Il termine reazione indesiderata ai farmaci è un termine ampio riferito agli effetti indesiderati, fastidiosi o pericolosi che una sostanza o un farmaco può sortire.
Risorse sull’argomento
Le reazioni indesiderate ai farmaci possono essere considerate una forma di tossicità; tuttavia, il concetto di tossicità è in genere applicato agli effetti dovuti al sovradosaggio (accidentale o intenzionale) oppure a elevati livelli plasmatici o ad aumentati effetti farmacologici che si verificano durante l'uso appropriato (p. es., quando il metabolismo del farmaco è temporaneamente inibito da una patologia o da un altro farmaco).
Per informazioni sulla tossicità di farmaci specifici e sostanze, vedi la tabella Sintomi e trattamento di veleni specifici. Il termine effetti collaterali è impreciso e viene spesso utilizzato per riferirsi a degli effetti inaspettati di un farmaco che si verificano con dosi terapeutiche.
Poiché tutti i farmaci possono causare reazioni indesiderate, l'equilibrio tra benefici e rischi deve essere considerato ogni volta che viene prescritto un farmaco.
Dal 2011, ci sono stati più di 29 milioni di reazioni avverse da farmaci segnalate attraverso l'FDA Adverse Events Reporting System (FAERS) (1) (vedi figura FAERS Public Dashboard). Al 30 giugno 2024 vi erano più di 1 milione di reazioni indesiderate ai farmaci segnalate attraverso FAERS in un periodo di 6 mesi.
In base a un campione di quasi 100 000 casi, il National Electronic Injury Surveillance System–Cooperative Adverse Drug Event Surveillance Project (NEISS–CADES) ha stimato che vi erano 6 visite al pronto soccorso per 1000 persone all'anno dal 2017 al 2019, 39% dei quali è risultato in un ricovero (2). Inoltre, il 3-6% dei ricoveri ospedalieri negli Stati Uniti e il 2,5-10,6% dei ricoveri in Europa sono dovuti a reazioni indesiderate ai farmaci, e circa 134 milioni di reazioni indesiderate si verificano ogni anno nei paesi a basso e medio reddito a causa di cure non sicure negli ospedali, con conseguenti 2,6 milioni di morti (3).
Negli Stati Uniti, reazioni indesiderate ai farmaci si sono verificate in circa il 10-20% dei pazienti ricoverati e circa il 10-20% di queste è grave. Queste statistiche non includono il numero di reazioni avverse ai farmaci che si verificano in altri pazienti ambulatoriali e istituti di cura. Sebbene il numero esatto di reazioni avverse al farmaco non sia certo, esse rappresentano un grave problema di salute pubblica che, per la maggior parte, è prevenibile (4, 5).
Image from the U.S. Food and Drug Administration (FDA).
L'incidenza e la gravità delle reazioni indesiderate ai farmaci possono variare per le caratteristiche del paziente (p. es., età, sesso, etnia, malattie coesistenti, fattori genetici o geografici) e a causa di fattori farmacologici (p. es., tipo di farmaco, via di somministrazione, durata della terapia, dose, biodisponibilità). L'incidenza è più alta con età avanzata e politerapia. Secondo il National Injury Surveillance system, negli anziani, l'uso terapeutico di anticoagulanti e di farmaci per il diabete ha portato a visite ai reparti di urgenze, il più delle volte. Anche l'uso non terapeutico di farmaci sedativi e ipnotici come le benzodiazepine e gli analgesici ha contribuito ai danni da farmaci. Per i bambini sotto i 5 anni di età, l'uso di antibiotici è stata una causa frequente di visite al pronto soccorso per danni correlati ai farmaci (2). Gli agenti cardiovascolari, antitrombotici e muscolo-scheletrici sono stati i farmaci più comuni che causano reazioni indesiderate che hanno portato a ospedalizzazioni urgenti (6).
Le reazioni indesiderate ai farmaci sono più gravi nei pazienti anziani (vedi Problematiche correlate all'uso dei farmaci negli anziani), sebbene l'età di per sé possa non essere la causa primaria. Le reazioni avverse fatali si verificano soprattutto nei pazienti di età superiore ai 75 anni, secondo il Farmacovigilance database della World Health Organization (7). Il contributo degli errori di prescrizione e la scarsa aderenza all'incidenza delle reazioni indesiderate ai farmaci non è chiaro.
