Nella sindrome di Turner, le ragazze nascono con uno dei loro due cromosomi X in parte o completamente mancante. La diagnosi si basa su reperti clinici ed è confermata dall'analisi citogenetica. Il trattamento dipende dalle manifestazioni e può comprendere la chirurgia per le anomalie cardiache, e spesso l'ormone della crescita per la bassa statura ed estrogenoterapia per l'insufficienza puberale.
(Vedi anche Panoramica sulle anomalie cromosomiche e vedi Panoramica sulle anomalie dei cromosomi sessuali.)
La sindrome di Turner si verifica in circa 1/2500 femmine nate vive in tutto il mondo (1, 2). Tuttavia, il 99% dei concepimenti con cariotipo 45,X è abortito spontaneamente.
Circa il 45% delle ragazze affette ha un cariotipo 45,X; circa l'80% ha perduto il cromosoma X paterno. La maggior parte del restante 55% soffre di mosaicismo (p. es., 45,X/46,XX oppure 45,X/47,XXX) (3). Nelle ragazze con mosaicismo, il fenotipo può variare da quello della tipica sindrome di Turner a quello normale. Occasionalmente, le donne affette presentano un cromosoma X normale e un cromosoma X che ha formato un cromosoma ad anello. Alcune donne affette hanno un cromosoma X normale e un isocromosoma delle braccia lunghe, formato dalla perdita delle braccia corte e dalla formazione di un cromosoma costituito da due braccia lunghe del cromosoma X. Queste donne tendono ad avere molte delle caratteristiche fenotipiche della sindrome di Turner; perciò, la delezione del braccio corto del cromosoma X sembra avere un ruolo fondamentale nella determinazione del fenotipo tipico della sindrome. È importante notare che le persone con 1 cromosoma X che hanno un mosaicismo che coinvolge un cromosoma Y (ossia, alcune cellule 46,XY) possono avere un fenotipo maschile o femminile (4).
Riferimenti generali
1. Martin-Giacalone BA, Lin AE, Rasmussen SA, et al: Prevalence and descriptive epidemiology of Turner syndrome in the United States, 2000-2017: A report from the National Birth Defects Prevention Network. Am J Med Genet A 191(5):1339-1349, 2023. doi: 10.1002/ajmg.a.63181
2. Nielsen J, Wohlert M: Chromosome abnormalities found among 34,910 newborn children: Results from a 13-year incidence study in Arhus, Denmark. Hum Genet 87(1):81-83, 1991. doi: 10.1007/BF01213097
3. Zhong Q, Layman LC: Genetic considerations in the patient with Turner syndrome--45,X with or without mosaicism. Fertil Steril 98(4):775-779, 2012. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.08.021
4. Guzewicz L, Howell S, Crerand CE, et al: Clinical phenotype and management of individuals with mosaic monosomy X with Y chromosome material stratified by genital phenotype. Am J Med Genet A 185(5):1437-1447, 2021. doi: 10.1002/ajmg.a.62127
Fisiopatologia della sindrome di Turner
Le comuni anomalie cardiache comprendono la coartazione aortica e la valvola aortica bicuspide. L'ipertensione si presenta spesso con l'avanzare dell'età anche in assenza di coartazione. Sono comuni malformazioni renali ed emangiomi. Occasionalmente possono comparire le telangectasie nel tratto gastrointestinale con conseguente sanguinamento gastrointestinale o perdita proteica. Una perdita dell'udito può verificarsi; strabismo e ipermetropia sono frequenti e aumentano il rischio di ambliopia. Tiroidite, diabete mellito e celiachia sono più frequenti rispetto alla popolazione generale.
I neonati sono a più alto rischio di displasia congenita dell'anca. Circa il 10% degli adolescenti ha una scoliosi. L'osteoporosi e le fratture sono abbastanza frequenti tra le donne con sindrome di Turner. Nel 90% delle femmine si verifica disgenesia gonadica (ovaie sostituite da bande bilaterali di stroma fibroso e assenza di sviluppo di ovuli). Tra il 15% e il 40% degli adolescenti con sindrome di Turner subisce pubertà spontanea, ma solo dal 2 al 10% subisce menarca spontaneo.
Il ritardo mentale è raro, ma molte ragazze hanno sia disturbi dell'apprendimento, sindrome da deficit di attenzione e iperattività, o entrambi, e di conseguenza, hanno basso punteggio nei test attitudinali e matematici, anche se nei test verbali per il calcolo del quoziente intellettivo si riscontrano punteggi nella media o superiori.
