Nella leucemia mieloide acuta, la trasformazione maligna e la proliferazione incontrollata di una cellula progenitrice mieloide anormalmente differenziata e a lunga vita porta a elevati numeri di cellule ematiche immature circolanti e sostituzione del midollo normale da parte di cellule maligne. I sintomi comprendono affaticamento, pallore, facilità alle ecchimosi e al sanguinamento, febbre e infezioni; i sintomi di infiltrazione leucemica extramidollare sono presenti solo nel 5% circa dei pazienti (spesso sotto forma di manifestazioni cutanee). L'esame dello striscio di sangue periferico e quello del midollo osseo sono diagnostici. Il trattamento comprende una chemioterapia di induzione per ottenere la remissione e una chemioterapia postremissione (con o senza trapianto di cellule staminali) per evitare le recidive.
(Vedi anche Panoramica sulla leucemia.)
L'American Cancer Society stima che negli Stati Uniti nel 2023 ci saranno circa 20 000 nuovi casi di leucemia mieloide acuta e circa 11 300 morti, quasi tutti negli adulti. La leucemia mieloide acuta è leggermente più comune tra gli uomini rispetto alle donne, ma il rischio medio per tutta la durata della vita in entrambi i sessi è di circa lo 0,5% (1 su 200 americani).
La leucemia mieloide acuta comprende circa il 25% delle leucemie infantili, spesso sviluppatesi nell'infanzia. Tuttavia, l'incidenza della leucemia mieloide acuta aumenta con l'età; è la forma più diffusa di leucemia acuta negli adulti, con un'età mediana di insorgenza di 68 anni. La leucemia mieloide acuta può anche manifestarsi come neoplasia maligna secondaria dopo chemioterapia o radioterapia per altre forme di cancro. La leucemia mieloide acuta secondaria è difficile da trattare con la sola chemioterapia.
Fisiopatologia della leucemia mieloide acuta
Come per la leucemia linfoblastica acuta, la leucemia mieloide acuta è causata da una serie di aberrazioni genetiche acquisite. La trasformazione maligna avviene in genere a livello della cellula staminale pluripotente, benché possa a volte coinvolgere una cellula staminale indirizzata con una capacità di auto rinnovo più limitata. Proliferazione abnorme, espansione clonale, differenziazione aberrante e riduzione dell'apoptosi (morte cellulare programmata) portano alla sostituzione degli elementi sanguigni normali con cellule maligne.
Classificazione della leucemia mieloide acuta
La leucemia mieloide acuta ha un grande numero di sottotipi e di precursori neoplastici che si distinguono l'una dall'altra per morfologia, immunofenotipo, citochimica e anomalie genetiche (vedi anche la Classification of myeloid neoplasms dell'Organizzazione Mondiale della Sanità 2016) che determinano tutte implicazioni importanti per la prognosi e il trattamento. Nel sistema di classificazione OMS vengono descritte sette classi, incluse
Leucemia mieloide acuta con anomalie genetiche ricorrenti
Leucemia mieloide acuta con cambiamenti correlati alla mielodisplasia (AML-MRC)
Leucemia mieloide acuta correlata alla terapia
Amiloidosi, non diversamente specificato
Sarcoma mieloide
Proliferazioni mieloidi legate alla sindrome di Down
Neoplasia delle cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche
I criteri morfologici del precedente sistema di classificazione franco-americano-britannico sono usati per sottotipi non altrimenti specificati.
La leucemia promielocitica acuta è un sottotipo di leucemia mieloide acuta con anomalie genetiche ricorrenti. La leucemia promielocitica acuta è un sottotipo particolarmente importante, che rappresenta il 10-15% di tutti casi di leucemia mieloide acuta, colpisce una fascia di età giovane (età mediana 31 anni) e un'etnia determinata (gli ispanici). I pazienti comunemente presentano un disturbo della coagulazione (p. es., coagulazione intravascolare disseminata).
