Gli enterovirus, insieme ai rhinovirus (vedi Raffreddore comune) e ai parechovirus umani, sono un genere di picornavirus (pico, ovvero piccoli virus a RNA). Ci sono oltre 100 sierotipi di enterovirus (compresi poliovirus, coxsackievirus di gruppo A, coxsackievirus di gruppo B, echovirus e enterovirus numerati) che causano un ampio spettro di malattie e hanno un'ampia distribuzione geografica (1).
Gli enterovirus sono diffusi dalle feci, nelle secrezioni respiratorie e dalle lesioni cutanee/mucose, e sono principalmente trasmessi per via fecale-orale o respiratoria. Meno comunemente, gli enterovirus sono trasmessi per contatto diretto con lesioni cutanee/mucose. Gli enterovirus possono essere rilevati nel sangue e nel liquido cerebrospinale in alcuni casi di malattia invasiva o neurologica.
La circolazione degli enterovirus e le epidemie di malattie associate sono più frequenti in estate e in autunno nei climi temperati (2).
L'infezione tardiva della gravidanza può causare una trasmissione perinatale e causare gravi infezioni disseminate e sepsi neonatali con disfunzione multiorganiche, tra cui epatite, meningoencefalite, miocardite e polmonite, ed è associata ad un alto tasso di mortalità.
Un'immunità umorale intatta è importante per il controllo delle infezioni enterovirali. Gravi infezioni enterovirali croniche (tra cui la meningoencefalite, la dermatomiosite e/o l'epatite) possono verificarsi in pazienti con immunodeficienza umorale, come nel caso dei pazienti con agammaglobulinemia o ipogammaglobulinemia o quelli che assumono farmaci immunosoppressivi mirati alla funzione delle cellule B (p. es., rituximab). I pazienti con altre immunodeficienze di solito non sviluppano infezioni enterovirali croniche (3).
Parechovirus
I parechovirus umani sono picornavirus che sono stati precedentemente classificati come enterovirus (p. es., echovirus 22 e 23) ma sono stati riclassificati in un genere separato (4). Il parechovirus A può infettare l'uomo e comporta almeno 19 tipi; la maggior parte causa una lieve malattia gastrointestinale e respiratoria, ma alcuni tipi, in particolare il parechovirus A3, possono causare sepsi e/o meningoencefalite virali nei neonati (5). I parechovirus umani non sono rilevati dai test standard di reverse transcriptase–polymerase chain reaction (RT-PCR); è necessaria una specifica RT-PCR per il parechovirus (6, 7).
Patologie causate da enterovirus
Gli enterovirus causano varie sindromi (vedi tabella Sindromi causate da enterovirus).
Di seguito sono quelle causate quasi esclusivamente da enterovirus:
Sindromi causate da enterovirus
Sindrome | Sierotipi coinvolti più di frequente |
|---|---|
Coxsackievirus A2, 4, 7, 9 e altri e B2-5 Poliovirus di tipo 1-3 Echovirus 4, 6, 7, 9, 11, 30 e altri | |
Meningite asettica con rash | Coxsackievirus A9 e B4 Echovirus 4 e 16 Enterovirus A71 |
Enterovirus D70 Coxsackievirus A24 | |
Pleurodinia epidemica (malattia di Bornholm) | Coxsackievirus B1-6 |
Coxsackievirus A6, 9, 16, e altri Coxsackievirus B2-5 Enterovirus A71 | |
Coxsackievirus A2, 4-6, 8 e 10 Probabilmente coxsackievirus B3 ed altri | |
Coxsackievirus A4 e 16 e B1-5 Echovirus 9 e parechovirus umani tipo 1 | |
Poliovirus 1-3 Coxsackievirus A7 ed altri Echovirus 4, 6, 9 ed altri Enterovirus A71, D68, D70 | |
Coxsackievirus A9 e B1, 3, 4, e 5 (anche implicati: A4-6 e 16) Echovirus 9 e 16 (implicati anche: il 2, 4, 11, 14, 19 e 25) | |
Echovirus 4, 8, 9, 11, 20 ed altri Coxsackievirus A21 e 24 e B1 e 3-5 Enterovirus D68 |
Meningite asettica
La meningite asettica è più frequente nei neonati e bambini ma può verificarsi a qualsiasi età.
Il decorso è in genere autolimitante e benigno, ma può essere bifasico con sintomi ricorrenti dopo un iniziale miglioramento. La meningite asettica enterovirale può essere accompagnata da un esantema. Raramente si verifica anche un'encefalite, che può essere grave.
