La disfunzione ovulatoria è rappresentata da un'ovulazione alterata, irregolare (con ≤ 9 mestruazioni/anno) o assente. Le mestruazioni sono spesso irregolari o assenti. La diagnosi è spesso possibile raccogliendo l'anamnesi mestruale oppure può essere confermata con la misurazione dei livelli ormonali o con l'esecuzione di ecografie pelviche seriate. Il trattamento è rappresentato solitamente dall'induzione dell'ovulazione con clomifene o altri farmaci.
(Vedi anche Panoramica sull'infertilità.)
Eziologia della disfunzione ovulatoria
La disfunzione ovulatoria cronica nelle donne in premenopausa è più frequentemente causata da
Ma ha molte altre cause, tra cui
Iperprolattinemia
Disfunzione ipotalamo-ipofisaria (in genere, amenorrea funzionale ipotalamica)
Altre condizioni che possono causare anovulazione (p. es., diabete, ipo- o ipertiroidismo, depressione clinica, alcuni antidepressivi, obesità, esercizio fisico eccessivo, perdita di peso eccessiva, uso di farmaci che contengono estrogeni o progestinici)
Sintomatologia della disfunzione ovulatoria
Le donne con disfunzione ovulatoria possono avere un'amenorrea o sanguinamenti uterini anomali.
Diagnosi della disfunzione ovulatoria
Anamnesi mestruale
Kit per test di ovulazione domiciliare
A volte monitoraggio della temperatura basale del corpo
Dosaggio urinario o plasmatico degli ormoni oppure ecografia
L'anovulazione è spesso evidente sulla base dell'anamnesi mestruale.
La misurazione della temperatura basale (di mattina) eseguita giornalmente può essere d'aiuto per determinare se e quando si verifica l'ovulazione. Tuttavia, questa metodica è spesso imprecisa.
Metodi più accurati comprendono
Test che si possono eseguire a casa, che rilevano un aumento nelle urine dell'ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH) che avviene 24-36 h prima dell'ovulazione (si richiede una valutazione giornaliera per diversi giorni a metà del ciclo, solitamente a partire all'incirca dal 9 giorno del ciclo)
Ecografia pelvica, che viene utilizzata per monitorare l'aumento del diametro del follicolo ovarico e il collasso del follicolo (il monitoraggio deve cominciare nella fase follicolare tardiva)
Misurazione del progesterone sierico o glucuronide pregnandiolo urinario (un metabolita urinario di progesterone)
I livelli sierici di progesterone≥ 3 ng/mL (≥ 9,75 nmol/L) o aumentati livelli di pregnandiolo glucuronide nelle urine (misurato, se possibile, 1 settimana prima dell'inizio del successivo ciclo mestruale), indicano che l'ovulazione si è verificata.
Un'ovulazione saltuaria o assente deve indurre a valutare la presenza di patologie dell'ipofisi, dell'ipotalamo, o delle ovaie (in particolare, sindrome dell'ovaio policistico).
Trattamento della disfunzione ovulatoria
Trattamento della patologia di base
Letrozolo o clomifene
Possibilmente metformina se l'indice di massa corporea è ≥ 35 kg/m2
Gonadotropine se il clomifene è inefficace
L'ovulazione è indotta con farmaci ormonali o metabolici. I trattamenti sono stati più ampiamente studiati nelle pazienti con sindrome dell'ovaio policistico, un'eziologia comune della disfunzione ovulatoria (1).
Letrozolo
Il letrozolo, un inibitore dell'aromatasi, piuttosto che il clomifene è preferito da molti medici. Il letrozolo ha un'emivita molto più breve nel plasma rispetto al clomifene. Prove indicano che nelle donne con obesità e sindrome dell'ovaio policistico, il letrozolo ha più probabilità di indurre l'ovulazione rispetto al clomifene, e che questo effetto può verificarsi anche nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico senza obesità (2). Nessuna evidenza indica che il letrozolo sia più efficace del clomifene per cause di anovulazione differenti dalla sindrome dell'ovaio policistico, ma sembra essere almeno altrettanto efficace.
