急性ポルフィリン症

発作の症状および徴候は非特異的であり，他の多くの疾患の経過に類似することがある。典型的には急性発作に先行して，便秘，疲労，精神状態の変化（しばしば「頭の中に霧がかかったような状態」と表現される），および不眠がみられる。発作の最も一般的な症状は以下のものである：

• 腹痛

• 嘔吐

腹痛は耐え難いことがあり，腹部圧痛または他の身体徴候の程度とは不釣り合いである。腹部症状は内臓に分布する神経への影響に起因している可能性がある。通常は，炎症は存在せず，腹部に圧痛はなく，腹膜刺激徴候もない。

少数の急性肝性ポルフィリン症患者は，胆石，過度の飲酒，重度の高トリグリセリド血症など，ほかに考えられる原因が見つからない急性膵炎を発症することもある。

体温および白血球数は通常，正常またはわずかに上昇するのみである。麻痺性イレウスの結果，腸管の膨満が生じる恐れがある。発作中の尿は赤色または赤褐色でポルフォビリノーゲン強陽性である。

末梢神経系および中枢神経系の全構成要素が影響を受ける可能性がある。運動神経障害が重度の遷延性発作でよくみられる。筋力低下は通常四肢に始まるが，あらゆる運動神経または脳神経を巻き込んで四肢麻痺に発展する可能性がある。延髄が侵されると呼吸不全が引き起こされる。

中枢神経系が侵された場合は，痙攣発作や精神症状（例，無関心，せん妄，抑うつ，興奮，明らかな精神症，幻覚）が引き起こされることがある。痙攣，精神症的行動，および幻覚が，低ナトリウム血症もしくは低マグネシウム血症によって引き起こされる，または悪化することがある。低ナトリウム血症は，バソプレシン（抗利尿ホルモン［ADH］）の過剰分泌による急性発作時および/または急性発作に対する標準治療である低張液（5％または10％ブドウ糖水溶液）の静脈内投与時に生じる場合がある。低マグネシウム血症の原因については，まだ不明な点が多い。一部の患者では可逆性後頭葉白質脳症（PRES）の所見がみられ，これは頭痛，精神状態の変化，痙攣発作，ならびに後頭葉および頭頂葉の浮腫によるものと考えられる視力障害を特徴とする(1)。

過剰なカテコラミンは一般に不穏および頻脈を引き起こす。まれに，カテコラミン誘発性の不整脈によって突然死が引き起こされる。一過性の血圧上昇を伴う動揺性高血圧により血管の変化が生じ，治療しなければ不可逆性の高血圧へと進展する。急性ポルフィリン症における慢性腎臓病は多因子によるものであり，急性高血圧（慢性高血圧につながる可能性がある）が主要な誘発因子の1つである可能性が高い。しかしながら，慢性腎臓病を発症した急性間欠性ポルフィリン症患者において複数の遺伝因子が認められており，特にペプチドおよびアミノ酸の輸送体をコードするPEPT2（peptide transporter 2）遺伝子にみられる近位尿細管でのALAの再吸収に影響を及ぼしうる遺伝的変異が重要である。具体的には，親和性の高いバリアント（PEPT2*1*1）のキャリアでは，親和性の低いバリアントのキャリアよりも腎機能障害の重症度が高いことが判明している。

一部の患者では程度の軽い症状（例，便秘，疲労，頭痛，背部痛または大腿部痛，錯感覚，頻脈，呼吸困難，不眠，抑うつ，不安または他の気分症，痙攣発作）が遷延する。発作間欠期の慢性症状はおそらく多くの患者（特に急性発作を複数回経験している患者）にみられ，最も頻度の高い症状は疼痛である(2)。多くの患者が日常的に症状を経験する。

内臓神経症状が認められない場合でも，皮膚の脆弱性および水疱性発疹が露光部に生じる場合がある。しばしば患者は日光曝露との関連に気づかない。皮膚症状は晩発性皮膚ポルフィリン症のそれと同じであり，通常は手および前腕の背側，顔面，耳，ならびに頸部に病変が生じる。

急性発作時の運動障害により，発作の間欠期に持続性の筋力低下および筋萎縮が生じる場合がある。急性間欠性ポルフィリン症では中年以降に，肝硬変，肝細胞癌，全身性動脈高血圧症，腎障害がみられる頻度が増え，おそらくこれは異型ポルフィリン症および遺伝性コプロポルフィリン症（特にポルフィリン症発作の既往がある患者）にもあてはまる(3)。

