La sclerosi sistemica è una patologia cronica rara a eziologia sconosciuta, caratterizzata da fibrosi diffusa, anomalie vascolari cutanee, articolari e degli organi interni (specialmente esofago, tratto gastrointestinale inferiore, polmoni, cuore e reni). I sintomi più frequenti comprendono sindrome di Raynaud, poliartralgia, disfagia, pirosi, tumefazione e infine fibrosi cutanea e retrazione delle dita. Il coinvolgimento di polmoni, cuore e reni è responsabile della maggior parte dei decessi. La diagnosi è clinica, ma i test di laboratorio supportano la diagnosi e aiutano nella prognosi. Il trattamento specifico è difficile e spesso si pone enfasi sul trattamento delle complicanze.
La sclerosi sistemica è circa 4 volte più comune tra le donne rispetto agli uomini. È più comune tra le persone di età compresa tra 20 e 50 anni ed è rara nei bambini.
Classificazione della sclerosi sistemica
La sclerosi sistemica può essere suddivisa in
Sclerosi sistemica limitata (sindrome CREST [calcinosi della cute, fenomeno di Raynaud, disturbi della motilità esofagea, sclerodattilia, telangectasia])
Sclerosi sistemica generalizzata (con coinvolgimento cutaneo diffuso)
Sclerosi sistemica senza scleroderma
Nella sclerosi sistemica limitata (sindrome CREST [calcinosi della cute, sindrome di Raynaud, disturbi della motilità esofagea, sclerodattilia, telangectasie]), i pazienti sviluppano un ispessimento della cute del viso e distalmente verso i gomiti e le ginocchia e possono anche presentare una malattia da reflusso gastroesofageo. Questo tipo è caratterizzato da una lenta progressione ed è spesso complicato dall'ipertensione polmonare.
Nella sclerosi sistemica generalizzata con coinvolgimento cutaneo diffuso, i pazienti presentano sindrome di Raynaud e complicanze gastrointestinali. Questa forma si evolve rapidamente. La malattia polmonare interstiziale e la crisi renale da scleroderma sono le maggiori complicanze.
Nella sclerosi sistemica senza sclerodermia, i pazienti presentano anticorpi correlati alla sclerosi sistemica e manifestazioni viscerali della malattia, ma nessun ispessimento della cute.
Eziologia della sclerosi sistemica
Meccanismi immunologici ed ereditarietà (alcuni sottotipi di antigene leucocitario umano) svolgono un ruolo nell'eziologia. Sindromi simili alla sclerosi sistemica sono state associate a cloruro di vinile, bleomicina, pentazocina, epossidi e idrocarburi aromatici, olio di colza contaminato o L-triptofano.
Fisiopatologia della sclerosi sistemica
La fisiopatologia include il danno vascolare e l'attivazione di fibroblasti; vi è iperproduzione di collagene e altre proteine extracellulari in vari tessuti.
Nella sclerosi sistemica, la cute sviluppa fibre collagene più compatte nel derma reticolare, vi è assottigliamento dell'epidermide, perdita dell'epitelio intrapapillare (le estensioni epiteliali che si proiettano nel tessuto connettivo sottostante), e atrofia degli annessi dermici. Si possono accumulare cellule T e si sviluppa un'ampia fibrosi negli strati dermico e sottocutaneo. Nelle pliche ungueali, le anse capillari si dilatano e alcune anse microvascolari vengono perdute. Negli arti compaiono infiammazione cronica e fibrosi della membrana sinoviale, delle superfici e dei tessuti molli periarticolari.
La motilità esofagea è compromessa e lo sfintere esofageo inferiore diviene incontinente; possono svilupparsi reflusso gastroesofageo e stenosi secondarie. La muscularis mucosae intestinale degenera, portando alla formazione di pseudodiverticoli nel colon e nell'ileo. Si può sviluppare fibrosi interstiziale e peribronchiale o iperplasia intimale delle piccole arterie polmonari; se questa dura a lungo, può derivare ipertensione polmonare. Compaiono una diffusa fibrosi miocardica o anomalie di conduzione cardiaca. A livello renale si può sviluppare iperplasia intimale delle arterie interlobulari e arcuate, causando ischemia renale e ipertensione.