La leucemia mieloide acuta correlata alla terapia è un sottotipo di leucemia mieloide acuta causata da un precedente trattamento con alcuni farmaci antineoplastici (p. es., agenti alchilanti, idrossiurea e inibitori della topoisomerasi II). La maggior parte delle leucemie mieloidi acute correlate alla terapia si verificano tra 3 e 10 anni dopo la terapia iniziale, con una latenza più lunga per gli agenti alchilanti e l'idrossiurea (latenza media da 5 a 7 anni) rispetto agli inibitori della topoisomerasi II (latenza media 6 mesi a 3 anni). Gli agenti alchilanti causano delezioni cromosomiche e traslocazioni sbilanciate. L'idrossiurea causa la delezione 17p e inibisce anche l'attivazione TP53. Gli inibitori della topoisomerasi II portano a traslocazioni cromosomiche bilanciate.
Il sarcoma mieloide è caratterizzato dall'infiltrazione mieloblastica extramidollare cutanea (leucemia cutanea), delle gengive e di altre superfici mucose.
Sintomatologia della leucemia mieloide acuta
I sintomi della leucemia mieloide acuta possono essere presenti in genere per pochi giorni o settimane prima della diagnosi. I sintomi di esordio più comuni sono dovuti all'emopoiesi alterata con conseguente
Anemia
Trombocitopenia
Granulocitopenia
L'anemia può manifestarsi con affaticamento, debolezza, pallore, malessere, dispnea da sforzo, tachicardia e dolore toracico da sforzo.
La trombocitopenia può causare sanguinamento della mucosa, lividi, petecchie/porpora, epistassi, sanguinamento delle gengive e sanguinamento mestruale intenso. Ematuria e sanguinamento gastrointestinale sono infrequenti. I pazienti possono presentare emorragie spontanee, compresi gli ematomi intracranici o intra-addominali.
La granulocitopenia (neutropenia) può portare a un alto rischio di infezioni, incluse quelle di eziologia batterica, fungina e virale. I pazienti possono presentare febbre e un'infezione grave e/o ricorrente. La causa della febbre spesso non è individuata, benché la granulocitopenia possa portare a un'infezione batterica rapidamente progressiva e potenzialmente letale.
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La leucemia cutanea può presentarsi in vario modo, comprese papule o noduli e placche, e può essere eritematosa, marrone, emorragica o violacea/grigio-blu.
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L'infiltrazione delle cellule leucemiche di altri sistemi di organi tende a essere meno comune nella leucemia mieloide acuta rispetto alla leucemia linfoblastica acuta, tuttavia:
L'infiltrazione può ingrossare il fegato, la milza e i linfonodi.
L'infiltrazione del midollo osseo e del periostio può causare dolori ossei e articolari.
L'infiltrazione meningea può provocare paralisi del nervo cranico, cefalea, sintomi visivi o uditivi, alterazione dello stato mentale e attacco ischemico transitorio o ictus.
Diagnosi della leucemia mieloide acuta
Emocromo con formula e striscio di sangue periferico
Esame del midollo osseo
Studi istochimici, citogenetica, immunofenotipo e studi di biologia molecolare
Viene formulata una diagnosi di leucemia mieloide acuta quando i blasti mieloidi sono ≥ 20% delle cellule nucleate midollari o ≥ 20% delle cellule non eritroidi quando la componente eritroide è > 50%, o in presenza di ricorrenti anomalie citogenetiche [t(8;21), t(15;17), inv(16) o t(16;16)] con qualsiasi percentuale di blasti. La diagnosi può essere effettuata con gli stessi criteri usando il sangue periferico.
By permission of the publisher. Da Chang K, Forman S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Un emocromo e uno striscio di sangue periferico sono i primi esami da eseguire; pancitopenia e blasti periferici suggeriscono leucemia acuta. I blasti nello striscio di sangue periferico possono avvicinarsi al 90% della conta dei globuli bianchi.
