Maladie de Parkinson

1. 1. Singleton AB, Farrer MJ, Bonifati V: The genetics of Parkinson’s disease: Progress and therapeutic implications. Mov Disord 28 (1):14–23, 2013. doi: 10.1002/mds.25249

La lévodopa, précurseur métabolique de la dopamine, traverse la barrière hématoencéphalique vers les noyaux gris centraux où elle est décarboxylée en dopamine. L'administration concomitante de carbidopa, un inhibiteur de la décarboxylase périphérique, évite que la lévodopa soit décarboxylasée en dopamine hors du cerveau (en périphérie), diminuant ainsi la dose de lévodopa nécessaire pour produire des niveaux thérapeutiques dans le cerveau; la carbidopa minimise ainsi les effets indésirables dus à la dopamine circulant en périphérique.

La lévodopa est la plus efficace pour soulager la bradykinésie et la rigidité et réduit souvent de façon importante le tremblement (2).

Les effets négatifs à court terme fréquents de la lévodopa sont

• Nausées

• Vomissements

• Étourdissements

Les effets néfastes à long terme fréquents comprennent

• Anomalies mentales et psychiatriques (p. ex., syndrome confusionnel, psychoses, paranoïa, hallucinations visuelles, «punding» [comportements stéréotypés, répétitifs complexes])

• Dysfonction motrice (p. ex., dyskinésies, fluctuations motrices)

Les hallucinations et la paranoïa se produisent le plus souvent chez les sujets âgés et chez les patients qui ont des troubles cognitifs ou démentiels.

La posologie à laquelle des dyskinésies se produisent tend à diminuer à mesure que la maladie progresse. Au fil du temps, la dose nécessaire pour obtenir un bénéfice thérapeutique et celle qui provoque la dyskinésie convergent.

La posologie de la carbidopa/lévodopa est augmentée tous les 4 à 7 jours selon la tolérance jusqu'à un bénéfice optimal ou jusqu'à apparition d'effets indésirables. Le risque d'effets indésirables peut être minimisé en commençant par une faible dose, comme la moitié d'un comprimé de 25/100 mg 3 ou 4 fois/jour de carbidopa/lévodopa (12,5/50 mg 3 ou 4 fois/jour) et en augmentant lentement la dose à environ 25/100 mg jusqu'à 4 fois/jour. En fonction de la tolérance et de la réponse du patient, les médecins peuvent augmenter la posologie chaque semaine jusqu'à 2 ou 3 comprimés 4 fois/jour. Dans des circonstances moins fréquentes, la dose de lévodopa peut être augmentée jusqu'à 3 comprimés 5 fois/jour. La plupart des patients qui ont une maladie de Parkinson nécessitent de 400 à 1200 mg/jour de lévodopa en doses fractionnées toutes les 2 à 5 heures.

De préférence, la lévodopa ne doit pas être administrée avec de la nourriture parce que la protéine peut réduire l'absorption de la lévodopa. Quatre à 5 doses de lévodopa par jour sont recommandées pour diminuer l'effet de fluctuation des taux plasmatiques de la lévodopa sur les différents noyaux gris centraux, ce qui peut provoquer des fluctuations motrices et des dyskinésies.

En cas de prédominance d'effets indésirables périphériques de la lévodopa (p. ex., nausées, vomissements, étourdissements), une augmentation de la quantité de carbidopa peut apporter une amélioration. Des doses de carbidopa allant jusqu'à 150 mg ne sont pas dangereuses et ne diminuent pas l'efficacité de la lévodopa.

La dompéridone peut être utilisée pour traiter les effets indésirables de la lévodopa (et d'autres médicaments antiparkinsoniens). Elle bloque les récepteurs périphériques de la dopamine et ne traverse pas la barrière hématoencéphalique pour affecter le cerveau. En diminuant la décarboxylation de la lévodopa en dopamine, la dompéridone diminue les effets indésirables périphériques de la lévodopa, diminuant ainsi les nausées, les vomissements et l'hypotension orthostatique. Les doses recommandées sont

• À libération immédiate: 10 mg par voie orale 3 fois/jour, augmenté jusqu'à 20 mg 3 fois/jour si nécessaire

• À libération prolongée: 30 à 60 mg 1 fois le matin (cette dose peut être suffisante pour contrôler les effets indésirables périphériques de la lévodopa)

La dompéridone n'est pas aisément disponible aux États-Unis.

