Sindrome di Cushing

In alcuni centri, l'iter diagnostico inizia con una misurazione di 24 h del cortisolo libero urinario, che è elevato > 120 mcg/24 h (> 331 nmol/24 h) in quasi tutti i pazienti con sindrome di Cushing. Tuttavia, molti pazienti con aumenti del cortisolo libero urinario tra 100 e 150 mcg/24 h (276 e 414 nmol/24 h) presentano obesità, depressione o ovaie policistiche, ma non la sindrome di Cushing. I valori normali possono variare a seconda del dosaggio.

Un paziente con sospetta sindrome di Cushing con livelli di cortisolo libero urinario molto alti (> 4 volte il limite superiore alla norma) presenta quasi certamente la sindrome di Cushing. Da 2 a 3 raccolte normali escludono di solito la diagnosi. Livelli leggermente elevati necessitano solitamente di ulteriori indagini, così come valori normali in caso di forte sospetto clinico.

Deve essere anche effettuata una misurazione basale mattutina (p. es., 9 del mattino) del cortisolo sierico.

Un approccio alternativo consiste nel test di soppressione al desametasone, durante il quale vengono somministrati 1, 1,5 o 2 mg di desametasone per via orale dalle 11 alle 12 di pomeriggio e il cortisolo sierico viene misurato dalle 8 alle 9 del mattino il mattino successivo. Nella maggior parte dei pazienti normali, questo farmaco sopprime i valori mattutini sierici di cortisolo a < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L), mentre nei soggetti con sindrome di Cushing si osservano quasi sempre livelli più elevati. Un test più specifico ma ugualmente sensibile consiste nella somministrazione di 0,5 mg per via orale di desametasone ogni 6 h per 2 giorni (basse dosi). Di solito, una chiara incapacità di sopprimere i livelli di cortisolo in risposta al desametasone a basse dosi stabilisce la diagnosi, a meno che non ci sia motivo di sospettare un assorbimento o un metabolismo del desametasone anomali.

Se i risultati delle misurazione del cortisolo libero urinario e del test di soppressione al desametasone non sono dirimenti, il paziente può essere ricoverato per la misurazione del cortisolo plasmatico a mezzanotte, che è un'indagine che più facilmente porta a conclusione il processo diagnostico. In alternativa, e più convenientemente, il paziente può raccogliere campioni di cortisolo salivare e conservarli in frigorifero a casa. Il cortisolo varia normalmente da 5 a 25 mcg/dL (138-690 nmol/L) nelle prime ore del mattino (tra le 6 e le 8 del mattino) e diminuisce gradualmente fino a < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L) a mezzanotte. I pazienti con sindrome di Cushing presentano di solito normali livelli di cortisolo sierico al mattino, ma non presentano il normale declino diurno nella produzione di cortisolo, per cui i livelli sierici serali del cortisolo sono più alti della norma e la produzione totale di cortisolo nelle 24 h può essere elevata. I normali intervalli del cortisolo salivare di mezzanotte variano a seconda del dosaggio.

Il cortisolo sierico può essere falsamente elevato nei soggetti con aumento congenito della globulina legante i corticosteroidi o in corso di terapia estrogenica, ma in questi pazienti le variazioni diurne rimangono normali.

I livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH) vengono misurati per determinare la causa della sindrome di Cushing. Livelli non rilevabili suggeriscono una causa surrenalica primaria. Livelli elevati suggeriscono una causa ipofisaria o una fonte ectopica. Se invece l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) è misurabile, i test di stimolo aiutano a differenziare il morbo di Cushing dalla più rara sindrome da secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo.