L'aplasia midollare, le infezioni virali come la mononucleosi infettiva, la carenza di vitamina B12 e la carenza di folati devono essere considerate nella diagnosi differenziale di pancitopenia grave. Le reazioni leucemoidi (marcata leucocitosi granulocitica [ossia, globuli bianchi > 50 000/mcL, > 50 × 109/L] prodotta dal midollo osseo normale) alla malattia infettiva non si manifestano mai con una conta elevata di blasti.
L'esame del midollo osseo (aspirazione e agobiopsia) viene eseguito abitualmente. I blasti nel midollo osseo in genere sono tra il 25 e il 95% nei pazienti con leucemia mieloide acuta.
Gli studi istochimici, la citogenetica, gli studi di immunofenotipizzazione e di biologia molecolare contribuiscono a distinguere i blasti della leucemia linfoblastica acuta da quelli della leucemia mieloide acuta o di altre patologie. Gli studi istochimici comprendono la colorazione per la mieloperossidasi, che è positiva nelle cellule di origine mieloide. La cristallizzazione di granuli ricchi di mieloperossidasi porta alla formazione dei corpi di Auer (inclusioni azzurrofile lineari nel citoplasma dei blasti), che sono patognomiche per la leucemia mieloide acuta. La rilevazione di specifici marcatori immunofenotipici (p. es., cD13, CD33, CD34, CD117) è essenziale per la classificazione delle leucemie acute.
Anomalie citogenetiche comunemente osservate nella leucemia mieloide acuta comprendono la traslocazione t(15;17), la trisomia 8, la traslocazione t(8;21), l'inversione (16) o la traslocazione t(16;16) e i riarrangiamenti 11q23.3 (vedi tabella Anomalie citogenetiche comuni nella leucemia mieloide acuta).
Anomalie citogenetiche comuni nella leucemia mieloide acuta
Anomalia citogenetica | Incidenza* | Prognosi |
|---|---|---|
t(15;17)(q24.1;q24.1)/PML-RARA | 13% | Favorevole |
t(16;16) o inv(16)(p13.1;q22)/CBFB-MYH11 | 5% | Favorevole |
t(8;21)/(q22;q22)/RUNX1-RUNX1T1 | 7% | Favorevole |
Trisomia 8 | 10% | Scarsa |
* Dati da Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 2022;140(12):1345-1377. doi:10.1182/blood.2022016867 | ||
Le anomalie citogenetiche meno frequenti comprendono
t(9;11)(p22.3;q23.3)/MLLT3-KMT2A
t(1;22)(p13.3;q13.1)/RBM15-MKL1
t(6;9)(p23;q34.1)/DEK-NUP214
inv(3)(q21.3q26.2)
Altri reperti di laboratorio possono comprendere iperuricemia, iperfosfatemia, iperkaliemia, ipocalcemia ed elevati livelli di lattato deidrogenasi (LDH). Questi reperti indicano una sindrome da lisi tumorale. Si può riscontrare anche un incremento dei livelli sierici di transaminasi epatiche e/o della creatininemia e della pseudoipoglicemia.
La TC della testa viene realizzata in pazienti con sintomi del sistema nervoso centrale. L'ecocardiografia o la Multiple-gated acquisition (MUGA) radionuclide imaging (scansione [scintigrafia] con acquisizione a gate multipli) viene tipicamente eseguita per valutare la funzione cardiaca di base prima di somministrare antracicline, che sono cardiotossiche.
Trattamento della leucemia mieloide acuta
Per i pazienti in buone condizioni mediche generali: chemioterapia (induzione e consolidamento) con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche
Per i pazienti clinicamente debilitati: terapie meno intensive
Per tutti: assistenza di supporto
Il trattamento della leucemia mieloide acuta dipende dalle condizioni mediche generali del paziente. I pazienti con uno buono stato clinico generale tendono a essere più giovani e presentano anomalie citogenetiche a basso rischio, uno stato funzionale migliore e un minor numero di comorbilità rispetto ai pazienti con problemi di salute.
