Un grand nombre de traitements immunologiques, d'immunothérapie active et passive, sont dirigés contre les cellules tumorales. (Voir aussi Immunothérapies.)
Immunothérapie cellulaire passive
Dans l'immunothérapie passive, les cellules effectrices spécifiques, activées, sont directement injectées au patient et leur production n'est pas induite dans l'organisme du patient.
Les cellules tueuses activées par des lymphokines (LAK, [lymphokine-activated killer cells]) sont produites à partir des cellules T du patient extraites du sang et mises en culture où elles se développent tout en étant exposées à la lymphokine interleukine-2 (IL-2). Les lymphocytes LAK produits sont ensuite renvoyés dans la circulation sanguine du patient. ou peut être injecté dans le cancer. Des études par PET ont montré que les lymphocytes LAK sont plus efficaces contre les cellules cancéreuses que ne le sont les lymphocytes T d'origine, probablement du fait de leur plus grand nombre. Des essais cliniques de cellules LAK chez l'homme sont en cours, mais cette approche ne n'a pas été largement adoptée et est généralement considérée comme moins efficace que d'autres thérapies cellulaires (1, 2, 3, 4).
Les lymphocytes infiltrant la tumeur peuvent avoir une activité tumoricide plus importante que les lymphocytes LAK. Ces cellules sont cultivées de façon similaire aux lymphocytes LAK. Cependant, les progéniteurs se composent de lymphocytes T isolés de tissus tumoraux réséqués. Ce processus fournit théoriquement une lignée de lymphocytes T ayant une spécificité tumorale supérieure à celle obtenue à partir du sang. Des essais cliniques ont montré des résultats prometteurs (5).
Les lymphocytes T génétiquement modifiés peuvent exprimer
Les récepteurs des cellules T (TCR) qui reconnaissent les antigènes associés à la tumeur avec une haute spécificité pour les cellules tumorales. Cette approche a généralement cédé la place aux cellules CAR-T (voir ci-dessous)
Des récepteurs d'antigènes chimériques (Chimeric antigen receptors, CAR) qui reconnaissent des protéines spécifiques à la surface des cellules tumorales. Les lymphocytes CAR T sont utilisés pour traiter les lymphomes à cellules B, les leucémies lymphoblastiques aiguës et les myélomes plasmocytaires (6, 7, 8, 9, 10).
Contrairement aux lymphocytes T TCR, les lymphocytes CAR T ne reconnaissent que des protéines relativement grandes sur la surface des cellules tumorales. Par conséquent, les cellules CAR T et les cellules T TCR peuvent représenter des approches complémentaires au traitement du cancer.
L'utilisation concomitante d'interféron améliore l'expression des antigènes du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) et antigènes associés aux tumeurs sur les cellules tumorales augmentant ainsi le nombre de cellules tumorales tuées par les cellules effectrices injectées.
Références pour l'immunothérapie cellulaire passive
1. Eberlein TJ, Schoof DD, Jung SE, et al: A new regimen of interleukin 2 and lymphokine-activated killer cells. Efficacy without significant toxicity. Arch Intern Med 1988;148(12):2571–2576, 1988. doi:10.1001/archinte.1988.00380120039008
2. Mandriani B, Pelle' E, Pezzicoli G, et al: Adoptive T-cell immunotherapy in digestive tract malignancies: Current challenges and future perspectives. Cancer Treat Rev 100:102288, 2021. doi:10.1016/j.ctrv.2021.102288
3. Page A, Chuvin N, Valladeau-Guilemond J, Depil S: Development of NK cell-based cancer immunotherapies through receptor engineering. Cell Mol Immunol 21(4):315–331, 2024. doi:10.1038/s41423-024-01145-x
4. Saito H, Ando S, Morishita N, et al: A combined lymphokine-activated killer (LAK) cell immunotherapy and adenovirus-p53 gene therapy for head and neck squamous cell carcinoma. Anticancer Res 34(7):3365–3370, 2014.