La sclerosi sistemica varia per gravità e progressione, andando dall'ispessimento generalizzato della cute con coinvolgimento viscerale rapidamente progressivo e spesso fatale (sclerosi sistemica diffusa) al coinvolgimento isolato della cute (spesso solo dita e volto) e lenta progressione (spesso diversi decenni) prima della comparsa di una patologia viscerale. Quest'ultima forma è definita sclerodermia cutanea limitata o sindrome CREST (calcinosi della cute, fenomeno di Raynaud, disturbi della motilità esofagea, sclerodattilia, telangectasia). Inoltre, la sclerosi sistemica può sovrapporsi ad altre malattie reumatiche autoimmuni, p. es., sclerodermatomiosite (cute tesa e ipostenia muscolare indistinguibile dalla miosite autoimmune) e connettivite mista.
Sintomatologia della sclerosi sistemica
La più comune sintomatologia d'esordio della sclerosi sistemica comprende la sindrome di Raynaud e un'insidiosa tumefazione delle estremità distali, con graduale ispessimento della cute delle dita. Anche le poliartralgie sono frequenti. Disturbi gastrointestinali (p. es., pirosi, disfagia) o sintomi respiratori (p. es., dispnea) sono occasionalmente le prime manifestazioni.
Manifestazioni cutanee e ungueali
La tumefazione della cute è in genere simmetrica e progredisce verso l'indurimento. Può essere limitata alle dita (sclerodattilia) e alle mani o può colpire la maggior parte o tutto il corpo. La cute, infine, diviene tesa, lucente e ipopigmentata o iperpigmentata; il viso diventa amimico; possono manifestarsi telangectasie sulle dita, sul torace, sul viso, sulle labbra e sulla lingua. Tuttavia, in alcuni pazienti, la pelle può ammorbidirsi a gradi variabili. Possono svilupparsi calcificazioni sottocutanee in genere alle estremità distali delle dita (polpastrelli) e sulle prominenze ossee. Le ulcere digitali sono comuni, specialmente sulle estremità distali delle dita, al di sopra delle articolazioni delle dita o in aree di calcinosi. Anomalie capillari e anse microvascolari a livello ungueale possono essere osservate con un oftalmoscopio o con un microscopio da dissezione.
Questa immagine mostra una pelle lucida ed ispessita in fase avanzata con perdita dei marchi normali dovuti alla tensione, chiamata sclerodattilia.
By permission of the publisher. From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Edited by M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
In questa immagine, la pelle ispessita e sclerotica si estende dal torace anche sulle spalle bilateralmente, portando a una perdita del loro raggio di movimento.
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
In questa foto, l'indurimento e l'ispessimento della pelle hanno fatto piegare le dita su se stesse.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Questa immagine mostra una pelle lucida ed ispessita in fase avanzata con perdita dei marchi normali dovuti alla tensione, chiamata sclerodattilia.
By permission of the publisher. From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Edited by M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
In questa immagine, la pelle ispessita e sclerotica si estende dal torace anche sulle spalle bilateralmente, portando a una perdita del loro raggio di movimento.
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
In questa foto, l'indurimento e l'ispessimento della pelle hanno fatto piegare le dita su se stesse.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Manifestazioni articolari
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Si possono riscontrare artropatie di entità lieve o poliartralgie. Si possono sviluppare retrazioni in flessione delle dita, dei polsi e dei gomiti. Si possono sviluppare sfregamenti su articolazioni, guaine tendinee e grandi borse.
Manifestazioni gastrointestinali
La disfunzione esofagea è il disturbo viscerale più frequente e si verifica nella maggior parte dei pazienti. La disfagia (di solito retrosternale) generalmente si sviluppa per prima. Il reflusso acido può determinare pirosi e stenosi. L'esofago di Barrett si manifesta in un terzo dei pazienti e predispone a complicanze (p. es., adenocarcinoma). L'ipomotilità dell'intestino tenue produce un'eccessiva crescita di batteri che causa malassorbimento. L'aria può penetrare attraverso la parete intestinale danneggiata ed essere visibile all'esame RX (pneumatosi intestinale). La fuoriuscita di contenuto intestinale nella cavità peritoneale può provocare peritonite. Nel colon possono svilupparsi caratteristici pseudodiverticoli a colletto ampio. Nei pazienti con sclerosi sistemica limitata (sindrome CREST [calcinosi della cute, fenomeno di Raynaud, disturbi della motilità esofagea, sclerodattilia, telangectasia]) può svilupparsi cirrosi biliare.