Poiché il trattamento della leucemia mieloide acuta è complesso e in evoluzione, è meglio avviarlo presso il centro più specializzato disponibile, in particolare durante le fasi critiche (p. es., induzione della remissione); gli studi clinici sono la prima scelta quando disponibili.
Pazienti con leucemia mieloide acuta clinicamente adatti
Nei pazienti medicalmente in forma, il trattamento iniziale è la chemioterapia di induzione per cercare di indurre la remissione completa. I pazienti in remissione vengono sottoposti quindi a una terapia di consolidamento che può comprendere il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
La remissione completa è definita come < 5% di blasti nel midollo osseo, conta assoluta dei neutrofili > 1000/mcL (> 1 × 109/L), conta piastrinica > 100 000/mcL (> 100 × 109/L), e indipendenza dalla trasfusione di sangue.
Il protocollo di induzione di base (noto come 7+3) comprende citarabina per infusione EV continua per 7 giorni e durante questo periodo somministrate daunorubicina o idarubicina EV per 3 giorni. Il trattamento in genere porta a una significativa mielosoppressione, accompagnata ad infezioni o sanguinamento. Si osserva un elevato periodo di latenza prima del recupero del midollo. Durante questo periodo, è vitale una meticolosa terapia di supporto e preventiva.
Le percentuali di remissione complete con 7+3 variano dal 70 all'85% (genetica favorevole, vedi Prognosi della leucemia mieloide acuta basata su alcune anomalie citogenetiche comuni), dal 60 al 75% (genetica intermedia) e dal 25 al 40% (genetica sfavorevole); le percentuali di remissione completa dipendono anche da fattori di rischio specifici per il paziente e da altre malattie (p. es., leucemia mieloide acuta de novo). Tuttavia, la maggior parte dei pazienti che raggiunge una remissione completa con 7+3 (o un altro regime di induzione convenzionale) alla fine ricadono.
La re-induzione è generalmente raccomandata per i pazienti con leucemia residua al giorno 14, sebbene non vi siano prove di alta qualità che tale approccio migliori il quadro clinico. La leucemia residua è definita in modo variabile dalla presenza di > 10% di blasti del midollo osseo con cellularità del midollo osseo > 20%. I vari regimi di re-induzione raccomandati comprendono diversi dosaggi di citarabina. Alcuni comprendono antracicline con o senza un terzo agente.
Diversi farmaci possono essere utilizzati con o in alternativa alla chemioterapia tradizionale 7+3. L'aggiunta di midostaurina, un inibitore della chinasi, alla chemioterapia sembra prolungare la sopravvivenza in alcuni pazienti (p. es., adulti con < 60 anni con nuova diagnosi di leucemia lieloide acuta con FLT3 mutato) (1). Il gemtuzumab ozogamicina (un coniugato farmaco-anticorpo diretto contro il CD33) può essere combinato con la chemioterapia in pazienti con leucemia mieloide acuta CD33-positiva di nuova diagnosi. Il gemtuzumab ozogamicina è talvolta utilizzato anche come monoterapia per l'induzione e il consolidamento.
Una fase di consolidamento segue la remissione in molti regimi. Questo può essere fatto con gli stessi farmaci usati per l'induzione o con altri farmaci. I protocolli con citarabina ad alte dosi possono prolungare la durata della remissione, in particolare quando somministrati per consolidamento in pazienti < 60 anni. Per i pazienti con leucemia mieloide acuta ad esclusione della leucemia promielocita acuta con citogenetica favorevole in prima remissione completa, il consolidamento con citarabina ad alte dosi è considerato una terapia standard post-induzione.
Alla terapia di mantenimento con una formulazione orale di azacitidina è stata associata una sopravvivenza globale significativamente più lunga e una sopravvivenza libera da recidiva rispetto al placebo tra i pazienti > 55 anni che erano in prima remissione dopo la chemioterapia intensiva e non erano candidati per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (2).