5. Wang S, Sun J, Chen K, et al: Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solid tumors. BMC Med 19, 140 (2021). https://doi.org/10.1186/s12916-021-02006-4
6. Cappell KM, Kochenderfer JN: Long-term outcomes following CAR T cell therapy: what we know so far. Nat Rev Clin Oncol 20(6):359–371, 2023. doi:10.1038/s41571-023-00754-1
7. Dabas P, Danda A: Revolutionizing cancer treatment: a comprehensive review of CAR-T cell therapy. Med Oncol 40(9):275, 2023. doi:10.1007/s12032-023-02146-y
8. June CH, O'Connor RS, Kawalekar OU, et al: CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science 359(6382):1361-1365, 2018. doi:10.1126/science.aar6711
9. Sadelain M, Brentjens R, Rivière I: The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov 3(4):388-398, 2013. doi:10.1158/2159-8290.CD-12-0548
10. Sterner RC, Sterner RM: CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J 11(4):69, 2021. doi:10.1038/s41408-021-00459-7
Immunothérapie humorale passive
L'administration d'anticorps exogènes constitue une immunothérapie humorale passive. Bien que le sérum antilymphocytaire ait été utilisé dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique et dans les lymphomes à lymphocytes T et B, et entraîne des baisses temporaires du taux des lymphocytes ou de la taille des ganglions lymphatiques, de nouvelles modalités d'immunothérapie humorale ont été développées.
Les T-cell engagers sont des anticorps bispécifiques qui recrutent des lymphocytes T cytotoxiques pour tuer les cellules tumorales. Les engagers les plus fréquemment utilisés sont des anticorps ciblant un antigène tumoral et une molécule située sur les lymphocytes T (principalement CD3). Des anticorps ciblant deux antigènes tumoraux et CD3 sont testés. Les T-cell engagers ont démontré des avantages cliniques chez les patients présentant une leucémie lymphoblastique aiguë à précurseurs des lymphocytes B et d'autres maladies hématologiques malignes. L'efficacité dans les tumeurs solides est à l'étude (1, 2, 3).
Les anticorps conjugués à des médicaments peuvent être utilisés. Les anticorps monoclonaux antitumoraux peuvent également être conjugués à différents types de médicaments toxiques pour les cellules (p. ex., ricin, diphtérie) ou à des radio-isotopes. Ces anticorps transportent ainsi les médicaments toxiques de manière élective vers les cellules tumorales. Par exemple, l'essai de phase III de l'anticorps ciblant le récepteur du facteur de croissance épidermique humain (human epidermal growth factor receptor 2) (HER2; ERB2B) conjugué à l'inhibiteur de la topoisomérase I a démontré des avantages cliniques chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif (4). D'autres conjugués anticorps-médicaments comprennent le gemtuzumab ozogamicine (leucémie myéloïde aiguë), le brentuximab vedotin (lymphome d'Hodgkin), l'inotuzumab ozogamicine (leucémie lymphoblastique aiguë, leucémie lymphoïde chronique) et le polatuzumab vedotin (lymphome non hodgkinien) (5, 6).
Références pour l'immunité humorale passive
1. Baeuerle PA, Wesche H: T-cell-engaging antibodies for the treatment of solid tumors: challenges and opportunities. Curr Opin Oncol 34(5):552-558, 2022. doi:10.1097/CCO.0000000000000869
2. Cech P, Skórka K, Dziki L, Giannopoulos K: T-Cell Engagers-The Structure and Functional Principle and Application in Hematological Malignancies. Cancers (Basel) 16(8):1580, 2024. doi:10.3390/cancers16081580
3. Farhangnia P, Ghomi SM, Akbarpour M, Delbandi AA: Bispecific antibodies targeting CTLA-4: game-changer troopers in cancer immunotherapy. Front Immunol 14:1155778, 2023. doi:10.3389/fimmu.2023.1155778
4. Cortes J, Kim SB, Chung WP, et al: Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer. N Engl J Med 386(12):1143–1154, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2115022
5. Sliwkowski MX, Mellman I: Antibody therapeutics in cancer. Science 341(6151):1192-1198, 2013. doi:10.1126/science.1241145
6. Weiner LM, Murray JC, Shuptrine CW: Antibody-based immunotherapy of cancer. Cell 148(6):1081-1084, 2012. doi:10.1016/j.cell.2012.02.034
Immunothérapie spécifique active
Induire une immunité cellulaire (qui implique des lymphocytes T cytotoxiques) chez un hôte qui n'a pas réussi à développer spontanément une réponse efficace implique généralement des méthodes visant à augmenter la présentation des antigènes tumoraux aux cellules effectrices de l'hôte. Il est possible d'induire une immunité cellulaire vis-à-vis d'antigènes spécifiques et bien définis. Plusieurs techniques peuvent être utilisées pour stimuler une réponse de l’hôte; ces techniques peuvent consister dans l’administration de peptides, d’ADN ou des cellules tumorales (de l’hôte ou d’un autre patient). Les peptides et l'ADN peuvent être délivrés directement, par voie transcutanée, aux cellules myéloïdes ou dendritiques par électroporation ou injection d'adjuvants, ou indirectement en utilisant des cellules présentatrices d'antigène (cellules dendritiques). Ces cellules dendritiques peuvent également être génétiquement modifiées pour sécréter d'autres agents stimulants de la réponse immunitaire (p. ex., le granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]).
