I farmaci per il trattamento antimicotico sistemico comprendono i seguenti (vedi anche tabella Farmaci per le infezioni fungine sistemiche):
Amfotericina B (e le sue formulazioni lipidiche)
Vari derivati azolici (fluconazolo, isavuconazonio [anche chiamato isavuconazolo], itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo)
Echinocandine (anidulafungina, caspofungina, e micafungina)
Flucitosina
Amfotericina B, un farmaco efficace ma relativamente tossico, è stato a lungo il cardine della terapia antifungina per micosi invasive e gravi. Tuttavia, nuovi triazoli, più efficaci e meno tossici, e le echinocandine sono ora spesso consigliati come farmaci di prima linea per molte infezioni fungine invasive. Questi farmaci hanno notevolmente cambiato l'approccio alla terapia antifungina, a volte consentendo anche il trattamento orale delle micosi croniche.
(Vedi anche Panoramica sulle infezioni fungine.)
Farmaci per le infezioni fungine sistemiche
Farmaci | Indicazioni | Effetti avversi potenziali |
|---|---|---|
Amfotericina B | La maggior parte delle infezioni fungine | Formulazione convenzionale: reazioni acute all'infusione, neuropatia, disturbi gastrointestinali, insufficienza renale, anemia, tromboflebite, perdita dell'udito, rash, ipopotassiemia, ipomagnesiemia |
Formulazioni lipidiche: reazioni all'infusione*, insufficienza renale* | ||
Anidulafungina | Candidosi, compresa la candidemia | Epatite, diarrea, ipokaliemia, reazioni all'infusione |
Caspofungina | Candidosi, compresa la candidemia | Flebite, cefalea, disturbi gastrointestinali, rash |
Fluconazolo | Candidosi delle mucose e sistemica Meningite coccidioidea | Irritazione gastrointestinale, rash, epatite, prolungamento del tratto QT |
Flucitosina† | Candidosi (sistemica) | Pancitopenia da tossicità midollare, neuropatia, nausea, vomito, danno epatico e renale, colite |
Isavuconazonio (isavuconazolo)‡ | Nausea, vomito, epatite, accorciamento del QT senza evidenza di rischio cardiaco, reazioni correlate all'infusione | |
Itraconazolo | Dermatomicosi Istoplasmosi, blastomicosi, coccidioidomicosi, sporotricosi, aspergillosi | Epatite, disturbi gastrointestinali, rash, cefalea, vertigini, ipopotassiemia, ipertensione, edema, prolungamento del tratto QT, insufficienza cardiaca |
Micafungina | Candidosi, compresa la candidemia | Flebite, epatite, rash, cefalea, nausea, emolisi intravascolare acuta |
Posaconazolo§ | Profilassi dell'infezione fungina invasiva Candidosi orale resistente a fluconazolo | Epatite, disturbi gastrointestinali, rash, prolungamento del tratto QT |
Rezafungin | Candidemia | Fotosensibilità, test epatici anormali, reazioni correlate all'infusione (vampate, sensazione di calore, orticaria, nausea, sensazione di costrizione toracica) |
Voriconazolo | Fusariosi Scedosporiosi | Disturbi gastrointestinali, disturbi visivi transitori, edema periferico, rash, epatite, prolungamento del QT |
*Questo effetto avverso è meno comune con le formulazioni lipidiche che con la formulazione convenzionale. | ||
† L'amfotericina B è usata con la flucitosina per infezioni gravi di Candida e criptococciche. | ||
‡ L'isavuconazolo viene somministrato come isavuconazolo profarmaco; 372 mg di isavuconazonio sono equivalenti a 200 mg di isavuconazolo. | ||
§ Le compresse a rilascio ritardato, la sospensione orale a rilascio ritardato e la sospensione orale di posaconazolo a rilascio immediato non sono intercambiabili a causa delle differenze di dosaggio. | ||
Amfotericina B
L'amfotericina B è stata il cardine della terapia antifungina per micosi invasive e gravi, ma oggi altri antifungini (p. es., fluconazolo, voriconazolo, posaconazolo, echinocandine) sono ormai considerati farmaci di prima linea per molte di queste infezioni. Sebbene l'amfotericina B non abbia una buona penetrazione nel liquido cerebrospinale, è ancora efficace per alcune micosi come la meningite criptococcica.
Formulazioni
Ci sono 2 formulazioni di amfotericina B:
Desossicolato (standard)
Base lipidica
La formulazione standard, amfotericina B deossicolato, deve essere sempre somministrata in soluzione glucosata al 5%, in quanto i sali possono far precipitare il farmaco. Viene generalmente somministrata in 2-3 h, anche se infusioni più rapide di 20-60 minuti possono essere prese in considerazione per pazienti selezionati. Tuttavia, le infusioni più rapide solitamente non hanno alcun vantaggio.