Una combinazione liposomiale di daunorubicina e citarabina è disponibile per il trattamento di pazienti adulti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta legata alla terapia o leucemia mieloide acuta con cambiamenti correlati alla mielodisplasia. Questa combinazione di citarabina+daunorubicina (in regime 7+3) ha mostrato una superiorità nella sopravvivenza globale rispetto allo standard di cura in pazienti di età compresa tra i 60 e i 75 anni con leucemia mieloide acuta legata alla terapia o con leucemia mieloide acuta con cambiamenti correlati alla mielodisplasia di nuova diagnosi (3).
Il trapianto di cellule staminali allogeniche eseguito durante la prima remissione completa può generalmente migliorare l'esito in pazienti con citogenetica a rischio intermedio o avverso. Generalmente, occorrono da 6 a 12 settimane per preparare il paziente al trapianto di cellule staminali. Le raccomandazioni sono di procedere con la chemioterapia standard di consolidamento con citarabina ad alte dosi in attesa del trapianto definitivo di cellule staminali. Le condizioni che possono rendere i pazienti non idonei per il trapianto di cellule staminali allogeniche comprendono un cattivo status della performance e una compromissione da moderata a grave della funzionalità polmonare, epatica, renale o cardiaca.
Nella leucemia promielocitica acuta e in alcuni altri casi di leucemia mieloide acuta può essere presente quando la leucemia è diagnosticata una coagulazione intravascolare disseminata, che può peggiorare in quanto la lisi delle cellule leucemiche libera fattori chimici procoagulanti. Nella leucemia promielocitica acuta con traslocazione t(15;17) l'acido all-trans-retinoico (tretinoina) corregge la coagulazione intravascolare disseminata in 2-5 giorni; quando associato a daunorubicina o idarubicina, questo protocollo può indurre remissione nell'80%-90% dei pazienti e una sopravvivenza a lungo termine nel 65%-70%. Anche il triossido di arsenico è molto attivo nella leucemia promielocitica acuta. La terapia mirata con tretinoina e triossido di arsenico senza chemioterapia citotossica convenzionale è molto ben tollerata e ha avuto un successo estremamente positivo nella leucemia promielocitica acuta con un tasso di remissione completa del 100% e un tasso di guarigione > 90% (4).
Pazienti clinicamente debilitati con leucemia mieloide acuta
Nei pazienti anziani e clinicamente debilitati, la terapia iniziale è in genere meno intensiva.
Poiché l'età mediana per la diagnosi di leucemia mieloide acuta è di 68 anni, la maggior parte dei pazienti di nuova diagnosi è considerata anziani. I pazienti anziani hanno un numero maggiore di probabilità di avere comorbilità che limitano le loro opzioni terapeutiche. I pazienti anziani hanno anche un numero maggiore di probabilità di presentare anomalie citogenetiche ad alto rischio (p. es., cariotipo complesso, monosomia 7), leucemia mieloide acuta secondaria derivante da una sindrome mielodisplastica, o neoplasie mieloproliferative, o leucemia mieloide acuta con multiresistente.
Sebbene la chemioterapia intensiva non sia tipicamente utilizzata nei pazienti anziani, migliora comunque il tasso di remissione completa e la sopravvivenza globale dei pazienti < 80 anni, in particolare quelli con cariotipo a rischio favorevole. Raggiungere la remissione completa migliora anche la qualità della vita riducendo i ricoveri ospedalieri, le infezioni e la necessità di sottoporsi a trasfusioni.
Gli inibitori della DNA metiltransferasi decitabina e azacitidina sono analoghi nucleosidici pirimidinici che modulano il DNA riducendo la metilazione della regione del promotore dei geni oncosoppressori. Migliorano i risultati clinici nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta de novo e in quelli con leucemia mieloide acuta preceduta dalla sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta correlata alla terapia e la leucemia mieloide acuta da mutazioni di TP53. Uno di questi farmaci può essere somministrato da solo come trattamento di prima linea per molti pazienti anziani, in particolare quelli con compromesso stato funzionale/status della performance, con disfunzione d'organo o con biologia tumorale (p. es., cariotipo, aberrazioni molecolari) che fa predire una scarsa risposta alla chemioterapia intensiva.