Les vaccins à base de peptides utilisent des peptides d'antigènes définis associés aux tumeurs. Un nombre croissant d'antigènes associés aux tumeurs a été identifié comme cibles pour les lymphocytes T spécifiques issues de patients cancéreux et sont à l'essai. Des études récentes ont montré que les réponses les plus puissantes sont obtenues lorsque l'on administre des antigènes associés aux tumeurs présentés par des cellules dendritiques. Ces cellules proviennent du patient, sont chargées avec l’antigènes associé aux tumeurs souhaité, puis réintroduites par voie intradermique; elles stimulent les cellules T endogènes à répondre aux antigènes associés aux tumeurs. Les peptides peuvent également être livrés par co-administration d'adjuvants immunogènes (1, 2).
Les vaccins ADN utilisent de l'ADN recombinant qui code pour une protéine antigénique spécifique (définie). L'ADN est délivré directement par électroporation transcutanée et est incorporé dans les virus qui sont injectés directement chez les patients ou introduits dans les cellules dendritiques obtenues à partir des patients eux-mêmes et qui leur sont ensuite réinjectés. L'ADN exprime l'antigène cible qui déclenche ou favorise la réponse immunitaire du patient. Les essais cliniques de vaccins à ADN ont montré des résultats prometteurs (3).
Des cellules tumorales allogéniques (cellules prélevées chez d'autres patients) ont été utilisées en cas de leucémie lymphoblastique aiguë et myéloblastique. La rémission est obtenue par chimiothérapie et radiothérapie intensives. Les cellules tumorales allogéniques irradiées, qui ont au préalable été génétiquement ou chimiquement modifiées afin d'augmenter leur potentiel immunogène, sont injectées au patient. Parfois, les patients reçoivent également du BCG (bacille Calmette-Guérin) ou d’autres adjuvants (une approche thérapeutique appelée immunothérapie non spécifique) pour améliorer la réponse immunitaire contre la tumeur. Des rémissions prolongées ou des taux de réinduction améliorés ont été signalés dans certaines séries mais pas dans la plupart (4).
Les vaccins ARN messager (ARNm) ont été utilisés avec succès pendant la pandémie de SARS-CoV-2, ce qui a suscité un intérêt pour leur développement comme traitement immunothérapeutique du cancer (4).
