Die Zystinurie ist ein erblicher Defekt der renalen Tubuli, bei dem die Rückresorption von Zystin (dem Homodimer der Aminosäure Zystin) beeinträchtigt und die Urinausscheidung erhöht ist und sich Zystinsteine im Harntrakt bilden können. Symptome können Nierenkoliken, Harnwegsinfekte oder als Folge auch chronische Nierenerkrankungen sein. Zur Diagnose wird die Zystinausscheidung im Urin gemessen. Die Therapie der Wahl ist eine Alkalisierung des Urins und eine erhöhte Trinkmenge.
Zystinurie wurde ursprünglich nach der Ausscheidung von Harn-Cystin und zweibasigen Aminosäuren "in obligate carriers" klassifiziert. In dieser Klassifikation wurden Eltern der betroffenen Kinder als entweder mit normaler (Typ I), mittlerer (Typ III) oder signifikanter (Typ II) Erhöhungen der Cystin-Ausscheidung eingeteilt.
Eine neuere Klassifizierung basiert auf dem Genotyp: Typ-A-Patienten haben homozygote Mutationen im SLC3A1-Gen, und Typ-B-Patienten haben homozygote Mutationen im SLC7A9-Gen. Diese Gene kodieren Proteine, die zusammen ein Heterodimer formen, das für Cystin- und dibasischen Aminosäuretransport im proximalen Tubulus verantwortlich ist.
Zystinurie sollte nicht mit Zystinose verwechselt werden (siehe Fanconi-Syndrom).
Pathophysiologie der Zystinurie
Der primäre Defekt führt zu einer verminderten renalen proximalen tubulären Resorption von Cystin und einer erhöhten renalen Cystin-Konzentration. Zystin ist im sauren Urin kaum löslich; übersteigt seine Konzentration im Urin die Löslichkeit, bildet Zystin im Harntrakt Kristallkondensat und zystine Nierensteine. Männer sind im Allgemeinen stärker betroffen als Frauen.
Die Resorption der anderen dibasischen Aminosäuren (Lysin, Ornithin, Arginin) ist gleichfalls vermindert. Dies ist unproblematisch, weil diese Aminosäuren ein vom Zystintransport unabhängiges Transportsystem benutzen. Da die dibasischen Aminosäuren im Urin löslicher sind als Zystin, führt die Exkretion nicht zur Präzipitation und Steinbildung. Ihre Absorption und die des Zystins sind im Dünndarm ebenso eingeschränkt.
Symptome und Anzeichen von Zystinurie
Die Symptome der Zystinurie, meistens Nierenkoliken, treten zwischen 10 und 30 Jahren auf.
Harnwegsinfektionen und chronische Nierenerkrankungen aufgrund von Harnwegsobstruktionen können sich entwickeln.
Diagnose von Zystinurie
Analyse gesammelter Nierensteine
Mikroskopische Untersuchung von Urinsediment
Messung der Zystinausscheidung im Harn
Röntgendichte Zystinsteine bilden sich im Nierenbecken oder in der Blase. Ausgusssteine sind häufig.
Zystin kann im Urin in Form von gelbbraunen, hexagonalen Kristallen auftreten, die diagnostisch sind.
Mit dem Nitroprussid-Zyanid-Test kann das vermehrte Zystin im Urin nachgewiesen werden. Die quantitative Zystinausscheidung liegt in der Regel bei > 400 mg/Tag bei Zystinurie (normal ist < 30 mg/Tag).
Behandlung von Zystinurie
Hohe Flüssigkeitsaufnahme
Alkalisierung des Urins
Restriktion von Natrium, tierischem Eiweiß und Methionin in der Ernährung (wenn möglich
Manchmal Zystin-bindende Medikamente
Eine Nierenerkrankung im Endstadium kann sich entwickeln. Eine Senkung der Zystinkonzentration im Urin unter etwa 250–300 mg/l (1–1,25 mmol/l) verringert die renale Toxizität und kann die Clearance von Cystin in Lösung ermöglichen. Diese Abnahme wird durch Erhöhung des Urinvolumens bei ausreichender Flüssigkeitszufuhr erreicht, um eine Urinflussrate von 1,5 bis 2 l/m2/Tag bereitzustellen, was eine Flüssigkeitszufuhr von 2 bis 4 l/Tag erfordern kann (1). Besonders wichtig ist die Flüssigkeitszufuhr in der Nacht, wenn Harnvolumen und pH-Wert sinken.