Il venetoclax, un inibitore della proteina anti-apoptotica BCL-2, è usato in combinazione con l'azacitidina, la decitabina o la citarabina a basso dosaggio per il trattamento della leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi negli adulti di età ≥ 75 anni, o che hanno comorbilità che precludono l'uso della chemioterapia ad induzione intensiva. In uno studio di fase 3, dei pazienti precedentemente non trattati con la leucemia mieloide acuta confermata, che non erano eleggibili per la terapia di induzione standard, sono stati randomizzati per ricevere l'azacitidina più il venetoclax o l'azacitidina più un placebo. L'incidenza della remissione era più alta e la sopravvivenza globale era più lunga tra i pazienti che hanno ricevuto azacitidina più venetoclax rispetto a quelli che hanno ricevuto la sola azacitidina (5).
Il glasdegib, un inibitore del pathway hedgehog, può anche essere usato in combinazione con citarabina a basso dosaggio, per il trattamento della leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi in pazienti di età ≥ 75 anni o in pazienti che hanno comorbilità che precludono l'uso della chemioterapia ad induzione intensiva.
L'ivosidenib, un inibitore dell'isocitrato deidrogenasi-1 (IDH1), viene utilizzato anche per i pazienti con nuova diagnosi di leucemia mieloide acuta con mutazione di IDH1 di età ≥ 75 anni o che hanno comorbilità che precludono l'uso della chemioterapia ad induzione intensiva.
Dopo la terapia di induzione e purché il loro status della performance sia appropriato, i pazienti anziani possono essere sottoposti al trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche prolunga la sopravvivenza nei pazienti anziani. Se i pazienti non sono candidati a regimi ad intensità piena, possono essere utilizzati regimi a ridotta intensità (non mieloablativi). I pazienti anziani e fragili che non si sottopongono a trapianto di solito procedono con la chemioterapia di consolidamento (p. es., citarabina o citarabina combinata ad antraciclina a dosi più basse di quelle utilizzate per l'induzione).
Amiloidosi recidivante o refrattaria
I pazienti che non hanno risposto (sono resistenti) al trattamento e i pazienti con recidiva hanno generalmente una prognosi infausta. Una seconda remissione può essere raggiunta dal 30% al 70% dei pazienti con recidiva dopo una prima remissione. Queste seconde remissioni sono ottenute più facilmente in pazienti con remissioni iniziali > 1 anno e/o con citogenetica favorevole e hanno generalmente una durata inferiore rispetto alle prime remissioni.
I pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o resistente possono essere candidati al trapianto di cellule staminali allogeniche preceduto dalla chemioterapia di recupero di re-induzione. Molti regimi chemioterapici di salvataggio comprendono vari dosaggi di citarabina combinati con farmaci come l'idarubicina, la daunorubicina, il mitoxantrone, l'etoposide, gli antimetaboliti (p. es., cladribina, clofarabina, fludarabina) e l'asparaginasi. A volte vengono utilizzati regimi contenenti decitabina e azacitidina.
L'infusione linfocitaria del donatore è un'altra opzione della leucemia mieloide acuta recidivante o resistente se l'iniziale trapianto di cellule staminali allogeniche non ha dato un esito positivo. Altre nuove strategie di trattamento comprendono l'enasidenib, un inibitore dell'isocitrato deidrogenasi-2 (IDH2), o l'ivosidenib, un inibitore dell'isocitrato deidrogenasi-1 (IDH1), che possono essere utili per i pazienti adulti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria che hanno una mutazione dell'IDH2 o dell'IDH1, e il gemtuzumab ozogamicina, che può essere utilizzato in monoterapia per la leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria.
Il gilteritinib è un inibitore della chinasi utilizzato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da leucemia mieloide acuta con mutazione FLT3 recidiva o refrattaria. Nello studio di fase 3, i pazienti randomizzati a ricevere gilteritinib avevano una sopravvivenza significativamente più lunga rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia (6).