Une forme orale soluble de carbidopa/lévodopa à libération immédiate peut être aussi être prise sans eau; cette forme est utile en cas de difficultés de déglutition. Les doses sont les mêmes que pour la carbidopa/lévodopa à libération immédiate non soluble.

Une préparation à libération contrôlée de carbidopa/lévodopa est disponible; cependant, elle n'est généralement utilisée que pour traiter les symptômes nocturnes parce que prise avec de la nourriture, elle peut être absorbée de façon erratique et rester dans l'estomac plus longtemps que les formes à libération immédiate.

De nouvelles formes d'administration de la lévodopa sont disponibles ou en cours de développement, mais aucune n'a encore été démontrée supérieure à la carbidopa/lévodopa à libération immédiate 25/100 mg.

Parfois, la lévodopa doit être utilisée pour maintenir la fonction motrice malgré des hallucinations ou un syndrome confusionnel induits par la lévodopa. Dans de tels cas, les hallucinations et le syndrome confusionnel peuvent être traités par des médicaments.

La psychose est traitée par la quétiapine ou la clozapine orale; ces médicaments, contrairement à d'autres antipsychotiques (p. ex., la rispéridone, l'olanzapine, tous les antipsychotiques typiques), n'aggravent pas les symptômes parkinsoniens. La quétiapine peut être commencée à 25 mg le soir et peut être augmentée par paliers de 25 mg tous les 1 à 3 jours jusqu'à 400 mg le soir ou 200 2 fois/jour. Bien que la clozapine soit la plus efficace possible, son utilisation est limitée en raison du risque d'agranulocytose (estimé survenir chez 1% des patients). Lorsque la clozapine est utilisée, la dose est 12,5 à 50 mg 1 fois/jour à 12,5 à 25 mg 2 fois/jour. La NFS est effectuée toutes les semaines pendant 6 mois puis toutes les 2 semaines pendant les 6 mois qui suivent puis toutes les 4 semaines par la suite. Cependant, la fréquence peut varier en fonction du nombre de globules blancs. Des données suggèrent que la pimavansérine est efficace dans les symptômes psychotiques et n'aggrave pas les symptômes parkinsoniens; de plus, la surveillance des médicaments ne semble pas nécessaire (3). En attendant une confirmation supplémentaire de son efficacité et de sa sécurité, la pimavansérine peut devenir le médicament de choix de la psychose de la maladie de Parkinson.

Après 2 à 5 ans de traitement, la plupart des patients connaissent des fluctuations de leur réponse à la lévodopa, le contrôle des symptômes peut fluctuer de façon imprévisible entre efficacité et inefficacité (fluctuations ON-OFF) à mesure que la réponse à la lévodopa commence à disparaître. Les symptômes peuvent se produire avant la dose programmée suivante (appelés effets off). Les dyskinésies et les effets off résultent d'une association des propriétés pharmacocinétiques de la lévodopa, en particulier de sa courte demi-vie (sous la forme d'un médicament oral) et de la progression de la maladie.

Au début de la maladie de Parkinson, il existe suffisamment de neurones survivants pour amortir toute sursaturation des récepteurs dopaminergiques de la substance noire. Par conséquent, les dyskinésies sont moins susceptibles de se produire et l'effet thérapeutique de la lévodopa dure plus longtemps en raison de la recapture de la lévodopa excessive et de sa réutilisation. À mesure que les neurones dopaminergiques s'épuisent, chaque dose de lévodopa sature de plus en plus de récepteurs de la dopamine, ce qui entraîne des dyskinésies et des fluctuations motrices parce que l'apport de lévodopa à la substance noire devient dépendante de la demi-vie plasmatique de la lévodopa (1,5 à 2 heures).

Cependant, les dyskinésies sont principalement dues à la progression de la maladie, et ne sont pas directement liées à l'exposition cumulée à la lévodopa, comme le croyait auparavant. La progression de la maladie est associée à l'administration pulsatile de lévodopa par voie orale qui sensibilise et modifie les récepteurs glutamatergiques, en particulier les récepteurs NMDA (N-méthyle-daspartate). Finalement, la période d'amélioration après chaque prise de médicament se raccourcit et les dyskinésies induites par les médicaments donnent des grandes fluctuations allant de l'akinésie aux dyskinésies. De telles fluctuations sont classiquement traitées en conservant une posologie minimale de lévodopa et en fractionnant les prises toutes les 1 à 2 heures, ce qui est peu pratique. Des méthodes alternatives pour diminuer les effets off (akinétiques) comprennent l'utilisation d'agonistes de la dopamine, ainsi que d'inhibiteurs de la COMT et/ou de la MAO; l'amantadine peut permettre de gérer les dyskinésies.