Mielite flaccida acuta
L'enterovirus D68 (EV-D68) causa malattia respiratoria, soprattutto nei bambini; i sintomi di solito assomigliano a quelli di un raffreddore (p. es., rinorrea, tosse, malessere generale, febbre in alcuni bambini). Alcuni bambini, in particolare quelli affetti da asma, presentano sintomi asmatici più gravi che coinvolgono il tratto respiratorio inferiore (p. es., respiro sibilante, difficoltà respiratoria) (8). Gli adulti sani possono contrarre l'infezione, ma tendono a presentare sintomi più lievi. Gli adulti immunocompromessi possono avere una malattia più grave.
A partire dal 2014 negli Stati Uniti, l'aumento della circolazione dell'EV-D68 con epidemie diffuse di malattie respiratorie si è verificato in un modello stagionale (tra fine estate a inizio autunno) (2014, 2016, 2018) (9). Nell'agosto-ottobre 2014, durante un'epidemia di malattia respiratoria da EV-D68, sono stati segnalati anche casi di bambini con debolezza focale degli arti e lesioni del midollo spinale alla RM, ora denominate AFM (mielite flaccida acuta) (10). Un ruolo causale di EV-D68 nella paralisi della mielite flaccida acuta è stato successivamente stabilito attraverso dati epidemiologici, virologici, immunologici e su modelli animali di laboratorio (11).
La sorveglianza continua negli Stati Uniti da parte del Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ha rilevato epidemie di mielite flaccida acuta nel 2014, 2016 e 2018 con 120, 153 e 238 casi segnalati al CDC ogni anno, rispettivamente, e solo 22 e 38 casi segnalati negli anni successivi. Questi picchi biennali corrispondono a periodi di aumentata attività dell'EV-D68 (vedi CDC: AFM Cases and Outbreaks). Non vi è stata alcuna significativa circolazione di EV-D68 o aumento dei casi di mielite flaccida acuta segnalati tra il 2019 e il 2021, presumibilmente a causa di interventi non farmacologici per la pandemia di COVID-19, che ha anche limitato la trasmissione di altri virus respiratori. Nel 2022, un grande focolaio di malattia respiratoria da EV-D68 si è verificato senza un significativo aumento dei casi di mielite flaccida acuta. Le ragioni di questo disaccoppiamento dal COVID-19 rimangono poco chiare e sono sotto indagine.
L'EV-D68 deve essere considerato come un'eziologia quando i pazienti hanno un'infezione respiratoria grave, altrimenti inspiegabile, asmatiforme, in particolare se associata a un gruppo di casi durante la tarda estate fino all'autunno (12; vedi anche CDC: Clinical Guidance for the Acute Medical Treatment of AFM). Test RT-PCR specifici per EV-D68 in potenziali epidemie di malattie respiratorie sono raccomandati e possono essere organizzati attraverso funzionari della sanità pubblica.
La diagnosi di mielite flaccida acuta richiede segni all'esame obiettivo di debolezza/flaccidità acuta degli arti, che può essere accompagnata da disfunzione dei nervi cranici in circa il 30% dei casi (13). La puntura lombare deve essere eseguita e spesso mostra una pleocitosi linfocitaria del liquido cerebrospinale. La conferma della diagnosi avviene tramite RM del midollo spinale che mostra una lesione longitudinale nella sostanza grigia, che può essere accompagnata da lesioni cerebrali (14). La pronta raccolta di campioni biologici (tamponi nasofaringei e orofaringei, feci, sangue e liquido cerebrospinale) per i test effettuati attraverso funzionari della sanità pubblica è fondamentale per il rilevamento di un patogeno causale e per escludere un poliovirus.
Il trattamento della mielite flaccida acuta deve coinvolgere neurologi e specialisti in malattie infettive. La terapia di supporto rimane il cardine del trattamento. Mentre un certo numero di trattamenti, tra cui immunoglobuline per via endovenosa, sono stati considerati per la mielite flaccida acuta, attualmente non ci sono prove sufficienti da studi sull'uomo per supportare qualsiasi trattamento specifico per la gestione della mielite flaccida acuta (vedi CDC: Clinical Guidance for the Acute Medical Treatment of AFM).
Congiuntivite emorragica
La congiuntivite emorragica da enterovirus si verifica raramente nelle epidemie negli Stati Uniti, ed è più frequente nelle aree tropicali.
La congiuntivite emorragica, a differenza della congiuntivite non complicata, determina spesso emorragie sottocongiuntivali o cheratite, che causano dolore, lacrimazione e fotofobia. Le palpebre si gonfiano rapidamente. La guarigione è solitamente completa entro 1-2 settimane dall'esordio. La malattia sistemica è rara. Tuttavia, quando una congiuntivite emorragica è causata dall'enterovirus D70, può verificarsi una paralisi simile alla poliomielite e una mielite flaccida acuta, ma è rara (15).