In risposta ad alte dosi di desametasone (2 mg per via orale ogni 6 h per 48 h), i livelli sierici di cortisolo delle 9 del mattino diminuiscono di > 50% nella maggior parte dei pazienti con morbo di Cushing, ma raramente in quelli con sindrome da secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo (ACTH). Viceversa, l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) e il cortisolo aumentano in risposta alla desmopressina (10 mcg EV, i criteri variano) nella maggior parte dei pazienti con morbo di Cushing, ma molto raramente in quelli con sindrome da ACTH ectopico (vedi tabella Procedure diagnostiche nella sindrome di Cushing). L'ormone di rilascio della corticotropina (corticotropin-releasing hormone, CRH) provoca un simile aumento dell'ormone adrenocorticotropo e del cortisolo ed è stato utilizzato nei test diagnostici; tuttavia, la sua disponibilità è limitata.

Un approccio alternativo per la localizzazione del luogo di produzione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), che è più accurato ma più invasivo, è rappresentato dal cateterismo di entrambi i seni petrosi (che drenano l'ipofisi) e la misura dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) da queste vene 5 minuti dopo la somministrazione di un bolo di 10 mcg di desmopressina EV. Un rapporto ormone adrenocorticotropo (ACTH) centrale/ormone adrenocorticotropo periferico > 3 esclude praticamente la sindrome da secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo mentre un rapporto < 3 indica la necessità di cercare una sede di produzione ectopica.

La diagnostica per immagini ipofisaria viene effettuata se i livelli di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e i test di stimolo suggeriscono un'origine ipofisaria; la RM con gadolinio è l'indagine più accurata, ma alcuni microadenomi sono visibili anche alla TC. Se i test suggeriscono una causa non ipofisaria, l'imaging comprende TC ad alta risoluzione del torace, del pancreas e delle ghiandole surrenali; scintigrafia o PET con octreotide radiomarcato o, preferibilmente, Gallio-68 dotatate e occasionalmente PET con fluorodeossiglucosio. Può essere necessario il cateterismo dei seni petrosi per differenziare le fonti ipofisarie da quelle ectopiche.

Nei bambini con morbo di Cushing, i tumori ipofisari sono molto piccoli e, di solito, non sono evidenziabili alla RM. Il cateterismo dei seni petrosi è particolarmente utile in questa situazione. La RM è preferibile alla TC nelle donne in gravidanza, per evitare l'esposizione fetale alle radiazioni.

I tumori ipofisari che producono un'eccessiva produzione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) sono rimossi chirurgicamente o trattati mediante radioterapia. Se nessun tumore viene evidenziato dalle procedure di diagnostica per immagini, ma è verosimile un'origine ipofisaria, può essere effettuata un'ipofisectomia totale, soprattutto nei pazienti anziani. I pazienti giovani (compresi bambini e adolescenti) possono ricevere un'irradiazione a supervoltaggio dell'ipofisi, con una somministrazione di 45 Gy (Gray). Tuttavia, nei bambini, l'irradiazione può ridurre la secrezione di ormone della crescita e, occasionalmente, può causare pubertà precoce. In centri speciali, un fascio focalizzato di radioterapia può essere somministrato in dose singola (radiochirurgia). In alternativa, se disponibile può essere usata la terapia con fascio di protoni. La risposta alla terapia radiante può, in alcuni casi, richiedere diversi anni, ma la risposta è più rapida nei bambini.

Gli studi suggeriscono che i casi lievi di malattia persistente o ricorrente possono trarre beneficio da farmaci che sopprimono la secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH), tra cui l'analogo della somatostatina e l'agonista della dopamina cabergolina. Tuttavia, l'iperglicemia è un effetto avverso significativo del pasireotide. In alternativa, i recettori dei corticosteroidi possono essere bloccati con il mifepristone. L'antagonista del recettore dei glucocorticoidi mifepristone aumenta il cortisolo sierico, ma blocca gli effetti del corticosteroide e può causare ipokaliemia.

La surrenectomia bilaterale viene riservata ai pazienti con ipercorticosurrenalismo ipofisario, che non rispondono né all'esplorazione ipofisaria (con eventuale adenomectomia) né alla terapia radiante, o a coloro che non hanno riscontrato vantaggi dalla chirurgia e nei quali la radioterapia è controindicata. La surrenectomia richiede la terapia ormonale corticosteroidea sostitutiva per tutta la vita.

