Der 21-Hydroxylase-Mangel (CYP21A2) verursacht eine mangelhafte Konversion von Nebennierenhormonvorläufern zu Kortisol und in einigen Fällen zu Aldosteron. Dies führt manchmal zu einer schweren Hyponatriämie und Hyperkaliämie. Angehäufte Hormonvorläufer werden in die Androgenproduktion abgeleitet, was zur Virilisierung führt. Die Diagnose wird durch die Bestimmung des Kortisols, seiner Vorläufer und der Nebennierenandrogene gestellt, manchmal nach adrenokortikotropem Hormon-Stimulation. Die Behandlung wird mit Glukokortikoiden und, falls nötig, einem Mineralokortikoid durchgeführt. Bei Frauen mit intersexuellen Genitalien ist eine chirurgische Intervention erforderlich.
90% aller Fälle einer angeborenen Nebennierenhyperplasie sind durch einen 21-Hydroxylase-Mangel verursacht. Die Inzidenz schwankt zwischen 1/13.000 und 1/16.000 Lebendgeburten (1, 2).
Die Schwere der Krankheit hängt von der spezifischen CYP21A2-Mutation und vom Grad des Enzymmangels ab. Der Mangel blockiert die Umwandlung von 17-Hydroxyprogesteron in 11-Deoxycortisol, eine Vorstufe von Cortisol, und die Umwandlung von Progesteron in Desoxycorticosteron, eine Vorstufe von Aldosteron, vollständig oder teilweise. Weil die Kortisolsynthese verringert ist, nehmen die adrenokortikotropes Hormon-Spiegel zu, was das Nebennierenrinde stimuliert, wodurch wiederum Cortisol-Vorläufer (z. B. 17-Hydroxyprogesteron) akkumuliert und die Androgene Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendion übermäßig produziert werden. Aldosteron-Mangel kann zu Salzverlust, Hyponatriämie und Hyperkaliämie führen (3, 4).
Synthese der Nebennierenhormone
* Enzyme, die durch adrenokortikotropes Hormon (ACTH) stimuliert werden. |
11Beta = 11Beta-Hydroxylase (P-450c11); 17Alpha = 17Alpha-Hydroxylase (P-450c17); 17,20 = 17,20 Lyase (P-450c17); 18 = Aldosteronsynthase (P-450aldo); 21 = 21-Hydroxylase (P-450c21); DHEA = Dehydroepiandrosteron; DHEAS = DHEA-Sulfat; 3β-HSD = 3Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (3Beta2-HSD); 17Beta-HSD = 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (17Beta-HSD); SCC = Side-Chain Cleavage (P-450scc); SL = Sulfotransferase (SULT1A1, SULT1E1). |
Klassischer 21-Hydroxylase-Mangel
Klassischer 21-Hydroxylase-Mangel kann in zwei Formen unterteilt werden:
Salzverlust
Einfache Virilisierung
Bei beiden Formen sind die Androgenspiegel der Nebennieren erhöht, was zu Virilisierung führt.
Die Salzverlust-Form ist die schwerste und ist für 70% der Fälle des klassischen 21-Hydroxylasemangels verantwortlich; es besteht ein vollkommener Mangel an Enzymaktivität, der zu sehr niedrigen Spiegeln von Cortisol und Aldosteron führt. Weil minimales Aldosteron abgesondert wird, geht Salz verloren, was zu Hyponatriämie, Hyperkaliämie und erhöhter Plasma-Renin-Aktivität führt.
Bei der einfachen Virilisierungsform ist die Cortisolsynthese gestört, was zu einer erhöhten Androgenaktivität führt, aber es liegt ausreichend Enzymaktivität vor, um eine normale oder nur leicht erniedrigte Aldosteronproduktion aufrecht zu erhalten.
Nicht-klassischer 21-Hydroxylase-Mangel
Nicht-klassischer 21-Hydroxylase-Mangel ist häufiger als klassischer 21-Hydroxylase-Mangel. Die Inzidenz reicht von 1/1000 bis 1/2000 Lebendgeburten bei hellhäutiger Bevölkerung (0,1 bis 0,2 %) bis zu 1 bis 2 % bei bestimmten ethnischen Gruppen (z. B. Menschen aschkenasischer jüdischer Abstammung).