Anche il coxsackievirus A24 causa congiuntivite emorragica, ma l'emorragia sottocongiuntivale è meno frequente e non sono state descritte complicanze neurologiche. La maggior parte dei pazienti guarisce completamente in 1-2 settimane.
Miopericardite
L'infezione cardiaca dovuta all'enterovirus può verificarsi a qualsiasi età. I pazienti possono presentarsi con dolore toracico, aritmie, insufficienza cardiaca o morte improvvisa. Il recupero è generalmente completo, ma alcuni pazienti sviluppano una cardiomiopatia dilatativa. La diagnosi di una causa enterovirale di miopericardite può essere fatta attraverso il rilevamento di enterovirus nel sangue o in siti non sterili (feci, vie respiratorie), ma può richiedere una RT-PCR del tessuto miocardico.
Infezioni respiratorie
Infezioni respiratorie possono essere determinate da alcuni enterovirus. I sintomi comprendono febbre, corizza, faringite e, in alcuni lattanti e bambini, sintomi asmatici più gravi di respiro sibilante e aumento del lavoro respiratorio. Occasionalmente, negli adulti e nei bambini sono osservate bronchite e polmonite interstiziale.
Il decorso è solitamente lieve ma può essere grave come evidenziato dall'epidemia di enterovirus D68 del 2014.
Eruzione cutanea
Alcuni coxsackievirus, certi echovirus e parechovirus umani possono causare eruzioni cutanee, spesso durante le epidemie. Le eruzioni solitamente non sono pruriginose, non causano desquamazione e insorgono su volto, collo, torace ed estremità. Talvolta sono maculopapulari o morbilliformi ma occasionalmente possono essere emorragiche, petecchiali o vescicolari. La febbre è frequente. Può insorgere simultaneamente una meningite asettica.
Il decorso è solitamente benigno.
Infezione neonatale
Nei neonati nati da madri infettate da enterovirus in gravidanza avanzata o nei neonati infettati da enterovirus nei primi giorni dopo la nascita, il bambino può sviluppare una sindrome simile a una sepsi con instabilità della temperatura, letargia, coagulazione intravascolare disseminata, sanguinamento e insufficienza di organi multipli (compresa l'insufficienza cardiaca. Possono verificarsi contemporaneamente un coinvolgimento del sistema nervoso centrale, del fegato, del miocardio, del polmone, del pancreas o del surrene.
La guarigione può avvenire in alcune settimane, ma può verificarsi il decesso per collasso cardiocircolatorio o, in caso di coinvolgimento del fegato, per insufficienza epatica.
La miocardite neonatale (un'infezione cardiaca perinatale) è causata da virus coxsackie del gruppo B, da alcuni echovirus e da parechovirus umani (16). Provoca febbre e scompenso cardiaco e ha un elevato tasso di mortalità.
Riferimenti
1. Simmonds P, Gorbalenya AE, Harvala H, et al: Recommendations for the nomenclature of enteroviruses and rhinoviruses [published correction appears in Arch Virol. 2020 Jun;165(6):1515. doi: 10.1007/s00705-020-04558-x]. Arch Virol. 2020;165(3):793-797. doi:10.1007/s00705-019-04520-6
2. Pons-Salort M, Oberste MS, Pallansch MA, et al: The seasonality of nonpolio enteroviruses in the United States: Patterns and drivers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(12):3078-3083. doi:10.1073/pnas.1721159115
3. McKinney RE Jr, Katz SL, Wilfert CM: Chronic enteroviral meningoencephalitis in agammaglobulinemic patients. Rev Infect Dis. 1987;9(2):334-356. doi:10.1093/clinids/9.2.334
4. Sridhar A, Karelehto E, Brouwer L, et al: Parechovirus A Pathogenesis and the Enigma of Genotype A-3. Viruses 11(11):1062, 2019. Pubblicato 14/11/2019. doi:10.3390/v11111062
5. Harvala H, Wolthers KC, Simmonds P: Parechoviruses in children: understanding a new infection. Curr Opin Infect Dis. 2010;23(3):224-230. doi:10.1097/qco.0b013e32833890ca
6. de Crom SC, Rossen JW, van Furth AM, et al: Enterovirus and parechovirus infection in children: a brief overview. Eur J Pediatr 175(8):1023-9, 2016. Epub 2016 May 7. PMID: 27156106; PMCID: PMC4930465. doi: 10.1007/s00431-016-2725-7
7. Nix WA, Maher K, Johansson ES, et al: Detection of all known parechoviruses by real-time PCR. J Clin Microbiol. 2008;46(8):2519-2524. doi:10.1128/JCM.00277-08