Sintomatologia della sindrome di Turner
Molti neonati sono interessati molto lievemente; tuttavia, le neonate colpite possono presentarsi con un marcato linfedema del dorso delle mani e dei piedi e linfedema o pieghe cutanee nella parte posteriore del collo. Altre frequenti anomalie comprendono collo palmato e torace largo con capezzoli molto distanziati e introflessi. Le ragazze affette sono spesso di bassa statura in confronto ai loro familiari e l'obesità è frequente.
Caratteristiche meno frequenti sono la bassa attaccatura dei capelli sulla nuca, la ptosi palpebrale, i nevi pigmentati multipli, l'accorciamento del IV osso dei metacarpi e metatarsi, le falangi distali prominenti con vortici nei dermatoglifi delle estremità delle dita e l'ipoplasia delle unghie. Nel gomito si osserva un aumento del cubito valgo (angolo del valgismo).
Questa foto mostra un collo palmato (vista frontale) in un paziente con la sindrome di Turner.
MID ESSEX HOSPITAL SERVICES NHS TRUST/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa immagine mostra una ragazza di 13 anni con caratteristiche fisiche tipiche della sindrome di Turner come bassa statura, corporatura robusta, petto ampio con capezzoli ampiamente distanziati e mancanza di sviluppo del seno e cubito valgo.
By permission of the publisher. From Shulman D, Bercu B: Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Questo paziente con sindrome di Turner presenta il caratteristico collo palmato e bassa attaccatura dei capelli.
© Springer Science+Business Media
Questa foto mostra un collo palmato (vista frontale) in un paziente con la sindrome di Turner.
MID ESSEX HOSPITAL SERVICES NHS TRUST/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa immagine mostra una ragazza di 13 anni con caratteristiche fisiche tipiche della sindrome di Turner come bassa statura, corporatura robusta, petto ampio con capezzoli ampiamente distanziati e mancanza di sviluppo del seno e cubito valgo.
By permission of the publisher. From Shulman D, Bercu B: Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Questo paziente con sindrome di Turner presenta il caratteristico collo palmato e bassa attaccatura dei capelli.
© Springer Science+Business Media
I sintomi di anomalie cardiache dipendono dalla gravità. La coartazione dell'aorta può causare ipertensione arteriosa agli arti superiori, diminuzione dei polsi femorali, e ridotta o assente pressione arteriosa nelle estremità inferiori.
La disgenesia gonadica si traduce in insufficienza ovarica prematura nella maggior parte delle pazienti, manifestata da sviluppo puberale assente o incompleto, assenza di sviluppo del seno, amenorrea (la maggior parte delle pazienti ha amenorrea primaria, ma alcune hanno un menarca e poi un'amenorrea secondaria dovuta a una disgenesia gonadica con insufficienza ovarica prematura), e un'infertilità. Una piccola percentuale di pazienti ha una pubertà e una funzione riproduttiva normali (1). I reperti caratteristici sono le ovaie con alcuni tessuti connettivi con o senza follicoli (chiamati gonadi a bandelletta) (2).
Altri problemi medici che sono associati alla sindrome di Turner si manifestano con l'invecchiamento e potrebbero non essere evidenti senza screening.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Pasquino AM, Passeri F, Pucarelli I, et al: Spontaneous pubertal development in Turner's syndrome. Italian Study Group for Turner's Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 82(6):1810-1813, 1997. doi: 10.1210/jcem.82.6.3970
2. Steiner M, Saenger P: Turner Syndrome: An Update. Adv Pediatr 69(1):177-202, 2022. doi: 10.1016/j.yapd.2022.03.004
Diagnosi della sindrome di Turner
Esame obiettivo
Test citogenetico mediante cariotipo, analisi dell'ibridazione fluorescente in situ, e/o analisi cromosomica con microarray
Test per condizioni associate
Nei neonati, la diagnosi della sindrome di Turner può essere sospettata sulla base della presenza di linfedema o di un collo palmato. In assenza di questi reperti, alcune bambine sono diagnosticate tardivamente, sulla base di bassa statura, mancanza di sviluppo puberale e amenorrea.
La diagnosi è confermata dall'analisi citogenetica (cariotipo, analisi dell'ibridazione fluorescente in situ e/o l'analisi cromosomica con microarray). (Vedi anche Diagnosi delle anomalie cromosomiche.)
Per riconoscere le anomalie cardiache e per una sorveglianza continua sono indicate l'ecocardiografia o la RM.