Une formulation en gel intestinal de lévodopa/carbidopa peut être administrée en utilisant une pompe reliée à un tube d'alimentation inséré dans l'intestin grêle proximal. Cette formulation est utilisée comme traitement chez les patients qui ont des fluctuations motrices et/ou des dyskinésies sévères qui ne peuvent être soulagées par des médicaments et qui ne sont pas candidats à la stimulation cérébrale profonde.

L'amantadine est le plus souvent utilisée pour:

• Améliorer les dyskinésies secondaires à la lévodopa

• Réduire les tremblements

L'amantadine est utile en monothérapie à un stade précoce et modéré et peut être utilisé plus tard pour potentialiser les effets de la lévodopa. Il peut augmenter l'activité dopaminergique et/ou les effets anticholinergiques. L'amantadine est également un antagoniste des récepteurs du NMDA (N-méthyl-d-aspartate), elle permet donc de ralentir la progression de la maladie de Parkinson et les dyskinésies. Lorsqu'elle est utilisée en monothérapie, l'amantadine perd souvent son efficacité après plusieurs mois.

Ces médicaments activent directement les récepteurs dopaminergiques dans les noyaux gris centraux. Ils comprennent

• Pramipéxole

• Ropinirole

• Rotigotine

• Apomorphine

Les agonistes de la dopamine par voie orale peuvent être utilisés en monothérapie mais, dans ce cas, ils sont rarement efficaces sur le long terme. L'utilisation de ces médicaments de façon précoce dans le traitement, par de petites doses de lévodopa, peut être utile chez le patient à haut risque de dyskinésie et d'effets on-off (p. ex., chez le patient de < 60 ans). Cependant, les agonistes de la dopamine peuvent être utiles à tous les stades de la maladie, y compris comme traitement adjuvant au cours des phases ultérieures. Les effets indésirables peuvent limiter l'utilisation des agonistes de la dopamine oraux. Chez 1 à 2% des patients, ces médicaments peuvent causer un jeu compulsif, un excès de shopping, une hypersexualité, ou une suralimentation, qui exige une réduction de la dose ou un arrêt du médicament responsable et peut-être impose d'éviter cette classe de médicaments.

Le pramipéxole et le ropinirole, administrés par voie orale, peuvent être utilisés à la place de la lévodopa ou en association avec celle-ci au début de la maladie de Parkinson ou, si nécessaire et non contre-indiqué, ajouté au traitement en cas de maladie avancée. Ces médicaments ont une demi-vie de 6 à 12 heures et peuvent être pris sous forme de préparations à libération immédiate 3 fois/jour. Ils peuvent également être pris sous forme de préparations à libération prolongée 1 fois/jour, contribuant ainsi à minimiser les pics et les bas niveaux de la concentration sanguine. La somnolence diurne est un effet indésirable fréquent.

La rotigotine transdermique 1 fois/jour fournit une stimulation dopaminergique plus continue que les médicaments administrés par d'autres voies. La dose commence à 2 mg 1 fois/jour et est généralement portée à 6 mg 1 fois/jour. Hors des États-Unis, des doses plus élevées (8 mg) peuvent être recommandées.

L'apomorphine est un agoniste de la dopamine utilisé comme traitement de secours lorsque les fluctuations motrices akinétiques-rigides sont fréquentes et sévères. Elle peut être administrée par voie sublinguale ou sous-cutanée. Son délai d'action est rapide (5 à 10 min) mais sa durée est courte (60 à 90 min). L'apomorphine peut être administrée jusqu'à 5 fois/jour au besoin. Une dose d'essai de 2 mg est d'abord administrée pour s'assurer de l'absence d'hypotension orthostatique. La pression artérielle est vérifiée en positions couchée et debout avant le traitement et 20, 40 et 60 min après. Les autres effets indésirables sont similaires à ceux observés avec les autres agonistes dopaminergiques. Les nausées peuvent être supprimées en administrant du triméthobenzamide initialement 300 mg par voie orale 3 fois/jour 3 jours avant de débuter l'apomorphine et en le poursuivant le triméthobenzamide pendant les 2 premiers mois de traitement.