Manifestazioni cardiopolmonari
Il coinvolgimento polmonare generalmente progredisce in modo subdolo e variabile da individuo a individuo, ma rappresenta una frequente causa di morte. La fibrosi polmonare e la malattia polmonare interstiziale sono comuni e possono compromettere gli scambi gassosi, determinando dispnea da sforzo e un quadro di tipo restrittivo che può evolvere verso l'insufficienza respiratoria. Può svilupparsi un'alveolite acuta (potenzialmente sensibile alla terapia). La disfunzione esofagea può determinare l'insorgenza di polmonite ab ingestis. Possono svilupparsi sia ipertensione polmonare che insufficienza cardiaca, ed entrambe si associano a prognosi infausta. Si possono riscontrare pericardite con associato versamento o pleurite. Le aritmie cardiache sono frequenti.
Manifestazioni renali
Può verificarsi una grave, spesso improvvisa malattia renale (crisi renale sclerodermica), in genere nei primi 4-5 anni in pazienti con scleroderma diffuso e l'anticorpo RNA polimerasi III. Spesso è preceduta da un'improvvisa, grave ipertensione con caratteristiche dell'anemia emolitica microangiopatica trombotica. Può anche verificarsi senza ipertensione acuta o come sclerosi sistemica senza sclerodermia, e pertanto è necessario un sospetto clinico per fare la diagnosi. L'uso di corticosteroidi è un fattore di rischio per lo sviluppo di crisi renale sclerodermica.
Diagnosi della sclerosi sistemica
Criteri clinici
Esame degli anticorpi
Si deve prendere in considerazione la sclerosi sistemica in pazienti con sindrome di Raynaud, affetti da tipiche manifestazioni muscolo-scheletriche o cutanee, disfagia non riconducibile ad altra causa, malassorbimento, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, cardiomiopatie o disturbi della conduzione. La diagnosi di sclerosi sistemica senza sclerodermia deve essere presa in considerazione in pazienti con segni viscerali inspiegabili (p. es., ipertensione polmonare). La diagnosi di sclerosi sistemica può essere ovvia in pazienti con presentazione clinica classica, come sindrome di Raynaud (con segni di capillari anomali delle pieghe ungueali), disfagia e cute ispessita. Tuttavia, in alcuni pazienti la diagnosi non può essere posta clinicamente e i test di laboratorio di conferma possono aumentare la probabilità di malattia ma la loro assenza non la esclude.
Gli anticorpi antinucleo (ANA) sono presenti nel ≥ 90% dei pazienti, spesso con un pattern antinucleolare. Il fattore reumatoide è positivo in un terzo dei pazienti. L'anticorpo alla proteina centromerica (anticorpo anticentromero) si verifica nel siero di un'alta percentuale di pazienti con sclerosi sistemica limitata ma non è specifico. I pazienti con sclerosi sistemica generalizzata (diffusa) hanno maggiore probabilità di presentare anticorpi anti-Scl-70 (topoisomerasi I) rispetto a quelli con malattia limitata. L'RNA polimerasi III è associata a sclerodermia generalizzata, crisi renale da sclerodermia e cancro. L'anticorpo U3 RNP (fibrillarina) è anche associato a malattia diffusa. Il modo più economico per testare gli anticorpi è testare prima gli anticorpi antinucleo (ANA), anti-Scl-70 e anticentromeri; se i risultati sono negativi, i test per altri anticorpi devono essere considerati sulla base delle manifestazioni cliniche.
Per aiutare a stabilire la diagnosi, i medici possono anche consultare l'American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism's (EULAR) classification criteria for systemic sclerosis.