Molti pazienti hanno brividi, febbre, nausea, vomito, anoressia, cefalea, e, occasionalmente, ipotensione durante e per molte ore dopo l'infusione. L'amfotericina B può anche causare tromboflebite chimica quando è somministrata in vene periferiche; può essere preferibile un catetere venoso centrale. Viene spesso utilizzato un pretrattamento con acetaminofene (paracetamolo) o FANS; qualora questi farmaci risultassero inefficaci, a volte e viene aggiunto all'infusione idrocortisone 25-50 mg o difenidramina 25 mg, oppure si somministrano separatamente tramite bolo EV. Spesso, l'idrocortisone può essere scalato e quindi sospeso durante il trattamento prolungato. Tremori e brividi intensi possono essere alleviati o prevenuti dalla meperidina, 50-75 mg EV.
Diversi veicoli lipidici riducono la tossicità dell'amfotericina B (in particolare nefrotossicità e sintomi correlati). Sono disponibili due formulazioni:
Amfotericina B complesso lipidico
Amfotericina B liposomiale
Le formulazioni lipidiche sono preferite rispetto all'amfotericina B convenzionale perché provocano meno sintomi correlati e meno nefrotossicità.
Effetti avversi
I principali effetti avversi dell'amfotericina B sono
Nefrotossicità (la più comune)
Ipokaliemia
Ipomagnesiemia
Mielosoppressione
Il principale rischio di tossicità della terapia con amfotericina B è la compromissione renale. La creatinina sierica e azotemia devono essere attentamente monitorate prima e durante il trattamento a intervalli regolari: più volte/settimana per le prime 2 o 3 settimane, poi da 1 a 4 volte/mese a seconda delle indicazioni cliniche.
L'amfotericina B è l'unico tra i farmaci antimicrobici nefrotossici a non essere eliminato in maniera significativa attraverso i reni e non si accumula con il peggioramento della funzione renale. Nondimeno, i dosaggi devono essere ridotti o una formulazione lipidica deve essere utilizzata se la creatinina sierica aumenta a > 2,0-2,5 mg/dL (> 177-221 micromol/L) o l'azotemia a > 50 mg/dL (> 18 mmol/L). La nefrotossicità acuta può essere ridotta mediante idratazione EV con soluzione fisiologica prima dell'infusione di amfotericina B; almeno 1 L di soluzione fisiologica deve essere somministrata prima dell'infusione di amfotericina B.
Alterazioni lievi o moderate della funzionalità renale indotte dall'amfotericina B in genere si risolvono gradualmente dopo il termine del trattamento. Lesioni permanenti si verificano principalmente dopo un trattamento prolungato; dopo una dose totale > 4 g, circa il 75% dei pazienti presenta una persistente insufficienza renale.
L'amfotericina B può anche ridurre la risposta dell'eritropoietina e causare anemia. Epatotossicità o altri effetti collaterali sono inusuali.
Antimicotici azolici
Gli azoli bloccano la sintesi dell'ergosterolo, un componente importante della membrana cellulare fungina. Possono essere somministrati per via orale per il trattamento di micosi croniche. Il primo di questi farmaci orali, il ketoconazolo, è stato soppiantato dai più efficaci, meno tossici derivati triazolici, quali il fluconazolo, l'itraconazolo, il voriconazolo, il posaconazolo e l'isavuconazonio.
Interazione tra farmaci può verificarsi con tutti gli azoli, ma è meno probabile con il fluconazolo. Le interazioni farmacologiche indicate di seguito non sono da intendersi come un elenco completo; i clinici devono far riferimento a specifiche referenze di interazione farmacologica prima di usare antifungini azolici (vedi anche the Antifungal Drug Interactions Database).
Consigli ed errori da evitare
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Fluconazolo
Questo farmaco idrosolubile viene assorbito quasi completamente dopo una somministrazione orale. Il fluconazolo viene principalmente eliminato immodificato nelle urine e possiede un'emivita > 24 h, che ne consente l'uso in mono-somministrazione quotidiana. È dotato di un'elevata penetrazione nel liquido cerebrospinale (≥ 70% dei livelli sierici) ed è stato utile soprattutto nella meningite criptococcica e nella meningite coccidioidea. È anche uno dei farmaci di prima linea per il trattamento di candidemia in pazienti non neutropenici.
Le dosi di fluconazolo variano da 200 a 400 mg per via orale 1 volta/die fino a 800 mg 1 volta/die per l'infezione da Candida glabrata e la meningite coccidioidea. Sono state somministrate dosi giornaliere ≥ 1000 mg con tossicità accettabile. Da notare che la Pichia kudriavzevii (Candida krusei) è intrinsecamente resistente al fluconazolo.
