva de policitemia vera. Se a eritrocitose não for evidente, recomenda-se a medição direta da massa eritrocitária e do volume plasmático (por exemplo, com eritrócitos marcados com cromo-51 e albumina marcada com iodo-131, embora este teste geralmente esteja disponível apenas em centros especializados) para auxiliar na diferenciação entre policitemia verdadeira e relativa, bem como entre policitemia vera e outras síndromes mieloproliferativas (que não apresentam aumento da massa eritrocitária). Se ocorrer eritrocitose, mas as causas secundárias não foram excluídas, deve-se medir os níveis séricos de eritropoietina. Pacientes com policitemia vera tipicamente têm níveis séricos de eritropoietina baixos ou baixo-normais; níveis elevados sugerem eritrocitose secundária.
Punção e biópsia da medula óssea não são diagnósticas de policitemia vera. Quando realizada, a punção e biópsia da medula óssea tipicamente mostram pan-mielose, megacariócitos grandes e deformados e, algumas vezes, aumento das fibras de reticulina. Mas nenhum achado da medula óssea diferencia inequivocamente a policitemia vera de outras doenças de eritrocitose excessiva, (p. ex., policitemia familiar congênita) ou de outros neoplasmos mieloproliferativos, dos quais a policitemia vera é a mais comum.
Pode-se diagnosticar a doença de von Willebrand adquirida (como uma causa de sangramento) mostrando a diminuição plasmática do antígeno do fator de von Willebrand por meio do teste do cofator ristocetina.
As alterações laboratoriais inespecíficas que podem ocorrer na policitemia vera são o aumento da vitamina B12 e da capacidade de fixação da B12, a hiperuricemia e a hiperuricosúria (em ≥ 30% dos pacientes), e diminuição da expressão de MPL (receptor da trombopoietina) nos megacariócitos e nas plaquetas. Esses testes não são necessários para o diagnóstico.
Tratamento da policitemia vera
Flebotomia
Possivelmente terapia com ácido acetilsalicílico
Possivelmente tratamento direcionado com ruxolitinibe ou interferon peguilado
A terapia deve ser individualizada de acordo com idade, sexo, estado médico, manifestações clínicas e achados hematológicos (1). Mas os critérios anteriores utilizados para estratificar o tratamento pela classificação de alto ou baixo risco como idade e trombocitose extrema (1.000.000/mcL [1000 × 109/L]) não foram validados prospectivamente e não são recomendados para orientar a terapia. A carga quantitativa do alelo da mutação JAK2 V617F é um indicador útil. Geralmente, quando essa carga alélica é inferior a 50%, os pacientes tendem a ter uma doença indolente.
Embora contagens muito altas de leucócitos (> 30.000/mcL [> 30 × 109/L]) tenham sido correlacionadas à aceleração da doença, não há evidências de que a redução da contagem de leucócitos com a quimioterapia prolongue a sobrevida. Na verdade, a célula-tronco hematopoética da policitemia vera são resistentes à quimioterapia convencional e a redução na contagem de leucócitos ou de plaquetas ao nível normal não previne a trombose se a massa eritrocitária não for normalizada por flebotomia.
Flebotomia
A flebotomia é o fundamento do tratamento. Os alvos para flebotomia são hematócritos < 45% em homens e < 42% em mulheres. Um estudo controlado randomizado mostrou que os pacientes randomizados com hematócrito < 45% tiveram taxas de morte cardiovascular e trombose significativamente mais baixas do que aqueles com hematócrito-alvo de 45 a 50% (2). Na gestação, deve-se reduzir o hematócrito para < 35%; o feto sempre terá ferro suficiente.
Inicialmente, 500 mL de sangue são removidos em dias alternados. Em pacientes mais idosos, remove-se menos sangue (isto é, 200 a 300 mL, duas vezes por semana) e naqueles com doença cardíaca ou cerebrovascular. Depois que o hematócrito está abaixo do valor alvo, é verificado mensalmente e mantido no nível por sangrias adicionais, conforme necessário. Se for preciso, o volume intravascular pode ser mantido com soluções cristaloides ou coloides.
O nível das plaquetas pode aumentar como resultado da flebotomia, mas esse aumento é pequeno e transitório, e o aumento gradual da contagem plaquetária, assim como da leucometria, é característico da policitemia vera e não constitui indicação de tratamento para os pacientes assintomáticos.
Em alguns pacientes tratados apenas com flebotomia, com o tempo a necessidade de flebotomia irá diminuir. Isso não é um sinal de insuficiência medular (isto é, a chamada fase de exaustão), mas, em vez disso, ocorre por causa da expansão do volume plasmático.
Uma nova classe de agentes, miméticos da hepcidina como rusfertida, está sendo estudada (3). Esses agentes são utilizados para evitar a absorção de ferro, que é aumentada na policitemia vera. Podem evitar a necessidade de flebotomia adicional depois que os depósitos de ferro do corpo são depletados por flebotomia.
Ácido acetilsalicílico
O ácido acetilsalicílico alivia os sinais e sintomas dos eventos microvasculares. Portanto, os pacientes que têm ou eritromelalgia, enxaqueca ocular ou ataque isquêmico transitório devem receber ácido acetilsalicílico, 81 a 100 mg por via oral uma vez ao dia, a menos se contraindicado (p. ex., doença de von Willebrand adquirida); doses mais altas podem ser necessárias, mas aumentam claramente o risco de sangramento. O ácido acetilsalicílico não diminui a incidência de eventos macrovasculares e, portanto, não é indicado para os pacientes com policitemia vera assintomáticos (na ausência de outras indicações) que não têm sintomas, particularmente em pacientes > 65 anos de idade.
