La pancreatite cronica è una persistente infiammazione del pancreas che provoca permanenti lesioni strutturali con fibrosi e stenosi duttali, seguite dalla riduzione progressiva delle funzioni esocrina ed endocrina (insufficienza pancreatica). Il forte consumo di alcol e il fumo di sigaretta sono due dei principali fattori di rischio. Il dolore addominale è il sintomo predominante nella maggior parte dei pazienti. La diagnosi viene di solito formulata con esami per immagini e con il test della funzionalità pancreatica. Il trattamento comprende principalmente il controllo del dolore e la gestione dell'insufficienza pancreatica.
(Vedi anche Panoramica sulla pancreatite e Pancreatite acuta.)
La fibrosi causata da infiammazione e lesioni pancreatiche ricorrenti è il segno distintivo della pancreatite cronica, ma si deve distinguere dalla fibrosi causata dal processo di invecchiamento e dalla pancreatopatia diabetica.
La pancreatite cronica può causare calcificazione del parenchima pancreatico, formazione di calcoli intraduttali, o entrambi così come atrofia pancreatica.
Patogenesi della pancreatite cronica
La patogenesi della pancreatite cronica non è ben compresa. Sono stati proposti vari meccanismi.
La teoria dell'ostruzione duttale propone che la malattia sia dovuta all'ostruzione duttale causata dalla formazione di tappi ricchi di proteine a causa dello squilibrio tra proteine e bicarbonato per ragioni sconosciute. Questi tappi possono calcificarsi e infine formare calcoli all'interno dei dotti pancreatici. Se l'ostruzione è cronica, l'infiammazione persistente porta a fibrosi, distorsione del dotto pancreatico, stenosi e atrofia. Dopo diversi anni, la fibrosi progressiva e l'atrofia causano la perdita delle funzioni esocrina ed endocrina.
L'ipotesi di necrosi-fibrosi ipotizza che attacchi ripetuti di pancreatite acuta con necrosi sono fondamentali per la patogenesi della pancreatite cronica. Nel corso degli anni, il processo di guarigione sostituisce il tessuto necrotico con tessuto fibrotico, portando allo sviluppo di pancreatite cronica. Questa ipotesi si è evoluta nel modello dell'evento sentinella della pancreatite acuta. Il modello dell'evento sentinella della pancreatite acuta propone che un episodio iniziale di pancreatite acuta porta a un pancreas ipersensibile (1). Un pancreas sensibilizzato è più vulnerabile ai fattori di stress minori (alcol, tabacco) che possono causare eventi ricorrenti di pancreatite acuta, mentre fattori di stress simili non determinerebbero una pancreatite acuta prima del modello dell'evento sentinella della pancreatite acuta.
Nella pancreatite cronica più avanzata, si verificano ipertrofia e infiammazione perineurale che contribuiscono al dolore cronico.
Riferimenti per la patogenesi
1. Whitcomb DC: Central role of the sentinel acute pancreatitis event (SAPE) model in understanding recurrent acute pancreatitis (RAP): Implications for precision medicine. Front Pediatr 10:941852, 2022. doi: 10.3389/fped.2022.941852
Eziologia della pancreatite cronica
Negli Stati Uniti, circa il 50% dei casi di pancreatite cronica è il risultato di un forte consumo di alcol, e la pancreatite cronica è più frequente tra gli uomini rispetto alle donne. Tuttavia, solo una minoranza di persone con una prolungata esposizione all'alcol alla fine sviluppa una pancreatite cronica, suggerendo che ci siano altri cofattori necessari per innescare una malattia manifesta. Il fumo di sigaretta è un distinto fattore di rischio, dose-dipendente, per lo sviluppo di pancreatite cronica (1). Sia il forte consumo di alcol che il fumo aumentano il rischio di progressione della malattia e i loro rischi probabilmente si sommano. Un'ampia percentuale di casi di pancreatite cronica è idiopatica.