Il letrozolo viene iniziato tra il 3o e il 5o giorno dall'inizio del sanguinamento mestruale. Inizialmente, alle donne viene somministrato 2,5 mg per via orale 1 volta/die per 5 giorni. Se l'ovulazione non si verifica, la dose può essere aumentata di 2,5 mg ogni ciclo fino a un massimo di 7,5 mg/dose.
Gli effetti avversi più frequenti del letrozolo sono stanchezza e vertigini.
Il letrozolo non deve essere somministrato a donne in gravidanza, perché in teoria può causare difetti genitali alla nascita.
Clomifene
L'anovulazione cronica non dovuta ad iperprolattinemia può anche essere trattata con l'antiestrogeno clomifene citrato.
Il clomifene è più efficace quando la causa è la sindrome dell'ovaio policistico. Il clomifene 50 mg per via orale 1 volta/die si inizia tra il 3o e il 5o giorno dall'inizio del sanguinamento; il sanguinamento può essersi verificato spontaneamente o essere stato indotto (p. es., da una sospensione del progestinico). Il clomifene viene continuato per 5 giorni. L'ovulazione generalmente si verifica 5-10 giorni (in media 7 giorni) dopo l'ultimo giorno di assunzione del clomifene; qualora si verifichi l'ovulazione, le mestruazioni compaiono entro 35 giorni dal precedente episodio di sanguinamento.
Se le mestruazioni non si verificano, si esegue un test di gravidanza. Se la donna non è incinta, il ciclo di trattamento viene ripetuto. La dose giornaliera può essere aumentata fino a 50 mg ogni ciclo sino a un massimo di 200 mg/dose, a seconda di quanto richiesto per indurre l'ovulazione. Il trattamento viene continuato se necessario fino a 4 cicli ovulatori. La maggior parte delle donne incinte lo fa entro il quarto ciclo in cui si verifica l'ovulazione. L'ovulazione si verifica nel 75-80% delle donne trattate con clomifene, ma il tasso di gravidanza varia dal 40 al 50% massimo (3).
Gli effetti avversi del clomifene citrato comprendono vampate di calore (10%), distensione addominale (6%), dolenzia mammaria (2%), nausea (3%), disturbi della vista (1-2%) e cefalea (1-2%). La gravidanza plurima (soprattutto gemellare) si verifica all'incirca nel 5% dei casi e la sindrome da iperstimolazione ovarica ha un'incidenza ≤ 1%. La formazione di cisti ovariche è frequente. In passato si era ipotizzata una correlazione tra l'assunzione di clomifene per > 12 cicli e il carcinoma dell'ovaio, ma non è stata confermata.
Il clomifene non deve essere somministrato a donne in gravidanza, perché in teoria può causare difetti genitali alla nascita.
Metformina
Per le donne con sindrome dell'ovaio policistico, la metformina (da 750 a 1000 mg per via orale 2 volte/die) può essere un utile aggiunta alla terapia di induzione dell'ovulazione, in particolare se la paziente è insulino resistente, come spesso capita a molte pazienti con sindrome dell'ovaio policistico. Tuttavia, il clomifene da solo è più efficace della sola metformina ed è altrettanto efficace della metformina e del clomifene insieme (4). La metformina non è la terapia di prima linea per le donne che hanno la sindrome dell'ovaio policistico e vogliono rimanere incinte.
Gonadotropine esogene
In tutte le donne con disfunzione ovulatoria non responsive al letrozolo o al clomifene, possono essere utilizzate le gonadotropine umane (ossia, preparati che contengono l'ormone follicolo-stimolante purificato o ricombinante [ormone follicolo-stimolante, follicle-stimulating hormone, FSH]) e quantità variabili di ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH). Sono disponibili diverse preparazioni per somministrazione IM o sottocute con pari efficacia; esse contengono solitamente 75 UI di ormone follicolo-stimolante (follicle-stimulating hormone, FSH) con o senza ormone luteinizzante (luteinizing hormone, LH). Vengono di norma somministrate 1 volta/die iniziando tra il 3o e il 5o giorno di un ciclo mestruale spontaneo o indotto; idealmente, esse stimolano la maturazione da 1 a 3 follicoli, valutabile ecograficamente, entro 7-14 giorni.