1. 1.Jaramillo-Calle DA, Solano JM, Rabinstein AA, Bonkovsky HL: Porphyria-induced posterior reversible encephalopathy syndrome and central nervous system dysfunction. Mol Genet Metab 128(3):242–253, 2019.doi:10.1016/j.ymgme.2019.10.011

2. 2.Simon A, Pompilus F, Querbes W, et al: Patient perspective on acute intermittent porphyria with frequent attacks: A disease with intermittent and chronic manifestations. Patient 11(5):527–537, 2018.doi:10.1007/s40271-018-0319-3

3. 3.Saberi B, Naik H, Overbey JR, et al: Hepatocellular carcinoma in acute hepatic porphyrias: Results from the Longitudinal Study of the U.S. Porphyrias Consortium. Hepatology 73(5):1736–1746, 2021.doi:10.1002/hep.31460

急性発作は急性腹症（ときに不必要な外科手術につながる）の他の原因や原発性の神経または精神疾患と混同されるため，誤診がよくみられる。しかしながら，過去に遺伝子キャリアと診断された患者や家族歴が陽性の患者ではポルフィリン症を疑うべきである。遺伝子キャリアであることが判明している場合でも，他の原因を考慮しなければならない。

症状発生前には存在しなかった赤色または赤褐色の尿は主要な徴候であり，しばしば本格的な発作の際に認められる。原因不明の腹痛を呈する患者では，特に重度の便秘，嘔吐，頻脈，筋力低下，延髄障害，または精神症状が生じた場合，尿検体を調べるべきである。

ポルフィリン症が疑われる場合には，定量的または半定量的な迅速検査法を用いて尿でPBGを分析する。結果が陽性の場合または臨床的な疑いが強い場合には，尿中ALA，PBG，およびクレアチニンの定量が必要であり，同じ検体での測定が望ましい。尿中クレアチニン濃度で補正したPBGまたはALA値が正常範囲の5倍を上回る場合は，それと同程度のポルフィリン前駆体の排泄増加が潜伏期にも生じる遺伝子キャリアでない限り，ポルフィリン症の急性発作を示唆する。

尿中PBG/クレアチニン比と尿中ALA/クレアチニン比が正常値であれば，別の診断を考慮しなければならない。尿中総ポルフィリンの測定とこれらのポルフィリンの高速液体クロマトグラフィーによるプロファイルが役立つ。尿中のALAおよびコプロポルフィリンが高値でPBGが正常範囲内またはわずかに高値であれば，鉛中毒，δ-アミノレブリン酸脱水酵素（ALAD）欠損性ポルフィリン症，または遺伝性高チロシン血症1型が示唆される。24時間蓄尿検体の分析は不要である。その代わりに随時尿検体が用いられ，PBG濃度およびALA濃度を検体のクレアチニン濃度と関連させることによって補正する。

電解質（マグネシウムを含む）を測定すべきである。低張液輸液後の過度の嘔吐もしくは下痢または抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）による，低ナトリウム血症が存在する可能性がある。

治療は急性ポルフィリン症の病型に依存しないため，特定の病型の同定は主に近親者での遺伝子キャリアを見つけるために行われる。近親者の過去の検査から病型および遺伝子変異が既知である場合，診断は明確であるが，確定を遺伝子解析により行う場合がある。

赤血球中の酵素であるALADの活性は，容易に測定可能であり，ALAD活性が重度（正常の10％未満）に低下しているALAD欠損性ポルフィリン症の診断確定に役立てることができる。同様に，赤血球中のPBGデアミナーゼ活性を測定して急性間欠性ポルフィリン症の診断の目安とすることができ，赤血球PBGデアミナーゼ濃度が正常値の約50％であれば急性間欠性ポルフィリン症が示唆される。ただし，急性間欠性ポルフィリン症患者の約5％では，赤血球PBGデアミナーゼ活性は正常である。そのため，多くの医療機関では，赤血球酵素活性の測定に代わって遺伝子検査が行われるようになっている。