La pancreatite tropicale è una forma idiopatica di pancreatite cronica che si verifica nei bambini e nei giovani adulti in regioni tropicali come l'India, l'Indonesia e la Nigeria. La pancreatite tropicale è caratterizzata da un'età precoce d'insorgenza, da grandi calcoli duttali, da un decorso accelerato della malattia e da un aumentato rischio di cancro del pancreas.
Le cause meno comuni di pancreatite cronica comprendono disturbi genetici, malattie sistemiche e ostruzioni duttali causate da stenosi, calcoli o cancro (vedi tabella Cause di pancreatite cronica).
Cause della pancreatite cronica
Cause | Esempi |
|---|---|
Tossine | Alcol |
Genetica | Gene del tripsinogeno cationico (PRSSI) Inibitore della peptidasi della serina tipo Kazal 1 (SPINK1) Gene di regolazione della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) Mutazioni della chimotripsina C e altre malattie genetiche |
Ostruttiva | Stenosi del dotto pancreatico (traumatico, iatrogeno, anastomotico o maligno) Effetto massa dovuto a un tumore Probabilmente pancreas divisum (anomalia congenita che causa la divisione del dotto pancreatico) Possibilmente disfunzione dello sfintere di Oddi |
Autoimmune | Tipo 1, correlato alla malattia IgG4 e pancreatite autoimmune di tipo 2 |
Idiopatica | Pancreatite tropicale |
Altro | Fumo di sigaretta |
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Yadav D, Gawes RH, Brand RE, et al: Alcohol consumption, cigarette smoking, and the risk of recurrent acute and chronic pancreatitis. Arch Intern Med 169:1035–1045, 2009. doi: 10.1001/archinternmed.2009.125. Clarification and additional information. Arch Intern Med 171(7):710, 2011. doi:10.1001/archinternmed.2011.124
Complicanze della pancreatite cronica
Quando la secrezione delle lipasi e proteasi è ridotta a < 10% della norma, il paziente sviluppa un malassorbimento caratterizzato da steatorrea, evacuazione di feci grasse o addirittura contenenti gocce di olio che fluttuano nell'acqua e sono difficili da eliminare tirando lo sciacquone. Nei casi più gravi possono verificarsi anche malnutrizione, perdita di peso e malassorbimento delle vitamine liposolubili (A, D, E e K).
L'intolleranza al glucosio può apparire in qualsiasi momento, ma evidente diabete mellito (diabete pancreatogenico) di solito si verifica tardi nel corso della pancreatite cronica. I pazienti sono inoltre a rischio ipoglicemia perché le cellule alfa del pancreas, che producono glucagone (un ormone controregolatore), vengono perse.
Altre complicanze della pancreatite cronica comprendono
Formazione di pseudocisti
Ostruzione del dotto biliare o del duodeno
Interruzione del dotto pancreatico (risultante in ascite o versamento pleurico)
Trombosi della vena splenica (può causare varici gastriche)
Pseudoaneurismi delle arterie vicino al pancreas o pseudocisti
I pazienti con pancreatite cronica sono a maggior rischio di adenocarcinoma pancreatico, e questo rischio sembra essere maggiore per i pazienti con pancreatite ereditaria e tropicale.
Sintomatologia della pancreatite cronica
Il dolore addominale e l'insufficienza pancreatica sono le principali manifestazioni della pancreatite cronica. Il dolore può verificarsi durante le prime fasi della pancreatite cronica, prima dello sviluppo di anomalie strutturali apparenti all'imaging nel pancreas. Il dolore è spesso il sintomo dominante nella pancreatite cronica ed è presente nella maggior parte dei pazienti. Il dolore è di solito postprandiale, localizzato nell'area epigastrica e diminuisce parzialmente da seduto o piegandosi in avanti. Gli attacchi di dolore sono inizialmente episodici ma in seguito tendono a diventare continui.
Un piccolo sottoinsieme di pazienti non ha dolore e si presenta con sintomi di malassorbimento. Le manifestazioni cliniche di insufficienza pancreatica comprendono flatulenza, distensione addominale, steatorrea, malnutrizione, perdita di peso e affaticamento.