Références pour l'immunothérapie spécifique active
1. Keskin DB, Anandappa A, Sun J, et al: Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial. Nature 565:234–239, 2019. doi: 10.1038/s41586-018-0792-9
2. Stephens AJ, Burgess-Brown NA, Jiang S: Beyond Just Peptide Antigens: The Complex World of Peptide-Based Cancer Vaccines. Front Immunol 12:696791, 2021. Publié le 30 juin 2021. doi:10.3389/fimmu.2021.696791
3. Lopes A, Vandermeulen G, Préat V: Cancer DNA vaccines: current preclinical and clinical developments and future perspectives. J Exp Clin Cancer Res 38(1):146, 2019. doi:10.1186/s13046-019-1154-7
4. Lin MJ, Svensson-Arvelund J, Lubitz GS, et al: Cancer vaccines: the next immunotherapy frontier. Nat Cancer 3 (8):911–926, 2022. doi: 10.1038/s43018-022-00418-6
Immunothérapie et ciblage des inhibiteurs des réponses immunitaires
Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont des anticorps qui ciblent les molécules concernées par l'inhibition naturelle des réponses immunitaires. Ces molécules cibles comprennent les suivantes:
Protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4, CTLA4)
La protéine de mort cellulaire programmée 1 (Programmed cell death protein 1, PD1) et les ligands de mort cellulaire programmés 1 (programmed cell death ligands 1, PD-L1) et 2 (PD-L2)
Autres
La cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) à la surface des lymphocytes T inhibe l'interaction des lymphocytes T avec les cellules cancéreuses. Les anticorps anti-CTLA4 permettent aux lymphocytes T immunitaires de tuer les cellules cancéreuses. L'ipilimumab, un anticorps anti-CTLA-4, prolonge la survie dans le mélanome métastatique (1). Le trémelimumab, un autre anticorps anti-CTLA-4, est utilisé pour traiter le cancer du poumon non à petites cellules et d'autres tumeurs (2).
Les PD-1 et PD ligand 1 et 2 sont présents à la surface des cellules immunitaires, y compris les lymphocytes T, et inhibent la destruction des cellules cancéreuses. Les anticorps anti-PD-1 et PD-L1 ou PD-L2 bloquent cette inhibition et permettent la destruction des cellules cancéreuses. Le nivolumab et le pembrolizumab sont des inhibiteurs de l'IgG4 PD-1 qui augmentent l'activation des lymphocytes T et l'infiltration des tumeurs et prolongent la survie en cas de mélanome, cancer du poumon non à petites cellules, carcinome malpighien de la tête et du cou, cancer du rein, cancer de la vessie, métastatiques et de lymphome d'Hodgkin (3, 4).
Le lymphocyte activator gene 3 (LAG-3) augmente l'activité du régulateur des lymphocytes T en interagissant avec le MHC sur les cellules tumorales. Le blocage de LAG3 par un anticorps monoclonal a démontré un fort intérêt clinique en cas de mélanome métastatique non résécable (5).
D'autres inhibiteurs ciblés à l'étude sont généralement à des stades plus précoces du développement clinique. Ceux-ci comprennent, par exemple,
Le B- and T-cell lymphocyte attenuator (BTLA), qui diminue la production de cytokines et la prolifération des cellules CD4 (6)
Les immunoglobuline des lymphocytes T et le mucin domain 3 (TIM-3), qui tuent les cellules Th1 helper (7)
Le V-domain Ig suppressor of T-cell activation (VISTA), dont l'inhibition augmente l'activité des cellules T dans les tumeurs (8)
Des anticorps bispécifiques ciblant plusieurs de ces molécules ont été développés et sont actuellement testés dans des essais cliniques (9).
Des associations d'inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (p. ex., blocage de CTLA-4 et PD-1 dans le mélanome métastatique ou le cancer du rein avancé) sont à l'étude. Les essais cliniques ont démontré des avantages cliniques substantiels, mais les associations d'inhibiteurs du point de contrôle immunitaire sont associées à une toxicité plus élevée que la monothérapie (2).
L'association d'un immunothérapie et d'une chimiothérapie est une nouvelle approche du traitement du cancer. Elle a montré un certain succès (versus des contrôles historiques) dans des essais cliniques non randomisés de phase I et de phase II impliquant divers cancers, types de vaccins et de chimiothérapie. L'association de l'inhibiteur de point de contrôle (inhibiteur de check-point) pembrolizumab avec la chimiothérapie est utilisée comme traitement de première ligne des cancers du poumon malpighiens non à petites cellules métastatiques (10). L'association de l'inhibiteur de check-point atézolizumab avec la chimiothérapie peut être utilisée dans le traitement des patientes qui ont un cancer du sein triple négatif (11). L'inhibiteur de point de contrôle PD-L1 durvalumab en association avec la chimiothérapie a démontré son efficacité en cas de cancer du poumon à petites cellules et après chimiothérapie conventionnelle en cas de cancer du poumon non à petites cellules (10).