Consigli ed errori da evitare
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Riferimenti generali
1. FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Public Dashboard, Database and Questions and Answers on FDA's Adverse Event Reporting System (FAERS). Accessed November 6, 2024.
2. Budnitz DS, Shehab N, Lovegrove MC, et al. US emergency department visits attributed to medication harms, 2017-2019. JAMA. 326 (13):1-11, 2021. doi: 10.1001/jama.2021.13844
3. Chenchula S, Atal S, Uppugunduri CRS. A review of real-world evidence on preemptive pharmacogenomic testing for preventing adverse drug reactions: a reality for future health care. Pharmacogenomics J. 2024;24(2):9. Published 2024 Mar 15. doi:10.1038/s41397-024-00326-1
4. Weiss AJ, Freeman WJ, Heslin KC, et al. Adverse drug events in U.S. hospitals, 2010 versus 2014. Agency for Healthcare Research and Quality. Statistical Brief #234. January 2018. Accessed November 7, 2024.
5. PSNet (Patient Safety Network), Agency for Healthcare Research and Quality. Medication errors and adverse drug events. Accessed November 7, 2024.
6. Komagamine J. Prevalence of urgent hospitalizations caused by adverse drug reactions: a cross-sectional study. Sci Rep. 2024;14(1):6058. Published 2024 Mar 13. doi:10.1038/s41598-024-56855-z
7. Montastruc J-L, Lafaurie M, de Canecaude C, et al. Fatal adverse drug reactions: A worldwide perspective in the World Health Organization pharmacovigilance database. Br J Clin Pharmacol. 87(11):4334-4340, 2021. doi: 10.1111/bcp.14851
Eziologia delle reazioni indesiderate ai farmaci
La maggior parte delle reazioni indesiderate ai farmaci è correlata al dosaggio; altre sono di tipo allergico o idiosincrasico. Le reazioni indesiderate ai farmaci dose-correlate sono, in genere, prevedibili. Le reazioni avverse ai farmaci non correlate alla dose sono in genere imprevedibili.
Le reazioni indesiderate ai farmaci correlate alla dose sono particolarmente preoccupanti quando i farmaci hanno un ristretto indice terapeutico (p. es., emorragie da anticoagulanti orali). Le reazioni indesiderate ai farmaci possono derivare da una diminuzione della clearance del farmaco in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica oppure da interazioni tra farmaci.
Le reazioni indesiderate ai farmaci di tipo allergico non sono dose-correlate e richiedono un'esposizione precedente. Le allergie si sviluppano quando un farmaco si comporta da antigene o da allergene. Dopo che un paziente è sensibilizzato, una successiva esposizione al farmaco produce una delle svariate tipologie di reazione allergica. L'anamnesi e i test cutanei appropriati possono talvolta aiutare a predire le reazioni indesiderate ai farmaci di tipo allergico.
Le reazioni indesiderate ai farmaci idiosincrasiche sono inaspettate reazioni indesiderate ai farmaci che non sono né correlate al dosaggio né di natura allergica. Si verificano in una piccola percentuale di pazienti che assumono un farmaco. Idiosincrasia è un termine impreciso, ed è stata definita come una risposta anomala a un farmaco geneticamente determinata, ma non tutte le reazioni idiosincrasiche riconoscono una causa farmacogenetica. Il termine potrebbe diventare obsoleto man mano che diverranno noti i meccanismi specifici delle reazioni indesiderate ai farmaci.
Sintomatologia delle reazioni indesiderate ai farmaci
Le reazioni indesiderate ai farmaci sono in genere classificate come lievi, moderate, gravi o letali (vedi tabella Classificazione delle reazioni indesiderate ai farmaci). Le reazioni indesiderate ai farmaci gravi o letali possono essere espressamente menzionate nelle black box warning (avvertimenti inquadrati di nero della FDA) nelle informazioni di prescrizione del medico fornite dal produttore.
La sintomatologia può manifestarsi subito dopo la prima assunzione o solo dopo un uso cronico. Essa può derivare in maniera evidente dall'uso di farmaci o droghe o essere troppo sottile per essere identificata come correlata a quel farmaco o droga. Negli anziani, le reazioni indesiderate ai farmaci, anche lievi, possono causare deterioramento funzionale, modificazioni dello stato mentale, difficoltà di accrescimento, perdita di appetito, confusione e depressione.