Diagnosi della pancreatite cronica
Diagnostica per immagini
Test di funzionalità pancreatica
La diagnosi di pancreatite cronica può essere difficoltosa, dato che i livelli di amilasi e lipasi sono spesso normali, secondari alla significativa perdita della funzione pancreatica. La diagnosi si basa sulla valutazione clinica, studi di imaging e test di funzionalità pancreatica (1).
I pazienti con un inspiegabile o prolungato peggioramento dei sintomi devono essere valutati per il cancro del pancreas, in particolare se la valutazione rivela una stenosi del dotto pancreatico (2). La valutazione può comprendere il brushing dei tratti stenotici per la citologia e il dosaggio dei marker sierici (p. es., CA 19-9, antigene carcinoembrionario).
Diagnostica per immagini
In un paziente con un'anamnesi tipica di forte consumo di alcol ed episodi ricorrenti di pancreatite acuta, è sufficiente rilevare delle calcificazioni del pancreas alle RX standard (dirette) dell'addome. Tuttavia, tali calcificazioni si verificano tipicamente nella fase avanzata della malattia e sono quindi visibili solo nel 30% circa dei pazienti. La TC può essere utilizzata anche in pazienti con una storia di forte consumo di alcol e in quelli in cui le RX standard (dirette) non risultano diagnostiche.
In pazienti senza una storia tipica ma con sintomi che suggeriscono una pancreatite cronica, la TC addominale è generalmente raccomandata per escludere il cancro del pancreas come causa del dolore. La TC addominale può essere usata per rilevare le calcificazioni e altre anomalie pancreatiche (p. es., pseudocisti o dotti dilatati), ma può anche risultare normale nelle fasi precoci della malattia.
La RM associata alla colangiopancreatografia è oggi frequentemente utilizzata per la diagnosi e può mostrare masse nel pancreas, oltre a fornire una visualizzazione ottimale delle alterazioni duttali compatibili con la pancreatite cronica. La somministrazione di secretina EV durante la colangiopancreatografia in RM aumenta la sensibilità per la rilevazione di anomalie duttali e consente anche una valutazione funzionale in pazienti con pancreatite cronica. La RM è più accurata della TC e non espone i pazienti alle radiazioni.
La colangiopancreatografia retrograda endoscopica è invasiva e raramente utilizzata per la diagnosi di pancreatite cronica. I risultati di colangiopancreatografia endoscopica retrograda possono essere normali in pazienti con pancreatite cronica precoce. La colangiopancreatografia endoscopica retrograda deve essere riservata ai pazienti che possono aver bisogno di un intervento terapeutico.
L'ecografia endoscopica è meno invasiva e consente il rilevamento di sottili anomalie nel parenchima pancreatico e nel dotto pancreatico. Questa modalità di imaging ha un'alta sensibilità ma una specificità limitata.
Test di funzionalità pancreatica
I test di funzionalità pancreatica più comuni non rilevano insufficienza pancreatica esocrina da lieve a moderata con accuratezza adeguata. In fase avanzata di malattia, gli esami della funzione pancreatica esocrina più affidabili diventano alterati.
I test di funzionalità pancreatica sono classificati come
Diretti: monitorare l'effettiva secrezione di prodotti pancreatici esocrini (bicarbonato ed enzimi).
Indiretti: misurare gli effetti secondari della mancanza di enzimi pancreatici (p. es., il malassorbimento dei grassi).
I test di funzionalità pancreatica diretti sono maggiormente utili nei pazienti a uno stadio precedente di pancreatite cronica in cui gli studi di imaging non sono diagnostici. Test diretti implicano l'infusione EV di colecistochinina per misurare la produzione di enzimi digestivi o di secretina per misurare la produzione di bicarbonato. Le secrezioni duodenali vengono raccolte utilizzando provette di raccolta gastroduodenale a doppio lume o un endoscopio. I test diretti sono macchinosi, richiedono molto tempo e non sono stati ben standardizzati. I test di funzionalità pancreatica diretta sono stati per lo più ritirati dalla pratica clinica e vengono eseguiti solo in alcuni centri specializzati.