Nicht-klassischer 21-Hydroxylase-Mangel verursacht eine weniger schwere Form der Erkrankung, bei der 20 bis 50% der 21-Hydroxylase-Aktivität vorliegen (im Vergleich zu 0 bis 5% der Aktivität beim klassischen 21-Hydroxylase-Mangel). Der Salzverlust fehlt, weil die Aldosteron- und Cortisol-Spiegel normal sind, wobei jedoch der Androgenspiegel der Nebennieren leicht erhöht ist, was zu einem leichten Androgenüberschuss in der Kindheit oder im Erwachsenenalter führt.
Allgemeine Literatur
1. Therrell BL: Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am 30(1):15-30, 2001. doi: 10.1016/s0889-8529(08)70017-3
2. Pang S, Clark A, Neto EC, et al: Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: Newborn screening and its relationship to the diagnosis and treatment of the disorder. Screening 2:105–139, 1993. doi: 10.1016/0925-6164(93)90024-D
3. Witchel SF: Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol 30(5):520–534, 2017. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001
4. El-Maouche D, Arlt W, Merke DP: Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 390(10108):2194–2210, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31431-9
Symptome und Beschwerden
Das Salzverlustsyndrom verursacht neben Hyponatriämie (manchmal schwer), Hyperkaliämie und Hypotonie auch eine Virilisierung. Falls nicht diagnostiziert oder unbehandelt, kann es zu einer lebensbedrohlichen Nebennierenkrise mit Erbrechen, Hypoglykämie, Hypovolämie und Schock eskalieren.
Mit beiden Formen des klassischen 21-Hydroxylase-Mangels haben weibliche Neugeborene intersexuelle äußere Genitalien mit Vergrößerung der Klitoris, Verklebung der großen Schamlippen und einem urogenitalen Sinus statt einer deutlichen urethralen oder vaginalen Öffnung. Männliche Säuglinge haben in der Regel eine normale genitale Entwicklung, was die Diagnose der Salzverlust-Form verzögern kann; betroffene Jungen werden oft nur durch routinemäßige Neugeborenen-Screenings identifiziert. Sofern sie nicht mit Neugeborenen-Screenings erkannt wird, werden Jungen mit der einfachen Virilisierungsform eventuell erst nach einigen Jahren diagnostiziert, wenn sie Anzeichen eines Androgenexzesses zeigen. Zu den Zeichen des Androgenexzesses gehören ein frühes Auftreten der Schambehaarung und Wachstumsbeschleunigung bei beiden Geschlechtern, Vergrößerung der Klitoris bei Mädchen und Penisvergrößerung und früherer Stimmbruch bei Jungen.
Kinder mit nicht-klassischem 21-Hydroxylase-Mangel haben bei der Geburt keine Symptome und stellen sich in der Regel nicht vor der Kindheit oder dem Jugendalter vor. Betroffene Mädchen können eine frühe Entwicklung der Schambehaarung, ein fortgeschrittenes Knochenalter, Hirsutismus, Oligomenorrhoe und/oder Akne haben; diese Symptome können den Manifestationen des PCO-Syndroms ähneln. Betroffene Jungen können eine frühe Entwicklung der Schambehaarung, eine Wachstumsbeschleunigung und ein fortgeschrittenes Knochenalter haben.
Sie können eine Fusion der großen Schamlippen und anovulatorische Zyklen oder Amenorrhoe aufweisen. Bei den betroffenen Frauen, besonders denen mit einem Salzverlustsyndrom, kann die Zeugungsfähigkeit beeinträchtigt sein, wenn sie das Erwachsenenalter erreichen. Einige Männer mit einem Salzverlustsyndrom sind als Erwachsene fruchtbar, aber andere entwickeln eventuell einen testikulären Nebennierenresttumor (benigne intratestikuläre Raumforderung, die aus Nebennierengewebe besteht, das unter chronischer ACTH-Stimulierung hypertrophiert), Leydig-Zellen, verminderte Testosteronspiegel und eine beeinträchtigte Spermatogenese. Die meisten betroffenen Männer ohne Salzverlustsyndrom sind auch unbehandelt fruchtbar. Bei manchen liegt eine beeinträchtigte Spermatogenese vor.