Classificazione delle reazioni indesiderate ai farmaci
Gravità | Descrizione | Esempi |
|---|---|---|
Lieve | Non è necessario un antidoto o una terapia; l'ospedalizzazione non è prolungata. | ACE-inibitori: tosse Antidepressivi: secchezza delle fauci Antistaminici (alcuni): sonnolenza |
Moderata | È necessario un intervento terapeutico (p. es., modifiche del dosaggio, aggiunta di un altro farmaco), ma non necessariamente la sospensione del farmaco; l'ospedalizzazione può essere prolungata o può essere necessario un trattamento specifico. | Contraccettivi ormonali: trombosi venosa FANS: ipertensione e edema Oppiacei: costipazione |
Grave | Una reazione indesiderata ai farmaci è potenzialmente pericolosa per la vita e richiede la sospensione del farmaco. Spesso è necessario un trattamento specifico delle reazioni indesiderate ai farmaci e un ricovero prolungato.* | ACE-inibitori: angioedema Antibiotici macrolidi: ritmo cardiaco anormale |
Letale | La reazione indesiderata ai farmaci è causa di morte o contribuisce in modo indiretto al decesso del paziente. | Sovradosaggio di acetaminofene (paracetamolo): insufficienza epatica Anticoagulanti: emorragia grave |
* Komagamine J. Prevalence of urgent hospitalizations caused by adverse drug reactions: a cross-sectional study. Sci Rep. 2024 Mar 13;14(1):6058. doi: 10.1038/s41598-024-56855-z. PMID: 38480855; PMCID: PMC10937656. | ||
Le reazioni indesiderate ai farmaci di tipo allergico si presentano tipicamente subito dopo l'assunzione di un farmaco, ma generalmente non si verificano dopo la prima dose; tipicamente, si verificano quando il farmaco si somministra dopo una precedente esposizione. I sintomi possono comprendere prurito, rash, eruzione da farmaci, edema delle vie respiratorie superiori o inferiori con difficoltà respiratoria e/o ipotensione.
Le reazioni indesiderate ai farmaci idiosincrasiche possono manifestarsi praticamente con qualsiasi sintomo o segno e, di solito, non possono essere previste.
Diagnosi delle reazioni indesiderate ai farmaci
Considerare la possibilità di somministrare di nuovo il farmaco
Segnalazione di reazioni avverse farmacologiche sospette a MedWatch
Di solito, i sintomi che si manifestano subito dopo l'assunzione di un farmaco o di una droga sono facilmente connessi con l'uso del farmaco o della droga. Tuttavia, la diagnosi dei sintomi dovuti all'uso cronico di un farmaco o di una droga richiede un alto livello di sospetto ed è spesso complicata. Decidere di sospendere un farmaco è talvolta necessario ma difficile se il farmaco è essenziale e non ha un sostituto accettabile. Se l'evidenza della relazione tra farmaco e sintomi è elevata, deve essere considerata la possibilità di una nuova somministrazione del farmaco, tranne nel caso di gravi reazioni allergiche.
Negli Stati Uniti, i medici devono notificare i sintomi più sospetti riconducibili a reazioni indesiderate ai farmaci al MedWatch (il programma di sorveglianza sulle reazioni indesiderate ai farmaci dell'FDA [U. S. Food and Drug Administration]), che costituisce un sistema precoce d'allarme. Solo attraverso tali segnalazioni le reazioni indesiderate ai farmaci inaspettate possono essere identificate e studiate. Il MedWatch controlla anche le modificazioni della natura e della frequenza delle reazioni indesiderate ai farmaci. È raccomandata la segnalazione online delle reazioni indesiderate ai farmaci. I moduli e le informazioni sulla segnalazione delle reazioni indesiderate ai farmaci sono disponibili nel Prescribers' Digital Reference e nelle FDA Drug Safety Communications, nonché nel sistema FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Infermieri, farmacisti e altri professionisti sanitari devono inoltre segnalare le reazioni indesiderate ai farmaci attraverso il sistema FAERS, che funge anche da strumento di ricerca che facilita l'accesso ai dati sulle reazioni indesiderate ai farmaci (1).