I test di funzionalità pancreatica indiretti sono meno precisi nella diagnosi degli stadi precoci della pancreatite cronica. Questi test coinvolgono campioni di sangue o di feci. Il test del tripsinogeno nel siero è un test economico ed è disponibile attraverso i laboratori commerciali. Livelli molto bassi di tripsinogeno sierico (< 20 ng/mL) sono altamente specifici per la pancreatite cronica. La raccolta delle feci nelle 72 h per il grasso fecale nei pazienti che seguono una dieta ricca di grassi è un test diagnostico per la steatorrea. Questo test è abbastanza affidabile ma non può stabilire la causa del malassorbimento. In altri test, la concentrazione fecale di chimotripsina e di elastasi è ridotta. I test indiretti sono ampiamente disponibili, meno invasivi, poco costosi e più facili da effettuare rispetto ai test diretti.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Gardner TB, Adler DG, Forsmark CE, et al: ACG Clinical Guideline: Chronic Pancreatitis. Am J Gastroenterol 115(3):322-339, 2020. doi: 10.14309/ajg.0000000000000535
2. Greenhalf W, Lévy P, Gress T, et al: International consensus guidelines on surveillance for pancreatic cancer in chronic pancreatitis. Recommendations from the working group for the international consensus guidelines for chronic pancreatitis in collaboration with the International Association of Pancreatology, the American Pancreatic Association, the Japan Pancreas Society, and European Pancreatic Club. Pancreatology 20(5):910-918, 2020. doi: 10.1016/j.pan.2020.05.011
Trattamento della pancreatite cronica
Controllo del dolore
Enzimi pancreatici integratori
Gestione del diabete
Trattamento delle altre complicanze
La prognosi della pancreatite cronica è variabile.
Controllo del dolore
Il controllo del dolore è il compito più difficile nella gestione dei pazienti con pancreatite cronica (1). Innanzitutto, per i pazienti con pancreatite cronica devono essere intrapresi sforzi vigorosi e consulenze appropriate per incoraggiare la cessazione dell'abitudine al fumo e l'astinenza da alcol, nel tentativo di rallentare la progressione della malattia il prima possibile. In secondo luogo, devono essere ricercate le complicazioni trattabili della pancreatite cronica come l'ostruzione duodenale o biliare, che possono causare sintomi simili. I pazienti devono seguire una dieta a basso contenuto (< 25 g/die) di grassi per ridurre la secrezione di enzimi pancreatici. I pazienti con pancreatite cronica devono essere educati a pratiche di vita sana, e questo deve essere rafforzato a ogni visita.
L'integrazione degli enzimi pancreatici può ridurre il dolore cronico sopprimendo la liberazione di colecistochinina dal duodeno, e quindi riducendo la secrezione degli enzimi pancreatici. La terapia enzimatica è verosimilmente più efficace nei pazienti con una malattia meno avanzata, nelle donne, e nei pazienti con pancreatite idiopatica piuttosto che nei pazienti con pancreatite alcolica. Sebbene la terapia enzimatica sia spesso sperimentata a causa della sua sicurezza e degli effetti avversi minimi, può non fornire un beneficio sostanziale nel miglioramento del dolore.
Troppo spesso queste misure non eliminano il dolore, richiedendo una crescente quantità di oppiacei che aumenta il rischio della dipendenza. I farmaci antidolorifici, come gli antidepressivi triciclici, il gabapentin, il pregabalin e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, sono stati impiegati da soli o in combinazione con gli oppioidi per gestire il dolore cronico; i risultati sono variabili. Il trattamento farmacologico del dolore nella pancreatite cronica spesso non è soddisfacente.
I glucocorticoidi possono essere usati per trattare la pancreatite autoimmune (2).