In tutti i pazienti con disgenesia gonadica si devono effettuare analisi citogenetica e studio con sonde specifiche per il cromosoma Y, per escludere casi di mosaicismo con una linea cellulare che porti una Y (p. es., 45,X/46,XY). Questi soggetti hanno generalmente un fenotipo femminile che possono avere vari aspetti della sindrome di Turner. Essi hanno un elevato rischio di tumori delle gonadi, soprattutto gonadoblastomi, alcuni dei quali possono diventare maligni. A causa di questo potenziale di cancro, è spesso raccomandata la rimozione profilattica della gonade, sebbene sia ancora argomento controverso.
Concomitanti condizioni mediche
Alcune visite di routine aiutano a identificare problematiche associate con la sindrome di Turner (1):
Valutazione cardiologica con ecocardiografia ed ECG al momento della diagnosi, e valutazione continuata per monitorare le anomalie di conduzione e la dilatazione aortica
Ecografia renale al momento della diagnosi, analisi delle urine annuale, azotemia e creatinina per i pazienti con anomalie del sistema renale
Valutazione dell'udito da parte di un audiologo e audiogramma ogni 3 o 5 anni
Valutazione per la scoliosi/cifosi annuale durante l'infanzia e l'adolescenza
Valutazione oftalmologica all'età di 12-18 mesi o al momento della diagnosi; successivamente valutazione annuale
Test di funzionalità tiroidea al momento della diagnosi e successivamente ogni anno
Esame per la celiachia (p. es., i livelli di anticorpi endomisio)
Screening annuale per l'intolleranza al glucosio a partire dall'età di 10 anni
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Shankar RK, Backeljauw PF: Current best practice in the management of Turner syndrome. Ther Adv Endocrinol Metab 9(1):33–40, 2018. doi: 10.1177/2042018817746291
Trattamento della sindrome di Turner
Gestione delle condizioni di comorbilità
Possibile riparazione chirurgica di anomalie cardiache
A volte ormone della crescita e estrogeni
Non esiste un trattamento specifico per la condizione genetica di base e il trattamento è basato sulle caratteristiche di ogni paziente.
La coartazione aortica viene in genere riparata chirurgicamente. Altre anomalie cardiache sono monitorate e trattate secondo le necessità.
Il linfedema può generalmente essere controllato con una calza elastica e altre tecniche quali il massaggio.
Il trattamento con l'ormone della crescita è in grado di stimolare la crescita. La terapia sostitutiva degli estrogeni è in genere necessaria per avviare la pubertà ed è in genere somministrata all'età di 12-13 anni. In seguito, vengono somministrati contraccettivi estroprogestinici per mantenere i caratteri sessuali secondari. L'ormone della crescita può essere somministrato con la terapia estrogenica sostitutiva fino a che le epifisi non sono fuse, momento in cui si sospende l'ormone della crescita. La continuazione della terapia con estrogeni aiuta a stabilire un'ottimale densità ossea e lo sviluppo scheletrico. La terapia con estrogeni può anche migliorare la capacità della ragazza a pianificare i compiti, prestare attenzione e valutare le relazioni visive e spaziali (1).
Le persone con sindrome di Turner a mosaico possono rimanere incinte e devono usare la contraccezione se sono sessualmente attive e vogliono prevenire una gravidanza. La fertilità può essere limitata, quindi se desiderano una gravidanza, di solito richiedono interventi di fertilità alternativi.
Riferimento relativo al trattamento
1. Klein KO, Rosenfield RL, Santen RJ, et al: Estrogen Replacement in Turner Syndrome: Literature Review and Practical Considerations. J Clin Endocrinol Metab 103(5):1790-1803, 2018. doi: 10.1210/jc.2017-02183
Punti chiave
Le femmine sono mancanti dell'intero cromosoma o di solo una parte di uno dei due cromosomi X in alcune o in tutte le cellule esaminate.
Le manifestazioni variano, ma bassa statura, collo palmato, petto ampio, disgenesia gonadica, e anomalie cardiache (comunemente coartazione aortica e della valvola aortica bicuspide) sono comuni; la disabilità intellettiva è rara.
Il rischio di cancro delle gonadi è aumentato; spesso si consiglia di rimuovere le gonadi a scopo profilattico, sebbene questo sia controverso.
Eseguire lo screening di routine età-specifica per rilevare le condizioni mediche associate (p. es., cardiaco e anomalie renali).
Trattare con ormoni per l'inizio della pubertà e mantenere i caratteri sessuali secondari.
Trattare manifestazioni specifiche, e fornire sostegno sociale ed educativo e consulenza genetica.