L'apomorphine administrée par pompe sous-cutanée est disponible dans certains pays; elle peut être utilisée en lieu et place d'une pompe lévodopa en cas de maladie de Parkinson avancée et qui ne sont pas candidats à la chirurgie fonctionnelle.

La bromocriptine peut être utilisée dans certains pays, mais en Amérique du Nord, son utilisation est largement limitée au traitement des adénomes hypophysaires, car elle augmente le risque de fibrose des valvules cardiaques et de fibrose pleurale.

Le pergolide, un autre agoniste dopaminergique dérivé de l'ergot, a été retiré du marché parce qu'il augmentait le risque de fibrose valvulaire cardiaque.

Les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B comprennent la sélégiline et la rasagiline.

La sélégiline inhibe une des 2 enzymes majeures qui catabolisent la dopamine dans l'encéphale, prolongeant ainsi l'action de chaque dose de lévodopa. Chez certains patients présentant des effets off modérés, la sélégiline permet de prolonger l'efficacité de la lévodopa. Utilisée au début en monothérapie, la sélégiline contrôle les symptômes bénins; c'est pourquoi elle peut retarder l'introduction de la lévodopa d'environ 1 an. Une dose de 5 mg par voie orale 2 fois/jour ne provoque pas de crise hypertensive, laquelle, en raison des métabolites amphétaminiques du médicament, est parfois déclenchée lorsque les patients qui prennent un inhibiteur non sélectif de la MAO absorbent des aliments qui contiennent de la tyramine (p. ex., certains fromages). Bien que pratiquement exempte d'effets indésirables, la sélégiline peut potentialiser des dyskinésies induites par la lévodopa, les effets indésirables cognitifs et psychiatriques et les nausées, imposant alors une réduction de la posologie de lévodopa. La sélégiline est également disponible dans une formulation conçue pour une absorption buccale (zydis-sélégiline).

La rasagiline inhibe les mêmes enzymes que la sélégiline. La rasagiline est efficace et bien tolérée dans la maladie précoce et tardive; les indications de la rasagiline 1 mg par voie orale, 1 fois/jour sont similaires à celles de la sélégiline. Contrairement à la sélégiline, elle ne contient pas de métabolites de type amphétamine donc, en théorie, le risque de crise d'hypertension lorsque les patients consomment de la tyramine est plus faible avec la rasagiline.

Les médicaments anticholinergiques peuvent être utilisés en monothérapie au début de la maladie Parkinson et plus tard comme suppléments à la lévodopa. Ce sont les plus efficaces contre les tremblements. Les doses sont augmentées très progressivement. Les effets indésirables peuvent comprendre des troubles cognitifs et une bouche sèche, qui sont particulièrement gênants chez les patients âgés et peuvent représenter le principal problème posé par l'utilisation de ces médicaments. Par conséquent, les anticholinergiques ne sont généralement utilisés que chez le patient parkinsonien jeune qui a des tremblements prédominants ou avec une composante dystonique. Rarement, ils sont utilisés comme traitement d'appoint chez le sujet âgé sans troubles cognitifs ou troubles psychiatriques.

Des études récentes utilisant un modèle de souris indiquent que l'utilisation de médicaments anticholinergiques doit être limitée parce que ces médicaments semblent augmenter la pathologie tau et la neurodégénérescence; l'importance de l'augmentation est corrélée avec l'activité anticholinergique centrale du médicament (4, 5).

Les anticholinergiques couramment utilisés comprennent

• Benztropine: 0,5 mg la nuit jusqu'à 1 mg 2 fois/jour à 2 mg 3 fois/jour

• Trihexyphénidyl: 1 mg 3 fois/jour jusqu'à 2 à 5 mg 3 fois/jour

Les antihistaminiques ayant des effets anticholinergiques (p. ex., diphenhydramine 25 à 50 mg par voie orale 2 fois/jour à 4 fois/jour, orphénadrine 50 mg par voie orale 1 à 4 fois/jour) sont parfois utiles pour le traitement du tremblement.

Les antidépresseurs tricycliques anticholinergiques (p. ex., amitriptyline 10 à 150 mg par voie orale au coucher), s'ils sont utilisés pour traiter une dépression, peuvent être utiles en supplément de la lévodopa.