Terapia mielossupressora
Vários estudos mostraram que muitos tratamentos mielossupressores utilizados antes, como hidroxiureia, fósforo radioativo e agentes alquilantes, como bussulfano e clorambucil, não reduzem a incidência de trombose e não melhoram a sobrevida em relação à flebotomia apropriada porque as células-tronco hematopoiéticas afetadas resistem a eles. Alquilantes, como clorambucil, busulfan, fósforo radioativo e hidroxiureia também aumentam a incidência de leucemia aguda e de tumores sólidos; esses agentes não são mais recomendados, exceto em circunstâncias especiais. A hidroxiureia só deve ser prescrita por especialistas familiarizados com seu uso e monitoramento.
Se for necessária alguma intervenção além da flebotomia (p. ex., por causa de sintomas ou eventos trombóticos), a escolha é o interferon peguilado ou o ruxolitinibe. A anagrelida foi utilizada para controlar a contagem plaquetária, mas é cardiotóxica e nefrotóxica e pode causar anemia.
Na policitemia vera, interferon alfa-2b peguilado, interferon alfa-2a e ropeginterferon alfa-2b (4) visam especificamente as células-tronco hematopoiéticas afetadas, mas não as células-tronco normais. Esses medicamentos costumam ser bem tolerados e são eficazesno controle do prurido e da produção excessiva de sangue, bem como na reduçãodo tamanho do baço. O ropeginterferon alfa-2b só precisa ser administrado a cada 2 a 4 semanas, em uma frequência muito menor do que outros produtos do interferon alfa (p. ex., em dias alternados). Os interferons podem ser utilizados com segurança durante a gravidez. Cerca de 20% dos pacientes alcançam remissão molecular completa, o que pode levar vários anos para ser alcançado.
O ruxolitinibe, um inibidor inespecífico de JAK, foi aprovado para uso na policitemia vera e mielofibrose pós-policitemia vera. Na policitemia vera, geralmente administra-se uma dose inicial de 10 mg por dia por via oral e deve-se mantê-la até a resposta ocorrer sem toxicidade injustificável. Em pacientes intolerantes ou resistentes à hidroxiureia, o ruxolitinibe demonstrou melhor resposta molecular, bem como taxas superiores de remissão completa e sobrevida livre de eventos em comparação com o melhor tratamento de suporte (5).
Não é necessário reduzir a contagem de leucócitos ou plaquetas para o normal em pacientes sem sintomas.
Tratamento das complicações
Hiperuricemia deve ser tratada com 300 mg de alopurinol, por via oral, uma vez ao dia, se causar sintomas ou o paciente estiver recebendo simultaneamente terapia mielossupressora.
O prurido pode ser tratado com anti-histamínicos, mas costuma ser difícil de controlar; o ruxolitinibe e o interferon são mais eficazes. Colestiramina, ciproeptadina, cimetidina, paroxetina ou fototerapia PUVA podem ser bem-sucedidas. Após o banho, a pele deve ser enxugada levemente.
Referências sobre o tratamento
1. Spivak JL: How I treat polycythemia vera. Blood 134(4):341–352, 2019. doi:10.1182/blood.2018834044
2. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al: Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med 368:22–33, 2013.
3. Handa S, Ginzburg Y, Hoffman R, Kremyanskaya M: Hepcidin mimetics in polycythemia vera: resolving the irony of iron deficiency and erythrocytosis. Curr Opin Hematol 30(2):45–52, 2023. doi:10.1097/MOH.0000000000000747
4. Gisslinger H, Klade C, Georgiev P, et al: Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera (PROUD-PV and CONTINUATION-PV): a randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study [published correction appears in Lancet Haematol 2020 Feb 25;:]. Lancet Haematol 7(3):e196–e208, 2020. doi:10.1016/S2352-3026(19)30236-4
5. Harrison CN, Nangalia J, Boucher R, et al: Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. J Clin Oncol 41(19):3534–3544, 2023. doi:10.1200/JCO.22.01935
Prognóstico para policitemia vera
Um grande estudo de pacientes com policitemia vera relatou uma sobrevida média de 14,1 anos, e isso foi significativamente pior do que em uma população controle pareada por sexo e idade (1).
Trombose é a causa mais comum de morbidade e morte, seguida pelas complicações da mielofibrose e desenvolvimento de leucemia.
Mutações genéticas e anormalidades citogenéticas podem auxiliar na identificação de subgrupos prognósticos.
Referência sobre prognóstico
1. Tefferi A, Rumi E, Finazzi G, et al: Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia 27(9):1874–1881, 2013. doi:10.1038/leu.2013.163
Pontos-chave
A policitemia vera é uma neoplasia mieloproliferativa crônica que envolve aumento da produção de leucócitos, eritrócitos e plaquetas.
A policitemia vera ocorre por causa de mutações envolvendo mutações JAK2, ou, raramente, mutações CALR ou LNK nas células-tronco hematopoiéticas, levando à ativação sustentada da ativação da quinase JAK2, o que promove produção excessiva de células sanguíneas.
As complicações são trombose, sangramento e hiperuricemia; alguns pacientes com o tempo apresentam mielofibrose ou, raramente, transformação em leucemia aguda.
A policitemia vera costuma ser a primeira suspeita por causa do nível elevado de hematócrito; em geral, neutrófilos e plaquetas aumentam, mas não invariavelmente.
Teste para mutações JAK2, CALR ou LNK.
Punção e biópsia da medula óssea e nível sérico de eritropoietina geralmente não são úteis para o diagnóstico.
A flebotomia visando hematócritos < 45% em homens e < 42% em mulheres é essencial.
Ruxolitinibe e o interferon peguilado são os mielossupressores preferidos.