I tumori adrenocorticali vengono asportati chirurgicamente. I pazienti devono ricevere cortisolo durante i periodi chirurgici e postoperatori, dal momento che la corteccia surrenale non interessata dal tumore sarà atrofica e soppressa.

Gli adenomi benigni possono essere asportati per via laparoscopica.

Nel caso di un'iperplasia surrenalica multinodulare, può essere necessaria una surrenectomia bilaterale, ma in alcuni casi può essere efficace la rimozione del solo surrene più grande. Anche dopo una surrenectomia teoricamente totale, in alcuni pazienti si assiste a una riattivazione funzionale.

La sindrome da secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo (ACTH) viene trattata rimuovendo il tumore non ipofisario secernente l'ormone adrenocorticotropo. Tuttavia, in alcuni casi, il tumore è disseminato e non può essere escisso. Gli inibitori degli enzimi surrenalici, quali il metirapone alla dose di 500 mg per via orale 3 volte/die (fino a un totale massimo di 6 g/die) in genere evitano l'insorgenza di gravi disturbi metabolici (p. es., l'ipokaliemia). Il ketoconazolo 400-1200 mg per via orale ogni giorno e il levoketoconazolo fino a 1200 mg/die in dosi frazionate bloccano anche la sintesi di corticosteroidi, anche se possono causare tossicità epatica, prolungamento dell'intervallo QT che porta a aritmie ventricolari e sintomi addisoniani (p. es., debolezza, affaticamento, ipotensione ortostatica, iperpigmentazione).

Il mifepristone può anche essere utile per il trattamento della sindrome da secrezione ectopica di ormone adrenocorticotropo (ACTH); tuttavia, poiché blocca l'azione del cortisolo ma non abbassa i livelli sierici, il monitoraggio del suo utilizzo può essere problematico.

In una situazione di emergenza, l'etomidato parenterale può produrre una rapida caduta del cortisolo sierico, ma il suo uso richiede un attento monitoraggio.

Nel caso di un carcinoide disseminato che produce ormone adrenocorticotropo (ACTH) o di un altro tumore neuroendocrino, può essere indicata una surrenectomia bilaterale.

A volte i tumori secernenti ormone adrenocorticotropo (ACTH) ectopico rispondono agli analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione (p. es., octreotide e/o altri), sebbene la somministrazione > 2 anni richieda uno stretto follow up dal momento che può causare una forma lieve di gastrite, calcoli biliari, colangite, e malassorbimento.

La sindrome di Nelson compare quando l'ipofisi continua ad aumentare di volume, dopo la surrenectomia bilaterale, causando un marcato aumento della secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e dei suoi precursori, portando a una grave iperpigmentazione. Questa si verifica in circa 20-25% dei pazienti che vengono sottoposti a surrenectomia (1). Il rischio è probabilmente ridotto se il paziente viene sottoposto a radioterapia ipofisaria profilattica al momento della surrenectomia, ma la maggior parte dei centri esaminerebbe semplicemente l'ipofisi a intervalli frequenti con una valutazione regolare dei livelli di ormone adrenocorticotropo.

Sebbene la terapia radiante possa arrestare la continua crescita ipofisaria, in molti pazienti è necessaria anche l'ipofisectomia. Le indicazioni per ipofisectomia sono le stesse per ogni tumore pituitario: un aumento di dimensioni tale da causare l'invasione delle strutture circostanti, determinando difetti del campo visivo, compressione dell'ipotalamo o altre complicanze.

La radioterapia può essere somministrata, se non è stata somministrata al momento della surrenectomia bilaterale. La radiochirurgia, o la terapia radiante a fascio focalizzato, possono essere somministrate in una singola frazione, quando è già stato effettuato un trattamento radiante esterno standard, se la lesione è localizzata a una distanza di sicurezza ragionevole dal nervo ottico e dal chiasma.

1. 1. Reincke M, Albani A, Assie G, et al. Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy (Nelson's syndrome): systematic review and expert consensus recommendations. Eur J Endocrinol 2021;184(3):P1-P16. doi:10.1530/EJE-20-1088