Diagnose
Blutuntersuchung
Möglicherweise ACTH-Stimulationstest
Möglicherweise Genotypisierung
Ein routinemäßiges Neugeborenen-Screening umfasst in der Regel die Messung der Serumspiegel von 17-Hydroxyprogesteron. Sind die Werte erhöht, wird die Diagnose eines 21-Hydroxylase-Mangels bestätigt, indem niedrige Blutspiegel von Cortisol und hohe Blutspiegel von DHEA, Androstendion und Testosteron ermittelt werden. Selten ist die Diagnose einmal unsicher; dann müssen die Spiegel dieser Hormone vor und nach einer ACTH-Gabe gemessen werden (ACTH- oder Cosyntropintest). Wenn die Ergebnisse nicht eindeutig sind, können Gentests durchgeführt werden (1) Bei Patienten, die später Symptome entwickeln, kann der ACTH-Test helfen, mitunter sind aber genetische Tests notwendig.
Kinder mit der Salzverlustform haben Hyponaträmie and Hyperkalämie; niedrige Spiegel von Desoxykortikosteron, Kortikosteron und Aldosteron und hohe Reninspiegel.
Ein pränatales Screening und eine entsprechende Diagnose wie auch experimentelle Behandlung sind möglich. Bei Hochrisikopatienten werden die CYP21-Gene untersucht (z. B. falls der Fetus ein betroffenes Geschwisterkind hatte). Der Trägerstatus (Heterozygotie) kann bei Kindern und Erwachsenen bestimmt werden.
Diagnosehinweis
1. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, et al: Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline [published correction appears in J Clin Endocrinol Metab 2019 Jan 1;104(1):39-40]. J Clin Endocrinol Metab 103(11):4043-4088, 2018. doi: 10.1210/jc.2018-01865
Therapie
Kortikosteroidtherapie
Mineralokortikoid Ersatz (Salz-Verschwendung Form)
Möglicherweise rekonstruktive Chirurgie
Eine Nebennierenkrise bei Säuglingen kann zu Hypotonie und Schock führen, begleitet von Hyponatriämie und Hyperkaliämie. Je nach Alter kann sie sich durch Lethargie, Müdigkeit, Erbrechen, Verwirrung oder sogar Koma äußern. Eine dringende Behandlung mit intravenöser Flüssigkeit ist erforderlich. Die Stressdosierung von Hydrokortison (100 mg/m2 täglich) wird kontinuierlich mit IV Flüssigkeit gegeben, um eine Nebennierenkrise zu vermeiden, wenn die Salzverlustform vermutet wird; die Dosis wird über Wochen auf physiologische Erhaltungsdosen reduziert.
Die Erhaltungstherapie des klassischen 21-Hydroxylase-Mangels besteht aus Kortikosteroiden als Ersatz für die fehlenden Steroide (in der Regel dreimal täglich eine Tablette mit oralem Hydrocortison). Bei Säuglingen und Kleinkindern werden die Tabletten zerkleinert oder geteilt und mit Flüssigkeit vermischt. Für die Behandlung von Säuglingen mit kongenitaler Nebennierenhyperplasie steht jetzt niedrig dosiertes Hydrocortongranulat (sog. Sprinkles) zur Verfügung, das die Genauigkeit der Dosierung verbessern kann.
Hydrokortison wird bei Kindern im Wachstum bevorzugt, da es weniger wirksam ist als andere Kortikosteroidpräparate und das Wachstum weniger stark hemmt. Postpubertäre Jugendliche und Erwachsene können mit Prednison (1 oder 2 Mal täglich oral), Prednisolon (1 oder 2 Mal täglich oral) oder Dexamethason (1 oder 2 Mal täglich) behandelt werden.
12 Monate lang wird das Ansprechen auf die Therapie alle 3 Monate (bei Säuglingen) bzw. alle 3–4 Monate (bei Kindern > 12 Monate) kontrolliert. Eine Überdosierung führt zu einem iatrogenen Cushing-Syndrom mit Stammfettsucht, vermindertem Wachstum und verspätetem Skelettwachstum. Eine Unterdosierung führt zu einer Erhöhung des ACTH mit resultierendem Hyperandrogenismus, der eine Virilisierung und einen Wachstumsschub über die Normalwerte von Kindern verursacht, schließlich die Wachstumsfugen frühzeitig verschließt und zu einer kurzen Statur führt. Bei der viertel- bis halbjährlichen klinischen Überwachung werden die Serumspiegel von 17-Hydroxyprogesteron, Androstendion und Testosteron wie auch die Wachstumsgeschwindigkeit und die Skelettreifung bestimmt.
