甲状腺機能亢進症

甲状腺クリーゼは，甲状腺機能亢進症の急性型であり，未治療または治療が不十分な重度甲状腺機能亢進症に起因する。甲状腺クリーゼはまれであり，バセドウ病患者または多結節性の中毒性甲状腺腫患者に生じる（単発性の中毒性結節は比較的まれな原因であり，通常はそれほど重度の症状を引き起こさない）。感染，外傷，外科手術，塞栓症，糖尿病性ケトアシドーシス，または妊娠高血圧腎症によって突然生じる可能性がある。

甲状腺クリーゼでは，突然激しい甲状腺機能亢進症状が生じ，発熱，著明な筋力低下および筋萎縮，大きな感情の揺れを伴う極度の不穏，錯乱，精神症症状，昏睡，悪心，嘔吐，下痢，軽度の黄疸を伴う肝腫大の内のいずれかもしくは複数の症状を伴う。心血管虚脱およびショックを来すこともある。甲状腺クリーゼは生命を脅かす緊急事態であり，迅速な治療を必要とする。

無症候性甲状腺機能亢進症とは，血清遊離T4およびT3が正常範囲内にあり，かつ甲状腺機能亢進の症状が全くないか，わずかにみられる患者において血清TSHが低値となる状態である。

無症候性甲状腺機能亢進症は，無症候性甲状腺機能低下症と比べると，はるかにまれである。

無症候性甲状腺機能亢進症の患者の多くはレボチロキシンを服用している。無症候性甲状腺機能亢進症のその他の原因は，臨床的に明らかな甲状腺機能亢進症の原因と同じである。

血清TSH値が0.1μU/mL（0.1mU/L）未満の患者では，心房細動の発生率上昇（特に高齢患者），骨密度の低下，骨折の増加，および死亡率の上昇がみられる。正常範囲をわずかに下回る程度の血清TSH値を示す患者で，これらの特徴がみられる可能性はより低い。

米国では，ヨウ素131が甲状腺機能亢進症の最も一般的な治療である。放射性ヨウ素は，小児を含む全てのバセドウ病患者および中毒性結節性甲状腺腫患者に対する第1選択の治療としてしばしば推奨される。ヨウ素131は，甲状腺の反応が予測できないため用量調節が困難である；一部の医師は標準量として8～15mCiを投与する。甲状腺の推定サイズおよび24時間の摂取率に基づいて用量を調節し，甲状腺組織1g当たり80～120μCi/gの用量を投与する医師もいる。

甲状腺機能の正常化に十分なヨウ素131が投与されると，約25～50％の患者で1年後に甲状腺機能が低下し，その割合は年々上昇を続ける。したがって，大半の患者では最終的に甲状腺機能が低下する。しかし，低用量の場合は再発率が上昇する。10～20mCiなどのより高用量を投与すると，6カ月以内にしばしば甲状腺機能低下症が発生するため，アブレーション治療（例，ヨウ素131）が好まれるアプローチになっている。

放射性ヨウ素は，母乳中に移行して乳児に甲状腺機能低下症を引き起こす可能性があるため，授乳中は使用されない。放射性ヨウ素は胎盤を通過し，胎児に重度の甲状腺機能低下症を引き起こす可能性があるため，妊娠中は使用されない。腫瘍，白血病，甲状腺癌，過去に甲状腺機能亢進症であった女性がその後妊娠し生まれた小児の先天異常などの発生頻度を，放射性ヨウ素が増加させるという証拠はない。

これらの抗甲状腺薬は甲状腺ペルオキシダーゼを阻害し，ヨウ素の有機化を抑制し，カップリング反応を減少させる。高用量のプロピルチオウラシルは末梢でのT4からT3への変換も阻害する。

チアマゾールが望ましい薬剤である。チアマゾールの通常の開始量は5～20mg，1日2～3回の経口投与である。TSH値の正常化はT4およびT3値の正常化よりも1週間以上遅れる。したがって，T4およびT3値が正常化したら，甲状腺機能低下症の発生を回避するために最小有効量（通常はチアマゾール2.5～10mg，1日1回）まで減量する。一般に2～3カ月でコントロールが得られる。チアマゾールの維持量を臨床状況に応じて1年間以上継続してもよい。欧州で広く用いられているが米国では入手できないカルビマゾールは，速やかにチアマゾールに変換される。通常の開始量はチアマゾールの開始量と同様であり，維持量は2.5～10mg，1日1回，または2.5～5mg，1日2回の経口投与である。