L'ovulazione è tipicamente innescata con la gonadotropina corionica umana (hCG) da 5000 a 10 000 UI IM dopo la maturazione follicolare; i criteri per l'uso di hCG possono variare, ma solitamente, almeno un follicolo deve avere un diametro medio > 16 mm. In alternativa, un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) può essere usato per innescare l'ovulazione, specialmente nelle donne ad alto rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica.
Sebbene il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica nelle donne ad alto rischio sia più basso quando viene utilizzato un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) per attivare l'ovulazione, è più sicuro non innescare l'ovulazione se le donne sono ad alto rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica o di gravidanza multifetale. I fattori di rischio per questi problemi comprendono
Presenza di > 3 follicoli > 16 mm di diametro
Livelli sierici preovulatori di estradiolo > 1500 pg/mL (o meglio > 1000 pg/mL) in donne con numerosi follicoli di piccole dimensioni
Quando le gonadotropine esogene vengono utilizzate in modo appropriato, > 95% delle donne trattate ovula, ma il tasso di gravidanza è di circa 50% (5).
Dopo la terapia con gonadotropine, dal 10 al 30% delle gravidanze è multiplo.
La sindrome da iperstimolazione ovarica insorge nel 10-20% delle pazienti (6); le ovaie possono complessivamente aumentare di volume e il plasma intravascolare si sposta in cavità peritoneale, causando un'ascite potenzialmente letale e ipovolemia. (Vedi anche American Society for Reproductive Medicine: Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: A guideline (2016).)
Trattamento della patologia di base
Disturbi latenti (p. es., l'iperprolattinemia) devono essere trattati.
Se la causa è l'amenorrea ipotalamica funzionale, l'ovulazione può essere indotta con la gonadorelina acetata, un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH) (gonadotropin-releasing hormone) sintetico somministrato in EV pulsatile. Boli da 2,5 a 5,0 mcg (dosi pulsatili) somministrati regolarmente ogni 60-90 minuti sono i più efficaci. È improbabile che la gonadorelina acetata possa causare gravidanze multiple.
Poiché la gonadorelina non è più disponibile negli Stati Uniti, il letrozolo o il clomifene sono il primo farmaco usato per trattare l'amenorrea ipotalamica funzionale, seguita dalle gonadotropine esogene, se l'induzione dell'ovulazione con entrambi i farmaci orali non ha successo.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Teede HJ, Tay CT, Laven JJE, et al. Recommendations From the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(10):2447-2469. doi:10.1210/clinem/dgad463
2. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al: Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 371:119-129, 2014. doi:10.1056/NEJMoa1313517
3. Gysler M, March CM, Mishell DR Jr, Bailey EJ: A decade's experience with an individualized clomiphene treatment regimen including its effect on the postcoital test. Fertil Steril 37(2):161-167, 1982. doi:10.1016/s0015-0282(16)46033-4
4. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al: Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 356 (6):551–566, 2007. doi: 10.1056/NEJMoa063971
5. White DM, Polson DW, Kiddy D, et al. Induction of ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary syndrome: an analysis of 109 pregnancies in 225 women. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(11):3821-3824. doi:10.1210/jcem.81.11.8923819
6. Schirmer DA 3rd, Kulkarni AD, Zhang Y, Kawwass JF, Boulet SL, Kissin DM. Ovarian hyperstimulation syndrome after assisted reproductive technologies: trends, predictors, and pregnancy outcomes. Fertil Steril. 2020;114(3):567-578. doi:10.1016/j.fertnstert.2020.04.004
Punti chiave
La causa più comune di disfunzione ovulatoria nelle donne in premenopausa è la sindrome dell'ovaio policistico; altre cause includono la disfunzione ipotalamica e ipofisaria.
Diagnosticare la disfunzione ovulatoria sulla base della storia mestruale, dei risultati dell'ecografia pelvica e/o della misurazione del progesterone sierico e del pregnanediolo glucuronide urinario.
Indurre l'ovulazione nella maggior parte delle donne, di solito con letrozolo o clomifene.