I criteri ACR/EULAR per la sclerosi sistemica comprendono i seguenti aspetti:
Ispessimento della pelle delle dita di entrambe le mani
Lesioni della punta delle dita (p. es., ulcere, cicatrici da vaiolatura)
Telangectasia
Capillari anomali delle pieghe ungueali (p. es., vasi sanguigni ectasici, aree di retrazione) all'esame capillaroscopico (p. es., visti con un oftalmoscopio o con un microscopio da dissezione)
Ipertensione arteriosa polmonare e/o malattia polmonare interstiziale
Sindrome di Raynaud
Autoanticorpi correlati alla sclerosi sistemica (anticentromero, anti-Scl-70, anti-RNA polimerasi III)
Questi criteri sono ponderati, in alcuni casi secondo i sottocriteri, e aggiunti per generare un punteggio. I punteggi sopra una certa soglia sono classificati come sclerosi sistemica certa.
Come parte della valutazione di base, le prove di funzionalità respiratoria, la TC del torace ad alta risoluzione (con posizione supina e prona per garantire che i cambiamenti precoci non siano dovuti ad atelettasia), e l'ecocardiografia sono utilizzati per documentare il coinvolgimento cardiopolmonare (malattia polmonare interstiziale e/o ipertensione polmonare) e la gravità della malattia. La valutazione iniziale è indicata anche nei pazienti che non riferiscono dispnea, tosse o intolleranza all'esercizio. L'ecocardiografia e le prove di funzionalità respiratoria devono essere eseguite successivamente ogni 1-2 anni.
Immagine cortesia di Sanjeev Patil, MD.
Immagine cortesia di Sanjeev Patil, MD.
Prognosi della sclerosi sistemica
La sopravvivenza globale a 10 anni è del 92% per la sclerosi sistemica limitata ed è del 65% per la sclerosi sistemica diffusa. I fattori predittivi di mortalità precoce comprendono il sesso maschile, l'esordio tardivo, la malattia diffusa, l'ipertensione arteriosa polmonare e l'insufficienza renale (1). Il decorso dipende dal tipo di sclerosi sistemica (generalizzato vs limitato) e dalla profilazione degli anticorpi, ma può risultare imprevedibile. I pazienti con malattia cutanea diffusa tendono ad avere un decorso clinico più aggressivo e alla fine sviluppano complicazioni viscerali (di solito entro i primi 3-5 anni), che, se gravi, possono portare alla morte. L'insufficienza cardiaca può essere incurabile. L'ectopia ventricolare, anche se asintomatica, aumenta il rischio di morte improvvisa.
I pazienti con sclerosi sistemica limitata (sindrome CREST [calcinosi della cute, fenomeno di Raynaud, disturbi della motilità esofagea, sclerodattilia, telangectasia]) possono presentare una malattia non progressiva per lunghi periodi; si sviluppano alla fine altre alterazioni viscerali (p. es., ipertensione polmonare secondaria a malattia vascolare polmonare, una forma peculiare di cirrosi biliare), ma il decorso è spesso sorprendentemente benigno.
Riferimento relativo alla prognosi
1. Hao Y, Hudson M, Baron M, et al: Early mortality in a multinational systemic sclerosis inception cohort. Arthritis Rheumatol 69(5):1067–1077, 2017. doi: 10.1002/art.40027
Trattamento della sclerosi sistemica
Il trattamento è orientato al controllo dei sintomi e della disfunzione d'organo
Nessun farmaco influenza significativamente il decorso naturale della sclerosi sistemica nel suo complesso, ma vari farmaci sono utili nel trattare specifici sintomi o organi. I corticosteroidi possono essere utili se vi è evidenza di miosite o di connettivite mista ma possono predisporre alla crisi renale e vanno usati solo se necessario.
Vari immunosoppressori, tra cui azatioprina, micofenolato mofetile e ciclofosfamide, possono essere utili nella malattia polmonare interstiziale. Il micofenolato mofetile è efficace per il trattamento della malattia polmonare interstiziale associata a sclerodermia (1) ed è stato considerato uno standard di cura.
Recentemente, l'anti-IL-6 bloccante tocilizumab (162 mg per via sottocutanea 1 volta/settimana se < 100 kg e 162 mg per via sottocutanea 1 volta/settimana se > 100 kg) ha dimostrato di preservare la funzione polmonare nella malattia interstiziale associata a sclerodermia ed è diventato un'alternativa al micofenolato mofetile (2).
L'agente antifibrotico nintedanib (150 mg per via orale ogni 12 h) ha dimostrato di rallentare il tasso di declino della funzione polmonare nella malattia polmonare interstiziale associata alla sclerodermia e può essere aggiunto all'immunosoppressione nei pazienti con malattia progressiva nonostante un adeguato trattamento immunosoppressivo (3).