Le cellule con recettore dell'antigene chimerico T (CAR-T) che si legano al CD123 o al CD33 e i coniugati anticorpo-farmaco anti-CD33 sono stati utilizzati anche negli studi clinici (7).
Terapia di supporto
Le terapie di supporto sono simili nelle leucemie acute e possono comprendere
Trasfusioni
Antimicrobici
Idratazione e alcalinizzazione delle urine
Supporto psicologico
Le trasfusioni di globuli rossi e piastrine vengono somministrate secondo necessità nei pazienti con anemia o emorragia. La trasfusione piastrinica profilattica viene eseguita quando le piastrine si riducono a < 10 000/mcl (< 10 × 109/L). L'anemia (emoglobina < 7 o 8 g/dL [< 70 o 80 g/L]) viene trattata con trasfusioni di globuli rossi concentrati. Le trasfusioni di granulociti non sono praticate di routine.
Gli antimicrobici sono spesso necessari per la profilassi e il trattamento perché i pazienti sono immunosoppressi; in pazienti simili, le infezioni possono rapidamente progredire con piccolo prodromo clinico. Dopo aver eseguito gli appropriati studi ed esami colturali, i pazienti piretici con numero di neutrofili < 500/mcL (< 0,5 × 109/L) devono iniziare un trattamento antibiotico battericida ad ampio spettro che sia efficace contro microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi (p. es., ceftazidima, piperacillina/tazobactam, meropenem). Le infezioni fungine, in particolare le polmoniti, sono difficili da diagnosticare, quindi la TC del torace per rilevare la polmonite fungina deve essere eseguita in anticipo (ossia, entro 72 h dalla presentazione con febbre neutropenica, a seconda del grado di sospetto). Si devono somministrare terapie antimicotiche empiriche se la terapia antibatterica non è efficace entro 72 h. Nei pazienti con polmonite refrattaria si deve sospettare un'infezione da Pneumocystis jirovecii o un'infezione virale che vanno confermate tramite broncoscopia e lavaggio broncoalveolare e trattate adeguatamente. Il posaconazolo, un agente antifungino triazolico di seconda generazione, è indicato per la profilassi primaria in pazienti di età > 13 anni ad alto rischio di sviluppare infezioni invasive da Aspergillus o da Candida a causa dell'immunosoppressione. La profilassi dell'aciclovir o del valaciclovir è generalmente raccomandata per tutti i pazienti.
L'idratazione e l'allopurinolo o il rasburicase sono usati per il trattamento dell'iperuricemia, dell'iperfosfatemia, dell'ipocalcemia e dell'iperkaliemia (ossia, una sindrome da lisi tumorale) causate da rapida lisi delle cellule leucemiche durante la terapia iniziale nella leucemia linfocitica acuta.
Un supporto psicologico può aiutare i pazienti e i loro familiari a superare lo shock della malattia e le difficoltà legate al trattamento di una patologia potenzialmente letale.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al: Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 377:454–464, 2017.
2. Wei AH, Dohner H, Pocock C, et al: Oral azacitidine maintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med 383:2526–2537, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2004444
3. Lancet JE, Uy GL, Cortes JE, et al: CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 36:2684–2692, 2018.
4. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al: Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 369:111–121, 2013.
5. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al: Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med 383:617–629, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2012971
6. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al: Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML. N Engl J Med 381:1728–1740. 2019.
7. Pelosi E, Castelli G, Testa U: CD123 a Therapeutic Target for Acute Myeloid Leukemia and Blastic Plasmocytoid Dendritic Neoplasm. Int J Mol Sci 24(3):2718, 2023. doi:10.3390/ijms24032718
Prognosi della leucemia mieloide acuta
La percentuale di remissione oscilla tra il 50 e l'85% (1). La sopravvivenza libera da malattia a lungo termine è complessivamente di circa il 20-40%, ma è del 40-50% nei pazienti giovani trattati con chemioterapia intensiva o trapianto di cellule staminali.