Gli effetti avversi che si verificano più di frequente col fluconazolo sono disturbi gastrointestinali e rash. Tossicità più gravi sono inusuali, ma si sono verificate: necrosi epatica, sindrome di Stevens-Johnson, anafilassi, alopecia, e, se assunti per lungo tempo durante il 1o trimestre di gravidanza, anomalie congenite fetali.
Le interazioni farmacologiche si verificano meno frequentemente con il fluconazolo che con altri azoli. Tuttavia, il fluconazolo a volte determina un aumento dei livelli sierici di calcio-antagonisti, ciclosporina, rifabutina, fenitoina, tacrolimus e anticoagulanti orali tipo warfarin. La rifampicina può ridurre i livelli ematici di fluconazolo.
Itraconazolo
L'itraconazolo è diventato il trattamento standard della sporotricosi linfocutanea oltre che dell'istoplasmosi lieve o moderatamente grave, della blastomicosi, e della paracoccidioidomicosi. È anche efficace per l'aspergillosi polmonare cronica, la coccidioidomicosi e alcuni tipi di cromoblastomicosi. Malgrado la scarsa penetrazione nel liquido cerebrospinale, l'itraconazolo può essere usato per trattare alcuni tipi di meningite micotica nonostante non sia il farmaco di scelta. Per la sua elevata solubilità nei lipidi e per la capacità di legare le proteine, i livelli ematici di itraconazolo tendono a essere bassi, ma i livelli tissutali sono generalmente elevati. I livelli di farmaco nelle urine o nel liquido cerebrospinale sono trascurabili. L'uso dell'itraconazolo è diminuito con l'aumento dell'uso del voriconazolo e del posaconazolo.
Gli effetti avversi dell'itraconazolo con dosi fino a 400 mg/die sono comunemente a carico del tratto gastrointestinale, ma alcuni uomini hanno riportato disfunzione erettile, e dosi più elevate possono determinare ipokaliemia, ipertensione e edema periferico. Altri effetti avversi descritti comprendono rash allergico, epatite e allucinazioni. È stato emesso un "black box warning" dall'FDA (U.S. Food and Drug Administration) per l'insufficienza cardiaca.
Le interazioni tra farmaci e alimenti possono essere significative. Quando viene utilizzata la formulazione in capsule, le bevande (p. es., cola, succhi di frutta acidi) o i cibi acidi (specialmente i cibi ad alto contenuto di grassi) migliorano l'assorbimento di itraconazolo nel tratto gastrointestinale. Tuttavia, l'assorbimento può essere ridotto se l'itraconazolo viene assunto con farmaci utilizzati per ridurre l'acidità gastrica.
Diversi farmaci, tra cui rifampicina, rifabutina, didanosina, fenitoina e carbamazepina, possono ridurre i livelli sierici di itraconazolo.
Inoltre l'itraconazolo inibisce la degradazione metabolica di altri farmaci, incrementando i livelli ematici con conseguenze potenzialmente gravi. Aritmie cardiache gravi, a volte fatali, si possono verificare se l'itraconazolo viene utilizzato con la cisapride (non disponibile negli Stati Uniti) o con alcuni antistaminici (p. es., terfenadina, astemizolo, e probabilmente loratadina). La rabdomiolisi è stata associata all'incremento dei livelli ematici di ciclosporina o statine indotti dall'itraconazolo. L'itraconazolo può aumentare la concentrazione sierica di alcuni farmaci (p. es., tacrolimus, warfarin, digossina); il monitoraggio terapeutico dei farmaci è raccomandato quando questi farmaci sono usati insieme all'itraconazolo.
Una nuova formulazione dell'itraconazolo (SUBA o SUBD-itraconazolo, che sta per SUper BioAvailable [SUper BioDisponibile]) ha migliorato la biodisponibilità senza la necessità di un ambiente acido nello stomaco. Il SUBA-itraconazolo si assume con il cibo ed può essere utilizzato per trattare l'istoplasmosi, la blastomicosi e l'aspergillosi. Il suo dosaggio è diverso da altre forme di itraconazolo.
Voriconazolo
Questo triazolo ad ampio spettro è disponibile in compresse e in formulazione EV. È considerato il trattamento di elezione per infezioni da Aspergillus (aspergillosi) in soggetti immunocompetenti e immunocompromessi. Il voriconazolo può anche essere usato per trattare infezioni da Scedosporium apiospermum e Fusarium. Inoltre, questo farmaco è efficace nell'esofagite da candida e altre candidosi invasive, anche se non è considerato di norma un trattamento di prima scelta; ha attività contro un più ampio spettro di Candida spp rispetto al fluconazolo.
Gli effetti avversi che devono essere monitorati includono tossicità epatica, disturbi visivi (comuni), allucinazioni, e reazioni dermatologiche (p. es., fotosensibilità). Il voriconazolo può prolungare l'intervallo QT.