Alkalisierung des Urins auf einen pH-Wert > 7,0 mit Kaliumcitrat oder Kaliumbicarbonat erhöht die Löslichkeit von Zystin erheblich.
Leichte Restriktionen von Natrium in der Ernährung (100 mEq/Tag), tierischem Eiweiß (0,8 bis 1,0 g/kg/Tag) und Methionin in der Ernährung können helfen, die Zystinausscheidung zu reduzieren. Da Eiweiß für ein gutes Wachstum unerlässlich ist, sollte die Eiweißzufuhr bei Kindern nicht zu stark eingeschränkt werden.
Wenn eine hohe Flüssigkeitszufuhr und Alkalisierung die Steinbildung nicht reduzieren, können Zystin-bindende Medikamente ausprobiert werden, da der Cystin-Medikamenten-Komplex die Löslichkeit um bis zu 50-fach erhöhen kann. Penicillamin und Tiopronin sind die aktuellen zystinbindenden Medikamente. Pyridoxin-Gaben sollten zusammen mit Penizillamin eingenommen werden. Etwa die Hälfte aller Patienten entwickelt toxische Symptome wie Fieber, Hautausschlag, Arthralgien oder, seltener, ein nephrotisches Syndrom, Panzytopenie oder eine lupusartige Reaktion. Obwohl ein geringeres Toxizitätsrisiko bei bei der Verwendung von Tiopronin vermutet wurde, hat sich dies nicht bestätigt (2). Eine engmaschige Überwachung des Therapieerfolgs ist sehr wichtig.
Obwohl Medikamente die Steinbelastung verringern können, besteht ein hohes Risiko, dass die Steine wieder auftreten.
Tiermodelle waren hilfreich bei der Entwicklung neuer Therapien für die Zystinurie (3). Derzeit werden klinische Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit verschiedener Maßnahmen zu untersuchen, darunter Bucillamin, Tolvaptan und Alpha-Liponsäure. Eine kürzlich durchgeführte Studie deutet auf eine kurzfristige Wirksamkeit und Sicherheit der Verdünnungstherapie mit Tolvaptan bei jungen Patienten mit Zystinurie hin (4).
(Siehe auch the multi-society 2021 clinical practice recommendation for cystinuria management.)
Literatur zur Behandlung
1. Claes DJ, Jackson E.. Cystinuria: Mechanisms and management. Pediatr Nephrol. 2012;27(11):2031–2038. doi:10.1007/s00467-011-2092-6
2. Prot-Bertoye C, Lebbah S, Daudon M, et al. Adverse events associated with currently used medical treatments for cystinuria and treatment goals: results from a series of 442 patients in France. BJU Int. 2019;124(5):849-861. doi:10.1111/bju.14721
3. Sahota A, Tischfield JA, Goldfarb DS, et al. Cystinuria: Genetic aspects, mouse models, and a new approach to therapy. Urolithiasis. 2019;47(1):57–66. doi:10.1007/s00240-018-1101-7
4. Nelson CP, Kurtz MP, Venna A, Cilento BG Jr, Baum MA.. Pharmacological Dilutional Therapy Using the Vasopressin Antagonist Tolvaptan for Young Patients With Cystinuria: A Pilot Investigation. Urology. 2020;144:65-70. doi:10.1016/j.urology.2020.07.002
Wichtige Punkte
Defekte der Urinresorption von Zystin erhöhen den Zystingehalt im Urin, was zu Zystin-Nierensteinen und manchmal chronischen Nierenerkrankungen führt.
Gelb-braune hexagonale Kristalle im Urin sind pathognomonisch; die quantitative Zystinausscheidung liegt in der Regel bei > 400 mg/Tag.
Die Behandlung besteht in einer erhöhten Flüssigkeitsaufnahme, um eine Urinausscheidung von 1,5 bis 2 L/m2/Tag zu erreichen, und der Urin wird mit Kaliumzitrat oder Kaliumbicarbonat alkalisiert.
Beschränken Sie Natrium, tierisches Protein und Methionin in der Nahrung.
Ein Zystin-bindendes Medikament wie Penicillamin oder Tiopronin kann notwendig sein, aber unerwünschte Wirkungen sind ein Problem.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
Multiple societies: Clinical practice recommendation for cystinuria management (2021)