Références pour l'immunothérapie et les inhibiteurs immunitaires
1. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma [published correction appears in N Engl J Med 363(13):1290, 2010]. N Engl J Med 363(8):711-723, 2010. doi:10.1056/NEJMoa1003466
2. Johnson ML, Cho BC, Luft A, et al: Durvalumab with or without tremelimumab in combination with chemotherapy as first-line therapy for metastatic non-small-cell lung cancer: The Phase III POSEIDON Study. J Clin Oncol 41(6):1213-1227, 2023. doi:10.1200/JCO.22.00975
3. Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al: Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma. N Engl J Med 386(1):24–34, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2109970
4. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al: Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 378(22):2078–2092, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1801005
5. Ruffo E, Wu RC, Bruno TC, et al: Lymphocyte-activation gene 3 (LAG3): The next immune checkpoint receptor. Semin Immunol 42:101305, 2019. doi:10.1016/j.smim.2019.101305
6. Ning Z, Liu K, Xiong H: Roles of BTLA in Immunity and Immune Disorders. Front Immunol 12:654960, 2021. doi:10.3389/fimmu.2021.654960
7. Acharya N, Sabatos-Peyton C, Anderson AC: Tim-3 finds its place in the cancer immunotherapy landscape. J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000911. doi:10.1136/jitc-2020-000911
8. Hosseinkhani N, Derakhshani A, Shadbad MA, et al: The role of V-domain Ig suppressor of T cell activation (VISTA) in cancer therapy: Lessons learned and the road ahead. Front Immunol 12:676181, 2021. doi:10.3389/fimmu.2021.676181
9. Ordonez-Reyes C, Garcia-Robledo JE, Chamorro DF, et al: Bispecific antibodies in cancer immunotherapy: A novel response to an old question. Pharmaceutics 14(6):1243, 2022. doi:10.3390/pharmaceutics14061243
10. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al: Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 394(10212):1929–1939, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32222-6
11. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al: Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 379(22):2108–2121, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1809615
Immunothérapie non spécifique
Les interférons (IFN-alpha, -bêta, -gamma) sont des glycoprotéines qui ont une activité antitumorale et antivirale. En fonction des doses, les interférons peuvent stimuler ou inhiber les fonctions immunitaires humorales et cellulaires. Les interférons inhibent également la division cellulaire et certains processus de synthèse dans diverses cellules.
Les interférons ont une activité antitumorale dans différents processus tumoraux, dont la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde chronique, les syndromes myéloprolifératifs, le sarcome de Kaposi associé au SIDA, les lymphomes non hodgkiniens, les myélomes multiples et les cancers des ovaires (1). Cependant, les interférons peuvent avoir des effets indésirables importants, tels qu'une fièvre, une sensation de malaise, une leucopénie, une alopécie, une myalgie, des effets cognitifs et dépressifs, des troubles du rythme cardiaque, une toxicité hépatique, et une hypothyroïdie.
Certains adjuvants bactériens (p. ex., bacille Calmette–Guérin [BCG] et dérivés, suspensions tuées de Corynebacterium parvum) ont des propriétés tumoricides. Ils ont été utilisés avec ou sans adjonction d'antigènes tumoraux pour traiter une grande variété de cancers, habituellement en association à une chimio ou radiothérapie intensive. Par exemple, l'injection directe de BCG dans les tissus tumoraux a entraîné une régression des mélanomes et une prolongation des rémissions dans le cancer superficiel de la vessie et permet de prolonger les rémissions induites par les médicaments dans la leucémie aiguë myéloblastique, le carcinome ovarien et les lymphomes non-hodgkiniens (2).
Références pour l'immunothérapie non spécifique
1. Arico E, Castiello L, Capone I, et al: Type I interferons and cancer: An evolving story demanding novel clinical applications. Cancers (Basel) 11(12):1943, 2019. doi:10.3390/cancers11121943
2. Gupta P, Chen C, Chaluvally-Raghavan P, Pradeep S: B Cells as an immune-regulatory signature in ovarian cancer. Cancers (Basel) 11(7):894, 2019. doi:10.3390/cancers11070894
Plus d'information
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Peterson C, Denlinger N, Yang Y: Recent Advances and Challenges in Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel) 14(16):3972, 2022. Publié le 2022 aout 17. doi:10.3390/cancers14163972