Altre modalità di trattamento comprendono la terapia endoscopica, la litotripsia, il blocco nervoso del plesso celiaco e la chirurgia.
La terapia endoscopica è finalizzata alla decompressione di un dotto pancreatico ostruito da stenosi, da calcoli o da entrambi e può fornire sollievo dal dolore in pazienti attentamente selezionati con un'adeguata anatomia duttale. Se è presente una significativa stenosi della papilla o del dotto pancreatico distale, possono essere efficaci la colangiopancreatografia retrograda endoscopica con sfinterotomia, il posizionamento di endoprotesi o la dilatazione (3). Le pseudocisti possono causare dolore cronico. Alcune pseudocisti possono essere drenate endoscopicamente (4).
La litotrissia (litotrissia extracorporea a onde d'urto o litotrissia intraduttale) di solito è necessaria per trattare calcoli pancreatici grossi o incuneati.
Il blocco nervoso ecoguidato percutaneo o endoscopico del plesso celiaco, insieme a un corticosteroide e a un anestetico ad azione prolungata, possono fornire sollievo dal dolore a breve termine in alcuni pazienti con pancreatite cronica.
Il trattamento chirurgico può essere efficace a scopo antalgico. L'opzione chirurgica deve essere riservata ai pazienti che hanno interrotto l'assunzione di alcol e che riescono a controllare il diabete che può essere peggiorato dalla resezione pancreatica. Una varietà di opzioni chirurgiche comprende resezione e/o decompressione (5). La scelta della procedura chirurgica dipende dall'anatomia del dotto pancreatico, dalla considerazione delle complicanze locali, dalla storia chirurgica del paziente e dalle competenze locali. Per esempio, se il dotto pancreatico principale è dilatato > 5-8 mm, una pancreaticodigiunostomia laterale (procedura di Puestow) o una modifica di Partington-Rochelle della procedura di Puestow eliminano il dolore in circa il 70-80% dei pazienti che sono ben selezionati (p. es., che non hanno una massa infiammatoria) (6). Se il dotto pancreatico non è dilatato, è possibile eseguire una variante della procedura di Puestow modificata chiamata procedura V-plasty o Hamburg.
Altri approcci chirurgici includono una resezione parziale come una pancreatectomia distale (per una estesa malattia alla coda del pancreas), una procedura di Whipple (per una estesa malattia alla testa del pancreas), una pancreaticoduodenectomia senza coinvolgimento del piloro (simile a una procedura di Whipple), una resezione della testa pancreatica con conservazione del duodeno (procedura di Beger) o una pancreatectomia totale con autotrapianto di isole. Nel complesso, il drenaggio chirurgico è più efficace degli approcci endoscopici per alleviare l'ostruzione e ottenere sollievo dal dolore (7).
Terapia enzimatica pancreatica sostitutiva
Nei pazienti con insufficienza pancreatica esocrina, il malassorbimento del grasso è più grave del malassorbimento delle proteine e dei carboidrati. Il malassorbimento del grasso si traduce anche in un deficit di vitamine liposolubili (A, D, E e K). La terapia enzimatica pancreatica sostitutiva (sostituzione di ormoni carenti per trattare l'insufficienza pancreatica) viene utilizzata per il trattamento della steatorrea (8). Sono disponibili vari preparati e una dose da 75 000 a 150 000 unità di farmacopea degli Stati Uniti (da 25 000 a 50 000 unità internazionali) di lipasi per pasto e metà di quella con snack sono necessarie per un adeguato assorbimento dei grassi. Il trattamento va iniziato queste basse dosi con successiva titolazione basata sulla risposta clinica. I preparativi devono essere assunti con i pasti. Deve essere somministrato un anti-H2 o un inibitore di pompa protonica ai pazienti che assumono preparazioni con rivestimento non enterico per prevenire la distruzione degli enzimi da parte dell'acido.