L'incidenza di reazioni indesiderate ai farmaci gravi o mortali è molto bassa (tipicamente < 1 su 1000) e possono non essere evidenti durante gli studi clinici, che non sono in genere dimensionati per rilevare le reazioni indesiderate ai farmaci a bassa incidenza. Così, queste reazioni indesiderate ai farmaci possono essere rilevate solo dopo che un farmaco viene rilasciato al pubblico ed è ad uso diffuso. I medici non devono supporre che, dal momento che un farmaco è sul mercato, tutte le reazioni indesiderate ai farmaci siano note. La sorveglianza postmarketing è estremamente importante per il monitoraggio delle reazioni indesiderate ai farmaci a bassa incidenza.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Public Dashboard, Database and Questions and Answers on FDA's Adverse Event Reporting System (FAERS). Accessed November 7, 2024.
Trattamento delle reazioni indesiderate ai farmaci
Modifica del dosaggio
Sospensione del farmaco o delle droghe, se necessario
Passaggio a un altro farmaco
Per le reazioni indesiderate ai farmaci dose-dipendenti può essere sufficiente la modifica del dosaggio o l'eliminazione/riduzione dei fattori scatenanti. Raramente si rende necessario l'aumento della velocità d'eliminazione del farmaco. Per le reazioni indesiderate ai farmaci, allergiche e idiosincrasiche, il farmaco di solito deve essere sospeso e non riprovato. Il passaggio a una classe farmacologica differente è spesso necessario nel caso di reazioni indesiderate di tipo allergico e talvolta necessario per quelle correlate alla dose. Per esempio, la stipsi indotta da oppioidi può essere migliorata con l'uso di un antagonista del recettore per gli oppioidi come il lubiprostone.
Prevenzione delle reazioni indesiderate ai farmaci
La prevenzione delle reazioni indesiderate ai farmaci richiede conoscenza del farmaco e delle potenziali reazioni ad esso. Bisogna effettuare analisi con software idonei per controllare potenziali interazioni tra farmaci; le analisi devono essere ripetute ogni volta che i farmaci vengono modificati o aggiunti. Negli anziani i farmaci e le dosi iniziali devono essere scelti accuratamente (1). (Vedi Motivi dei problemi legati ai farmaci.) Se i pazienti sviluppano sintomi non specifici, si devono sempre prendere in considerazione le reazioni indesiderate ai farmaci prima d'iniziare il trattamento sintomatico.
Vari geni sono stati identificati come aventi un'associazione con le reazioni indesiderate ai farmaci. Per esempio, sono stati caratterizzati più enzimi epatici che influenzano il metabolismo epatico del citocromo P450, e molti sono interessati da polimorfismi a singolo nucleotide, portando a effetti clinicamente significativi su una vasta gamma di farmaci comunemente prescritti. Pertanto, i test farmacogenomici possono aiutare a predire, ridurre e minimizzare le reazioni indesiderate ai farmaci (2, 3, 4). Uno studio di sperimentazione farmacogenomica preventiva per la prevenzione delle reazioni indesiderate ai farmaci ha dimostrato un rischio inferiore di reazioni indesiderate ai farmaci del 33% nei pazienti con test genetici rispetto alla terapia standard (5). Tuttavia, solo un numero limitato di tali test viene utilizzato nella pratica clinica di routine (p. es., terapia con warfarin genotipo-guidata [6]).
Riferimenti relativi alla prevenzione
1. 2023 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. 2023; 71(7): 2052-2081. doi:10.1111/jgs.18372
2. Zhou Z-W, Chen X-W, Sneed KB, et al. Clinical association between pharmacogenomics and adverse drug reactions. Drugs.75:589-631, 2015. doi: 10.1007/s40265-015-0375-0
3. Gerogianni K, Tsezou A, Dimas K. Drug-induced skin adverse reactions: The role of pharmacogenomics in their prevention. Mol Diagn Ther. 22(3): 297-314, 2018. doi: 10.1007/s40291-018-0330-3
4. Micaglio E, Locati ET, Monasky MM, et al. Role of pharmacogenetics in adverse drug reactions: An update towards personalized medicine. Front Pharmacol. 12:651720, 2021 https://doi.org/10.3389/fphar.2021.651720
5. Chenchula S, Atal S, Uppugunduri CRS. A review of real-world evidence on preemptive pharmacogenomic testing for preventing adverse drug reactions: a reality for future health care. Pharmacogenomics J. 2024;24(2):9. Published 2024 Mar 15. doi:10.1038/s41397-024-00326-1
6. Bardolia C, Matos A, Michaud V, et al. Utilizing pharmacogenomics to educe adverse drug events. Am J Biomed Sci & Res. 11(3). doi: 10.34297/AJBSR.2020.11.00163