I fattori prognostici aiutano a determinare il protocollo terapeutico e l'intensità; i pazienti con caratteristiche prognostiche fortemente negative sono solitamente trattati con forme intense di terapia seguite da trapianto allogenico di cellule staminali. In questi pazienti, si ritiene che i potenziali benefici di una terapia aggressiva giustifichino l'aumentata tossicità del trattamento.
Il cariotipo delle cellule leucemiche è il predittore principale dell'esito clinico. Sulla base di specifici riarrangiamenti cromosomici, sono stati identificati tre gruppi clinici: favorevole, intermedio e scarso (vedi tabella Prognosi della leucemia mieloide acuta basata su alcune anormalità citogenetiche comuni).
Prognosi della leucemia mieloide acuta basata su alcune anomalie citogenetiche comuni
Prognosi | Anomalia citogenetica |
|---|---|
Favorevole | t(15;17)(q24.1;q24.1)/PML-RARA t(16;16) o inv(16)(p13.1q22)/CBFB-MYH11 t(8;21)/(q22;q22.1)/RUNX1-RUNX1T1 |
Intermedia | Cariotipo normale |
Scarsa | del (5) del (7) Trisomia 8 Cariotipo con > 3 anomalie |
Le anomalie genetiche molecolari sono importanti anche nel definire la prognosi e la terapia della leucemia mieloide acuta. Esistono svariate mutazioni; queste sono categorizzate in gruppi in base al loro effetto sulla prognosi e sul trattamento. I pazienti con leucemia mieloide acuta presentano in media 5 mutazioni di gene ricorrenti. I pazienti con mutazioni nel gene NPM1 o nel CEBPA hanno una prognosi più favorevole. Le mutazioni del FLT3, d'altra parte, hanno una prognosi peggiore (anche in pazienti che hanno anche una mutazione NPM1 altrimenti favorevole).
Altri fattori che suggeriscono una prognosi peggiore comprendono una
Fase mielodisplastica precedente
Leucemia mieloide acuta correlata alla terapia
Elevata conta leucocitaria (> circa 50 000/microL [> 50 × 109/L])
I fattori prognostici sfavorevoli specifici del paziente comprendono età ≥ 65 anni, cattivo status della performance e comorbilità. I pazienti anziani hanno un numero maggiore di probabilità di avere anomalie citogenetiche ad alto rischio (vedi tabella Prognosi della leucemia mieloide acuta sulla base di alcune anormalità citogeniche comuni), leucemia mieloide acuta secondaria e leucemia mieloide acuta resistente a più farmaci.
La minima malattia residua è definita come avente < 0,1-0,01% (n base al test utilizzato) di cellule leucemiche nel midollo osseo. Nella leucemia mieloide acuta, la minima malattia residua può essere valutata mediante la citometria a flusso multiparametrico dell'immunofenotipo associato alla leucemia o mediante PCR (Polymerase Chain Reaction) specifica per la mutazione. Questi strumenti sono prognosticamente accurati ma non sono ancora pronti per l'uso di routine nella pratica clinica.
Riferimento relativo alla prognosi
1. Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 2022;140(12):1345-1377. doi:10.1182/blood.2022016867
Punti chiave
La leucemia mieloide acuta è la leucemia acuta più frequente negli adulti.
Ci sono una serie di sottotipi, che tipicamente coinvolgono cellule mieloidi molto immature.
Le anomalie cromosomiche e genetiche molecolari sono comuni e hanno implicazioni per la prognosi e il trattamento.
Nei pazienti in buone condizioni generali, si avviano induzione e chemioterapia di consolidamento seguite dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche (in pazienti con caratteristiche genetiche intermedie e sfavorevoli).
Nei pazienti in delicate condizioni di salute, si somministra un regime meno aggressivo come gli inibitori della metiltransferasi del DNA e si considera il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
In pazienti con malattia recidivante e/o resistente, si avvia la chemioterapia di salvataggio seguita dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche quando possibile o si utilizzano terapie mirate.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: Provides information on education programs and conferences and resources for referrals to specialty care