Una risposta clinica positiva comprende un aumento di peso, la riduzione del numero di evacuazioni intestinali giornaliere, l'eliminazione delle gocce di grassi nelle feci, l'aumento dei livelli di vitamine liposolubili e un miglioramento dello stato generale. La risposta clinica può essere documentata dimostrando la riduzione dei grassi fecali dopo la terapia sostitutiva enzimatica. Se la steatorrea è particolarmente grave e refrattaria a queste misure, si possono somministrare dei trigliceridi a catena media come fonte di grassi perché sono assorbiti senza enzimi pancreatici e gli altri grassi nella dieta devono essere ridotti proporzionalmente. È necessaria l'integrazione delle vitamine liposolubili A, D, e K inclusa la vitamina E, che riduce l'infiammazione.
Gestione del diabete
Il paziente deve essere indirizzato a uno specialista endocrinologo per la gestione del diabete. L'insulina deve essere somministrata con cautela, poiché il coesistente deficit di secrezione di glucagone da parte delle cellule alfa può provocare ipoglicemia non opposta e prolungata, che è il segno distintivo del diabete pancreatogenico (diabete di tipo 3c). Gli ipoglicemizzanti orali sono raramente utili nel trattamento del diabete dovuto a pancreatite cronica.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Gardner TB, Adler DG, Forsmark CE, et al: ACG Clinical Guideline: Chronic Pancreatitis. Am J Gastroenterol 115(3):322-339, 2020. doi: 10.14309/ajg.0000000000000535
2. Okazaki K, Chari ST, Frulloni L, et al: International consensus for the treatment of autoimmune pancreatitis. Pancreatology 17(1):1-6, 2017. doi: 10.1016/j.pan.2016.12.003
3. Kitano M, Gress TM, Garg PK, et al: International consensus guidelines on interventional endoscopy in chronic pancreatitis. Recommendations from the working group for the international consensus guidelines for chronic pancreatitis in collaboration with the International Association of Pancreatology, the American Pancreatic Association, the Japan Pancreas Society, and European Pancreatic Club. Pancreatology 20(6):1045-1055, 2020. doi: 10.1016/j.pan.2020.05.022
4. ASGE Standards of Practice Committee; Muthusamy VR, Chandrasekhara V, et al: The role of endoscopy in the diagnosis and treatment of inflammatory pancreatic fluid collections. Gastrointest Endosc 83(3):481-488, 2016. doi: 10.1016/j.gie.2015.11.027
5. Kempeneers MA, Issa Y, Ali UA, et al: International consensus guidelines for surgery and the timing of intervention in chronic pancreatitis. Pancreatology 20(2):149-157, 2020. doi: 10.1016/j.pan.2019.12.005
6. Bouwense SAW, Kempeneers MA, van Santvoort HC, et al: Surgery in Chronic Pancreatitis: Indication, Timing and Procedures. Visc Med 35(2):110-118, 2019. doi: 10.1159/000499612
7. Yang CJ, Bliss LA, Freedman SD, et al: Surgery for chronic pancreatitis: The role of early surgery in pain management. Pancreas 44(5):819–823, 2015. doi: 10.1097/MPA.0000000000000333
8. Whitcomb DC, Buchner AM, Forsmark CE: AGA Clinical Practice Update on the Epidemiology, Evaluation, and Management of Exocrine Pancreatic Insufficiency: Expert Review. Gastroenterology 165(5):1292-1301, 2023. doi: 10.1053/j.gastro.2023.07.007
Punti chiave
Attacchi ricorrenti di pancreatite acuta possono causare infiammazione cronica persistente, danni duttali e in ultima analisi fibrosi, che porta a pancreatite cronica.
I pazienti hanno dolore addominale episodico, seguito successivamente nel corso della malattia da manifestazioni di malassorbimento.
La diagnosi si basa sulla manifestazione clinica, sulla diagnostica per immagini e sui test di funzionalità pancreatica.
Il trattamento della pancreatite cronica comprende principalmente il controllo del dolore e la gestione delle complicanze, inclusa l'insufficienza pancreatica.