診断の指針となる家族歴が認められない場合，ポルフィリン（および前駆体）の特徴的な蓄積パターンおよび血漿中，尿中，便中への排泄パターンによって急性ポルフィリン症の様々な病型を鑑別する。特殊な検査でALA濃度およびPBG濃度の上昇が示された場合は，便中のポルフィリンを測定することがある。便中のポルフィリンは，急性間欠性ポルフィリン症では通常は正常範囲内またはわずかに上昇しているが，遺伝性コプロポルフィリン症および異型ポルフィリン症では上昇している。便中のポルフィリンは急性ポルフィリン症の無活動期には認められないことが多い。

Soret帯（約410nm）励起後の血漿の蛍光発光によって，それぞれ異なる発光ピークをもつ遺伝性コプロポルフィリン症と異型ポルフィリン症を鑑別できる。特に異型ポルフィリン症では626nmに蛍光ピークがあるのが特徴で，正確な診断確定に有用である。この検査は簡単かつ有用であるものの，基準となる大規模な検査施設の多くで利用できない。

常染色体顕性（優性）型の急性ポルフィリン症（急性間欠性ポルフィリン症，遺伝性コプロポルフィリン症，異型ポルフィリン症）の遺伝子キャリアの子供が疾患を遺伝的に受け継ぐリスクは50％である。一方，ALAD欠損性ポルフィリン症（常染色体潜性遺伝［劣性遺伝］）の患者の子供は絶対保因者であるものの，臨床的な疾患を発症する可能性は極めて低い。早期診断とそれに続くカウンセリングにより罹病のリスクが低下するため，罹患家系の小児には思春期発来前に検査を行うべきである。

まず発端者に遺伝子検査を実施し，その後全ての第1度近親者に的を絞った遺伝子検査を再度実施することが強く推奨される。遺伝子検査で病的変異を明らかにできないまれな例では，関連する赤血球酵素活性を測定することがある。しかしながら，既述のように赤血球PBGデアミナーゼの活性には健常者との重複があり，また白血球中のコプロポルフィリノーゲン酸化酵素（CPOX）またはプロトポルフィリノーゲン酸化酵素（PPOX）の活性の測定は困難で，商業検査施設でも研究施設でももはや利用できないため，確定診断を下すには遺伝子検査が望ましい。

• 赤血球酵素活性の測定値は，検体の処理方法および輸送方法により変動する可能性がある。

• ポルフィリン症のない人におけるPBGデアミナーゼ活性とAIP患者におけるPBGデアミナーゼ活性には重複がある。

• AIP患者の約5％では，赤血球PBGデアミナーゼ活性が正常である。

遺伝子解析は子宮内診断（羊水穿刺または絨毛採取による）で行えるが，大半の遺伝子キャリアの予後は良好であるため，ほとんど適応とはならない。

予測可能な発作を繰り返している患者（典型的には月経周期と関連する発作を起こす女性）には，ギボシランを用量2.5mg/kg（体重）の月1回の皮下注射で使用することができる。あるいは，急性発作の発生が予想される時期の直前にヘムによる予防的治療を行うか，週1回の予防投与（より安価である）を行うことが有益となる場合がある(1)。標準化されたレジメンはなく，専門医へのコンサルテーションを行うべきである(1, 2)。

一部の女性にみられる頻回の月経前発作は，ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストと低用量エストロゲンの併用投与によって抑える。低用量の経口避妊薬がときに奏効するが，プロゲスチン成分がポルフィリン症を増悪させる可能性が高い。

もう1つのアプローチはポルフィリノーゲンデアミナーゼHの野生型メッセンジャーRNA（mRNA）を肝細胞に導入することで，酵素の濃度を上昇させる方法であり，非臨床研究で有望であることが実証されている(3, 4)。

1. 1.Yarra P, Faust D, Bennett M, et al: Benefits of prophylactic heme therapy in severe acute intermittent porphyria. Mol Genet Metab Rep 19:100450, 2019.doi:10.1016/j.ymgmr.2019.01.002

2. 2.Kuo HC, Lin CN, Tang YF: Prophylactic heme arginate infusion for acute intermittent porphyria. Front Pharmacol 12:712305, 2021.doi:10.3389/fphar.2021.712305

3. 3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria.N Engl J Med  380(6): 549–558, 2019.

4. 4.Wang B, Rudnick S, Cengia, Bonkovsy HL: Acute hepatic porphyrias: Review and recent progress.Hepatol Commun 3:193−206, 2019.