L'epoprostenolo (prostaciclina) e il bosentan sono utilizzati per l'ipertensione polmonare. È stato segnalato che il trapianto di polmone può avere successo.
I calcio-antagonisti come la nifedipina orale ad azione prolungata (p. es., 30-120 mg/die), possono aiutare nel trattamento della sindrome di Raynaud, ma anche peggiorare il reflusso gastrico. Bosentan, sildenafil, tadalafil e vardenafil sono altre alternative per trattare la sindrome di Raynaud grave. I pazienti devono indossare abiti caldi, guanti a manopola e mantenere la testa calda. L'infusione per EV di prostaglandina E1 (alprostadil), l'epoprostenolo o i simpaticolitici possono essere utilizzati per l'ischemia digitale grave.
L'esofagite da reflusso è alleviata da pasti piccoli e frequenti, da dosi elevate di inibitori di pompa protonica, dal dormire con la testiera del letto sollevata e dall'evitare la posizione supina entro 3 h dall'ultimo pasto. Le stenosi esofagee possono richiedere una dilatazione periodica; per il reflusso gastroesofageo può essere necessaria in alcuni casi una gastroplastica. La ciprofloxacina orale 500 mg 2 volte/die o la combinazione di metronidazolo (500 mg 3 volte/die) e trimetoprim/sulfametossazolo a doppio dosaggio (1 compressa 2 volte/die) per 7-10 giorni o un altro antibiotico ad ampio spettro possono sopprimere la crescita eccessiva della flora intestinale e alleviare i sintomi della proliferazione batterica dell'intestino tenue, come gonfiore, flatulenza e diarrea.
La fisioterapia può essere utile per conservare il tono muscolare, ma è inefficace nella prevenzione delle retrazioni articolari.
Nessuna cura presenta benefici chiari per il trattamento della calcinosi. Tuttavia, il tiosolfato di sodio iniettato nella lesione può essere utilizzato, così come l'escissione chirurgica di lesioni di grandi dimensioni che influenzano la funzione articolare o sono esteticamente stressanti per il paziente.
Per una crisi renale acuta, un'emergenza medica, un immediato trattamento con un ACE-inibitore può prolungare significativamente la sopravvivenza. Il tasso di mortalità per crisi renale rimane alto, pur essendo tale crisi spesso reversibile se trattata rapidamente. La dialisi può essere necessaria, temporaneamente o a lungo termine. Il trapianto renale è un'opzione praticabile nei pazienti che sviluppano un'insufficienza renale terminale.
Recenti evidenze hanno dimostrato che il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche nella sclerosi sistemica iniziale generalizzata aumenta la sopravvivenza dopo il primo anno più rispetto alla ciclofosfamide EV; tuttavia, la mortalità era più alta durante il primo anno. Questo potrebbe diventare un'opzione in futuro per alcuni pazienti (4).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al: Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): A randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 4(9):708–719, 2016. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30152-7
2. Roofeh D, Lin CJF, Goldin J, et al. Tocilizumab prevents progression of early systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol 73(7):1301-1310, 2021. doi:10.1002/art.41668
3. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al: Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 380(26):2518-2528, 2019. doi:10.1056/NEJMoa1903076
4. van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al: Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A randomized clinical trial. JAMA 311(24):2490–2498, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.6368
Punti chiave
I segni tipici nella sclerosi sistemica comprendono alterazioni articolari e cutanee, sindrome di Raynaud e alterazioni esofagee, ma le condizioni che pongono a rischio la vita dei pazienti riguardano organi come i polmoni, il cuore, o i reni.
Si consideri la diagnosi in pazienti con sindrome di Raynaud, affetti da tipiche manifestazioni muscolo-scheletriche o cutanee, disfagia non riconducibile ad altra causa, malassorbimento, malattia polmonare interstiziale, ipertensione polmonare, cardiomiopatie o disturbi della conduzione.
Eseguire i test per gli anticorpi antinucleo (ANA), Scl-70 (topoisomerasi I), e anticorpi anticentromero.
Visto che non esistono farmaci che influenzano in maniera chiara l'evoluzione della malattia, il trattamento deve essere orientato agli organi coinvolti.