プロピルチオウラシルは，40歳未満の患者の一部，特に小児で重度の肝不全がみられることから，現在では特別な状況（例，妊娠第1トリメスター，甲状腺クリーゼ）でのみ推奨されている。プロピルチオウラシルの通常の開始量は100～150mg，8時間毎の経口投与である。プロピルチオウラシルを150～200mg，8時間毎まで増量することで，迅速なコントロールを達成することができる。このような用量やさらなる高用量（最大400mg，8時間毎）は一般に，甲状腺クリーゼがみられる患者などの重症例において，T4からT3への変換を阻害するための使用に限定されている。プロピルチオウラシルの維持量は50mg，1日2回または1日3回である。

バセドウ病患者の約20～50％では，いずれかの薬剤を1～2年間使用した後に寛解状態が維持される。甲状腺の大きさが正常まで回復するか著明に縮小する，血清TSH値が正常範囲内に戻る，治療前の甲状腺機能亢進症がさほど重度ではない，などは長期寛解の良好な予後を示唆する徴候である。抗甲状腺薬療法とレボチロキシンの併用では，バセドウ病患者の寛解率は改善しない。中毒性結節性甲状腺腫が寛解に至ることはまれであるため，抗甲状腺薬療法は外科治療またはヨウ素131療法の前処置でのみ投与される。

有害作用としては発疹，アレルギー反応，肝機能異常（プロピルチオウラシルによる肝不全を含む）や，約0.1％の患者にみられる可逆性の無顆粒球症などがある。患者が1つの薬剤にアレルギーを示したときには別の薬剤に変更してもよいが，交差感受性が生じる可能性がある。無顆粒球症が生じた場合，他の薬剤への変更を行うことはできない；別の治療法（例，放射性ヨウ素，外科手術）を施行すべきである。

生じうる有害作用やその他の特徴は2つの薬剤間で異なり，それぞれの適応の指針となっている。チアマゾールは1日1回の投与でよく，アドヒアランスを向上させる。さらに，チアマゾールを20mg/日未満で投与する場合は，無顆粒球症の発症は比較的まれである；プロピルチオウラシルではいかなる用量でも無顆粒球症が起こりうる。

チアマゾールは，胎児や乳児に合併症を引き起こすことなく妊娠中および授乳中の女性に支障なく投与されているが，まれに，新生児の頭皮欠損および消化管異常や，まれな胎児障害との関連が報告されている。こうした合併症のため，妊娠第1トリメスターにはプロピルチオウラシルが使用される。

プロピルチオウラシルは甲状腺クリーゼ治療に選択されるが，これは，選択される高用量（800mg/日以上）では甲状腺での産生減少に加えて末梢でのT4からT3への変換が部分的に阻害されるからである。

高用量プロピルチオウラシルと，同じくT4からT3への変換を強力に阻害するデキサメタゾンとの併用は，甲状腺クリーゼの患者でみられるような重度の甲状腺機能亢進症状を1週間以内に緩和し，血清T3値を正常範囲内に戻すことが可能である。

アドレナリン刺激による甲状腺機能亢進症の症候はβ遮断薬に反応することがあり，プロプラノロールが最も汎用されているが，アテノロールまたはメトプロロールが望ましい場合もある。

その他の症状は典型的には反応しない。

• β遮断薬に一般的に反応する症状：頻脈，振戦，精神症状，眼瞼遅滞（eyelid lag）；まれに，耐暑性低下（heat intolerance）と発汗，下痢，近位筋ミオパチー