8. Rao S, Messacar K, Torok MR, et al: Enterovirus D68 in Critically Ill Children: A Comparison With Pandemic H1N1 Influenza. Pediatr Crit Care Med. 2016;17(11):1023-1031. doi:10.1097/PCC.0000000000000922
9. Park SW, Pons-Salort M, Messacar K, et al: Epidemiological dynamics of enterovirus D68 in the United States and implications for acute flaccid myelitis. Sci Transl Med. 2021;13(584):eabd2400. doi:10.1126/scitranslmed.abd2400
10. Messacar K, Schreiner TL, Maloney JA, et al: A cluster of acute flaccid paralysis and cranial nerve dysfunction temporally associated with an outbreak of enterovirus D68 in children in Colorado, USA. Lancet. 2015;385(9978):1662-1671. doi:10.1016/S0140-6736(14)62457-0
11. Greninger AL, Naccache SN, Messacar K, et al: A novel outbreak enterovirus D68 strain associated with acute flaccid myelitis cases in the USA (2012-14): A retrospective cohort study. Lancet Infect Dis 15(6):671–682, 2015. doi: 10.1016/S1473-3099(15)70093-9
12. Dinov D, Donowitz JR: Acute flaccid myelitis a review of the literature. Front Neurol 13:1034607, 2022. Pubblicato 20/12/2022. doi:10.3389/fneur.2022.1034607
13. Murphy OC, Messacar K, Benson L, et al: Acute flaccid myelitis: cause, diagnosis, and management. Lancet. 2021;397(10271):334-346. doi:10.1016/S0140-6736(20)32723-9
14. Maloney JA, Mirsky DM, Messacar K, Dominguez SR, Schreiner T, Stence NV: MRI findings in children with acute flaccid paralysis and cranial nerve dysfunction occurring during the 2014 enterovirus D68 outbreak. AJNR Am J Neuroradiol. 2015;36(2):245-250. doi:10.3174/ajnr.A4188
15. Neurovirulence of enterovirus 70: Lancet. 1982;1(8268):373-374.
16. Ng KF, Gibb J, Struik S, et al: Remember the heart: neonatal myocarditis. Arch Dis Child. 2023;108(5):417-419. doi:10.1136/archdischild-2023-325316
Diagnosi delle infezioni da enterovirus
Anamnesi ed esame obiettivo
Reazione a catena della trascrittasi-polimerasi inversa (Reverse transcriptase–polymerase chain reaction [RT-PCR])
La diagnosi delle sindromi da enterovirus è di solito clinica.
La diagnosi di laboratorio degli enterovirus come causa della malattia può spesso essere fatta da
Rilevamento di RNA virale mediante reazione a catena della trascrittasi-polimerasi inversa (Reverse transcriptase–polymerase chain reaction [RT-PCR])
Meno comunemente, si coltiva il virus o si dimostra la sieroconversione
Gli enterovirus possono essere rilevati utilizzando un test RT-PCR su un campione proveniente da siti sterili (sangue, liquido cerebrospinale) o da versamento da siti non sterili (feci, lesioni respiratorie, lesioni cutanee/mucose). L'identificazione del microrganismo responsabile è importante soprattutto nei casi di malattia neurologica (meningite asettica, mielite flaccida acuta, poliomielite) o di malattia grave (sepsi neonatale, infezione cronica da immunodeficienza umorale).
Pannelli PCR multiplex (Polymerase Chain Reaction) disponibili in commercio per patogeni respiratori spesso non sono in grado di distinguere tra rhinovirus ed enterovirus e possono non evidenziare tutti gli enterovirus. È necessaria un'ulteriore tipizzazione mediante sequenziamento molecolare o RT-PCR specifica degli enterovirus per discriminare la specie di rhinovirus e di enterovirus e il tipo specifico.
Trattamento delle infezioni da enterovirus
Terapia di supporto
Nella malattia da enterovirus la terapia è di supporto.
I pazienti con immunodeficienze umorali, come l'agammaglobulinemia, possono ricevere immunoglobuline per via endovenosa (IgEV), che riducono il rischio di infezione cronica da enterovirus e possono essere utilizzate come trattamento della malattia di nuova diagnosi (1, 2).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Stiehm ER, Orange JS, Ballow M, Lehman H: Therapeutic use of immunoglobulins. Adv Pediatr. 2010;57(1):185-218. doi:10.1016/j.yapd.2010.08.005
2. Planitzer CB, Farcet MR, Schiff RI, Ochs HD, Kreil TR: Neutralization of different echovirus serotypes by individual lots of intravenous immunoglobulin. J Med Virol. 2011;83(2):305-310. doi:10.1002/jmv.21980