Ces médicaments (p. ex., entacapone, tolcapone) inhibent la dégradation de la dopamine et de la lévodopa et s'avèrent donc utiles en association à la lévodopa. Ils sont fréquemment utilisés chez les patients qui ont pris de la lévodopa pendant une longue période, lorsque la réponse à la lévodopa disparaît progressivement en fin d'intervalle de dosage (effet connu sous le nom d'effets de wearing-off ou d'akinésie de fin de dose),

L'entacapone peut être utilisé en association avec la lévodopa et la carbidopa. Pour chaque dose de lévodopa prise, 200 mg d'entacapone sont administrés jusqu'à un maximum de 200 mg 8 fois/jour.

La tolcapone est un inhibiteur plus puissant de la COMT, car elle peut traverser la barrière hémato-encéphalique; cependant, elle est utilisée moins souvent parce que, rarement, une toxicité hépatique a été rapportée. Il s'agit d'une option appropriée si l'entacapone ne contrôle pas suffisamment les effets. La dose de tolcapone est augmentée progressivement de 100 à 200 mg 3 fois/jour. Les enzymes hépatiques doivent être surveillées régulièrement. La tolcapone doit être arrêtée si les taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT) augmentent jusqu'à 2 fois la limite supérieure de la normale ou plus, ou si des symptômes et des signes évoquent des lésions du foie.

L'opicapone est un nouvel inhibiteur de la 3e génération de COMT qui semble efficace et sûr chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Contrairement à la tolcapone et à l'entacapone, l'opicapone ne nécessite pas de surveillance par des examens de laboratoire périodiques ou des doses orales multiples. La dose recommandée est de 50 mg au coucher.

Si les médicaments sont inefficaces et/ou ont des effets indésirables intolérables, la chirurgie, dont la stimulation cérébrale profonde et la chirurgie lésionnelle, peut être envisagée.

La stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique ou du globus pallidus interne est souvent recommandée en cas de dyskinésies induites par la lévodopa ou de fluctuations motrices importantes; cette procédure peut moduler l'hyperactivité des noyaux gris centraux et ainsi diminuer les symptômes parkinsoniens des patients atteints de la maladie de Parkinson. Chez les patients ne présentant qu'un tremblement, la stimulation du noyau ventral intermédiaire du thalamus est parfois recommandée; cependant, parce que la plupart des patients ont également d'autres symptômes, la stimulation du noyau sous-thalamique, qui soulage le tremblement ainsi que d'autres symptômes est habituellement préférable. Lorsque le problème principal est un contrôle insuffisant des dyskinésies ou lorsque les patients présentent un risque accru de déclin cognitif, le globus pallidus interne est une bonne cible.

La chirurgie lésionnelle vise à stopper l'hyperactivité dirigée vers le thalamus en provenance du globus pallidus interne; une thalamotomie est parfois effectuée pour contrôler les tremblements chez les patients souffrant de maladie de Parkinson dans sa forme à tremblements prédominants. Cependant, la chirurgie lésionnelle est irréversible et ne peut être modulée dans le temps; la chirurgie lésionnelle bilatérale n'est pas recommandée car elle peut avoir des effets indésirables sévères tels qu'une dysphagie et une dysarthrie. La chirurgie lésionnelle du noyau sous-thalamique est contre-indiquée car elle provoque un ballisme sévère.

La sélection des patients est le facteur le plus important de succès de la chirurgie fonctionnelle dans la maladie de Parkinson. La chirurgie est généralement envisagée lorsque le traitement médicamenteux des dyskinésies invalidantes et/ou des fluctuations motrices est peu ou pas efficace. Le traitement médicamenteux peut être inapproprié car le médicament a des effets indésirables qui empêchent d'augmenter à nouveau la dose de lévodopa, ce qui pourrait diminuer les symptômes.

D'autres critères de sélection comprennent

• La maladie de Parkinson est présente depuis 5 à 15 ans

• Âge du patient < 70 ans

• Pas de déclin cognitif significatif, pas de trouble thymique et, selon l'espérance de vie, pas de maladie terminale (p. ex., cancer, insuffisance rénale chronique, insuffisance hépatique, cardiopathie importante, diabète sucré ou hypertension non contrôlée)

Les patients atteints de troubles cognitifs, de démence, ou d'un trouble psychiatrique ne sont pas de bons candidats à la chirurgie parce que la neurochirurgie peut aggraver les troubles cognitifs et les troubles psychiatriques, et le risque de déficience mentale supplémentaire l'emporte sur les avantages d'une amélioration de la fonction motrice.