• β遮断薬に一般的に反応しない症状：甲状腺腫，眼球突出，体重減少，血管雑音，酸素消費量の亢進，および循環血液中のサイロキシン濃度上昇

プロプラノロールは甲状腺クリーゼに適応となる（甲状腺クリーゼの治療の表を参照）。経口投与では通常2～3時間以内に，静注では数分以内に急速に心拍数を減少させる。エスモロールは，慎重な用量調節およびモニタリングを要するため，集中治療室でのみ使用すべきである。また，β遮断薬は甲状腺機能亢進症に伴う頻脈，特に高齢患者での頻脈に適応となるが，これは抗甲状腺薬が十分な効果を発揮するまでに通常数週間を要するからである。β遮断薬が禁忌の患者では，カルシウム拮抗薬により頻拍性不整脈を調節することがある。

薬理学的用量のヨウ素は，T3およびT4の放出を数時間以内に抑制してヨウ素の有機化を阻害するが，数日から1週間持続する一過性の効果であり，その後これらの効果は通常消失する。ヨウ素剤は，甲状腺クリーゼの緊急治療や，甲状腺以外の緊急手術を受ける甲状腺機能亢進症患者甲状腺切除術を行う甲状腺機能亢進症患者に対する術前処置（甲状腺の血管分布を減少させるため）に用いられる。ヨウ素剤は一般的に甲状腺機能亢進症の治療ではルーチンには使用しない。通常量は，飽和ヨウ化カリウム溶液2～3滴（100～150mg）を，1日3回または1日4回経口投与するか，生理食塩水1Lに溶解したヨウ化ナトリウム0.5～1gを1日1回緩徐に静注する。

ヨウ素療法の合併症としては，唾液腺の炎症，結膜炎，発疹などがある。

外科手術は，抗甲状腺薬治療後に甲状腺機能亢進症が再発したがヨウ素131による治療を拒否するバセドウ病の患者，抗甲状腺薬に耐えられない患者，非常に大きな甲状腺腫を有する患者，中毒性甲状腺腫および多結節性甲状腺腫を有する一部の若年患者に適応となる。外科手術は巨大結節性甲状腺腫を有する高齢患者で行われることもある。

通常，手術によって正常な機能が回復する。術後の再発率は2～16％と幅がある；甲状腺機能低下症のリスクは，手術の範囲と直接関連している。声帯麻痺および副甲状腺機能低下症はまれな合併症である。甲状腺の血管分布を減少させるため，術前にヨウ化カリウム飽和溶液3滴（約100～150mg），1日3回を10日間経口投与すべきである。ヨウ素剤の投与前に患者の甲状腺機能を正常化しておくべきであるため，まずチアマゾールを投与する必要がある。デキサメタゾンを追加して迅速に甲状腺機能を正常化させることもできる。過去に甲状腺切除術または放射性ヨウ素療法を受けた患者では，前頸部に対する外科処置がより困難になる。

甲状腺クリーゼに対する治療レジメンを甲状腺クリーゼの治療の表に示す：誘因にも対処すべきである。

浸潤性皮膚症（infiltrative dermopathy）（バセドウ病における）では，病変への局所コルチコステロイドまたはコルチコステロイド注射により皮膚症が緩和される場合がある。dermopathyは何カ月か後または何年か後に自然寛解することがある。

眼症は内分泌医と眼科医が共同で治療に当たるべきであり，セレン，コルチコステロイド，眼窩照射，および外科手術が必要になることがある。眼症の治癒または進行の予防に，外科的甲状腺切除術が役立つ可能性がある。テプロツムマブは，インスリン様成長因子1（IGF-1）受容体阻害薬であり，中等度の眼症に対して非常に効果的な治療薬である(2)。活動性の眼症がある場合，放射性ヨウ素療法を行うと眼症の進行が加速する可能性があるため，活動期には禁忌である。

レボチロキシンを服用している無症候性甲状腺機能亢進症の患者では，甲状腺癌があってTSH抑制の維持を目的としているのでない限り，用量の減量が最も適切な管理方針である。

内因性の無症候性甲状腺機能亢進症がある患者（血清TSHが0.1mU/L未満），特に心房細動または骨密度低下がみられる患者が治療適応となる。通常の治療法はヨウ素131であるが，低用量のチアマゾールも効果的である。

1. 1.Ross DS, Burch HB, Cooper DS, et al: 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis.Thyroid 26(10):1343–1421, 2016. doi: 10.1089/thy.2016.0229

2. 2.Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al: Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease.N Engl J Med 382(4):341–352.2020.doi: 10.1056/NEJMoa1910434