Le interazioni farmacologiche sono numerose, in particolare con alcuni immunosoppressori utilizzati dopo trapianto d'organo.
Posaconazolo
Il posaconazolo triazolo è disponibile come sospensione orale, pasticche e una formulazione EV. Le compresse a rilascio ritardato sono la formulazione preferita a causa della loro migliore biodisponibilità orale. Questo farmaco è altamente attivo contro lieviti e muffe e tratta efficacemente varie infezioni fungine opportunistiche, come quelle causate da funghi dematiacei (a parete scura) (p. es., Cladophialophora spp). È efficace contro molte delle specie che causano mucormicosi. Il posaconazolo può anche essere usato come profilassi antimicotica nei pazienti neutropenici con neoplasie ematologiche e nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo.
Gli effetti avversi del posaconazolo, come per altri triazoli, comprendono il prolungamento dell'intervallo QT e le epatiti.
Le interazioni farmacologiche si verificano con molti farmaci, tra cui rifabutina, rifampicina, statine e vari immunosoppressori.
Isavuconazonio
L'isavuconazonio è un triazolo ad ampio spettro per il trattamento di aspergillosi e mucormicosi. È disponibile in formulazione EV e capsula orale. Non è necessario alcun monitoraggio dei livelli farmacologici.
Gli effetti avversi dell'isavuconazonio comprendono disturbi gastrointestinali ed epatite; l'intervallo QT potrebbe diminuire.
Le interazioni farmacologiche si verificano con molti farmaci.
Oteseconazolo
L'oteseconazolo è un nuovo antimicotico azolico orale, utilizzato per il trattamento della candidosi vulvovaginale ricorrente.
Gli effetti avversi dell'oteseconazolo comprendono mal di testa e nausea.
Le interazioni farmacologiche si verificano con la rosuvastatina.
Echinocandine
Le echinocandine sono lipopeptidi idrosolubili che inibiscono l'enzima glucano sintetasi. Sono disponibili solo in una formulazione EV. Il loro meccanismo d'azione è particolare tra gli antifungini; hanno come bersaglio la parete cellulare fungina, sono interessanti perché non presentano resistenza crociata con altri farmaci e il loro bersaglio essendo solo fungino non sono tossici per le cellule dei mammiferi. I livelli di farmaco nelle urine e nel liquido cerebrospinale non sono significativi.
Le echinocandine disponibili negli Stati Uniti sono l'anidulafungin, il caspofungin micafungin e il rezafungin. Scarse sono le evidenze sperimentali che suggeriscono che una è meglio dell'altra, ma l'anidulafungina sembra interagire con meno farmaci rispetto alle altre.
La dose di caspofungina deve essere modificata nei pazienti con grave insufficienza epatica.
L'anidulafungina non viene metabolizzata dal fegato ma viene eliminata con una lenta e spontanea degradazione. La correzione della dose per l'insufficienza epatica non è necessaria per l'anidulafungina.
Questi farmaci sono fungicidi di potenza contro la Candida spp (vedi Trattamento della candidosi invasiva) clinicamente più importanti ma sono considerati fungistatici contro l'Aspergillus.
Gli effetti avversi delle echinocandine comprendono epatite e rash.
Flucitosina
La flucitosina, un analogo di un acido nucleico, è idrosolubile e ben assorbita dopo somministrazione orale. La resistenza al farmaco, sia preesistente che emergente, è frequente tanto che viene quasi sempre utilizzata insieme a un altro antimicotico, generalmente l'amfotericina B. La flucitosina in combinazione con l'amfotericina B viene principalmente utilizzata nel trattamento della criptococcosi, ma è utile anche in alcuni casi di candidosi disseminata (inclusa l'endocardite). La flucitosina in associazione con antimicotici azolici può essere utile nel trattamento della meningite criptococcica e in alcune altre micosi.
I principali effetti avversi della flucitosina sono mielosoppressione (trombocitopenia e leucopenia), epatotossicità ed enterocoliti; il grado di soppressione del midollo osseo è proporzionale ai livelli sierici.
Poiché la flucitosina viene principalmente eliminata dai reni, i livelli ematici aumentano in caso di nefrotossicità da utilizzo contemporaneo di amfotericina B, in particolare se l'amfotericina B è utilizzata in dosi > 0,4 mg/kg/die. I livelli sierici di flucitosina devono essere monitorati e il dosaggio deve essere adattato per mantenere livelli tra 40 e 90 mcg/mL. Devono essere eseguiti l'emocromo con formula e i test epatici 2 volte/settimana. Se non è possibile determinare i livelli ematici, la terapia viene iniziata al dosaggio di 25 mg/kg 4 volte/die e ridotta se la funzione renale peggiora.