La thérapie ultrasonore à haute intensité guidée par IRM peut être utilisée pour contrôler les tremblements sévères réfractaires aux médicaments chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Dans cette procédure, le noyau intermédiaire ventral du thalamus peut être enlevé avec un risque minimal d'hémorragie et d'infection, qui peut se produire lorsque des procédures neurochirurgicales plus invasives sont utilisées.

En plus des tremblements, les Ultrasons focalisés de haute intensité (High-intensity focused ultrasound [HIFU]) se sont révélés prometteurs dans le traitement des symptômes de bradykinésie et de rigidité tout en réduisant le taux de dyskinésies (6). Bien que les Ultrasons focalisés de haute intensité (High-intensity focused ultrasound [HIFU]) soit moins invasifs que d'autres interventions chirurgicales, la stimulation cérébrale profonde est favorisée par la plupart des médecins experts.

L'objectif est d'optimiser l'activité motrice. Les patients doivent augmenter leurs activités de la vie quotidienne autant que possible. S'ils n'y parviennent pas, la kinésithérapie ou l'ergothérapie, qui peuvent impliquer un programme d'exercice régulier, permettent de les reconditionner physiquement. Les thérapeutes peuvent enseigner aux patients des stratégies adaptatives et leur permettre de faire des adaptations appropriées à la maison (p. ex., l'installation de barres d'appui afin de réduire le risque de chutes).

Afin d'éviter ou de soulager une constipation (qui peut être due à une maladie de Parkinson, à des médicaments anti-parkinsoniens et/ou à l'inactivité), les patients doivent suivre un régime alimentaire riche en fibres, avoir une activité physique quand cela est possible, et boire suffisamment. Les compléments alimentaires (p. ex., psyllium) et des laxatifs stimulants (p. ex., bisacodyl 10 à 20 mg par voie orale 1 fois/jour) peuvent être efficaces.

La maladie de Parkinson étant progressive, les patients finissent par avoir besoin d'aide pour les activités quotidiennes normales. Les soignants doivent être dirigés vers des ressources d'information qui peuvent les aider à mieux connaitre les effets physiques et psychologiques de la maladie de Parkinson et les moyens d'améliorer autant que possible les fonctions du patient. Ces soins étant fatigants et stressants, les soignants doivent être encouragés à prendre contact avec des groupes de soutien pour bénéficier d'un soutien social et psychologique.

Finalement, la plupart des patients deviennent gravement handicapés et immobiles. Ils peuvent être incapables de se nourrir, même avec aide. La déglutition devenant de plus en plus difficile, le décès par pneumonie par inhalation représente un risque. Pour certains patients, un centre de long séjour peut être le meilleur endroit où recevoir des soins.

Avant que les sujets atteints de maladie de Parkinson deviennent incapables, ils doivent mettre en place des directives anticipées, indiquant le type de soins médicaux qu'ils désirent en fin de vie.

1. 1. Fox SH, Katzenschlager R, Lim S-Y, et al: International Parkinson and movement disorder society evidence-based medicine review: Update on treatments for the motor symptoms of Parkinson's disease. Mov Disord 33 (8):1248–1266, 2018. doi: 10.1002/mds.27372 Epub 2018 Mar 23.

2. 2. Fahn S, Oakes D, Shoulson I, et al: Levodopa and the progression of Parkinson's disease. N Engl J Med 351 (24):2498–2508, 2004. doi: 10.1056/NEJMoa033447

3. 3. Cummings J, Isaacson S, Mills R, et al: Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: A randomised, placebo-controlled phase 3 trial, Lancet 383 (9916):533–540, 2014. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62106-6

4. 4. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, Uchiyama T, Arai K: Anticholinergics boost the pathological process of neurodegeneration with increased inflammation in a tauopathy mouse model. Neurobiol Dis 2012 45 (1):329–336, 2012. doi: 10.1016/j.nbd.2011.08.017

5. 5. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, et al: Does anticholinergic activity affect neuropathology? Implication of neuroinflammation in Alzheimer's disease. Neurodegener Dis 15 (3):140-148, 2015. doi: 10.1159/000381484 

6. 6. Vibhor KrishnaV, Paul S. Fishman PS, Eisenberg HM, et al: Trial of globus pallidus focused ultrasound ablation in Parkinson's disease. N Engl J Med 388 (8):683–693, 2023. doi: 10.1056/NEJMoa2202721