Bei der salzverzehrenden Form umfasst die Erhaltungstherapie neben Kortikosteroiden auch einen Mineralokortikoidersatz zur Wiederherstellung der Natrium- und Kaliumhomöostase. Bei Salzverlust wird orales Fludrokortison gegeben. Säuglinge brauchen bis zum ersten Lebensjahr meistens eine Salzsubstitution. Eine engmaschige Überwachung während der Therapie ist von entscheidender Bedeutung, insbesondere in den ersten zwei Lebensjahren, wenn Salz und höhere Dosen von Fludrokortison erforderlich sind (1).
Bei einer Erkrankung werden die Kortikosteroid-Dosierungen erhöht (typischerweise verdoppelt oder verdreifacht), um einer Nebennierenkrise vorzubeugen. Ein Mineralokortikoid-Ersatz wird nicht angepasst. Wenn die orale Therapie unzuverlässig ist (z. B. schweres Erbrechen oder lebensbedrohliche Situationen), kann eine einmalige i. m. Injektion von Hydrocortison gegeben werden. Wenn die Injektion verabreicht wird, müssen Kinder in der Regel in der Notaufnahme untersucht werden, um festzustellen, ob sie Infusionen, zusätzliche Kortikosteroide oder beides benötigen.
Bei betroffenen Mädchen müssen eventuell eine Reduktionsplastik der Klitoris und eine Rekonstruktion der Vagina durchgeführt werden. Oft wird eine weitere Operation im Erwachsenenalter erforderlich. Bei angemessener Behandlung und Beachtung psychosexueller Probleme können eine normale sexuelle Funktion und Fruchtbarkeit erwartet werden.
Bei der pränatalen Behandlung wird der Mutter ein Kortikosteroid (Dexamethason) gegeben, um die fetale Hypophysensekretion von ACTH zu unterdrücken. Auf diese Weise wird die Maskulinisierung der betroffenen weiblichen Feten vermindert oder verhindert. Die Behandlung erfolgt experimentell, muss aber in den ersten Wochen der Schwangerschaft begonnen werden.
Die Behandlung des nicht-klassischen 21-Hydroxylase-Mangels hängt von den Symptomen ab. Wenn er asymptomatisch ist, ist keine Behandlung erforderlich. Wenn er symptomatisch ist, ähnelt die Kortikosteroid-Behandlung derjenigen für den klassischen 21-Hydroxylase-Mangel, aber niedrigere Dosen sind oft wirksam. Ein Mineralokortikoid-Ersatz wird nicht benötigt.
Literatur zur Therapie
1. Neumann U, van der Linde A, Krone RE, et al: Treatment of congenital adrenal hyperplasia in children aged 0-3 years: a retrospective multicenter analysis of salt supplementation, glucocorticoid and mineralocorticoid medication, growth and blood pressure. Eur J Endocrinol 186(5):587-596, 2022. doi: 10.1530/EJE-21-1085
Wichtige Punkte
Kinder mit 21-Hydroxylase-Mangel haben unterschiedliche Ausmaße an Androgenexzess und etwa 70% haben eine Salzverlustform, die durch Aldosteron-Mangel verursacht wird.
Bei Mädchen manifestiert sich der Androgenexzess in der Regel mit intersexuellen äußeren Genitalen (z. B. Vergrößerung der Klitoris, Verklebung der großen Schamlippen, ein urogenitaler Sinus statt einer deutlichen urethralen oder vaginalen Öffnung); im späteren Verlauf ihres Lebens können sie Hirsutismus, Oligomenorrhoe und Akne haben.
Bei Jungen ist der Androgenexzess eventuell nicht offensichtlich oder er manifestiert sich in der Kindheit mit einer erhöhten Wachstumsgeschwindigkeit und frühen Anzeichen der Pubertät.
Bei beiden Geschlechtern verursacht der Salzverlust Hyponatriämie und Hyperkaliämie.
Die Diagnose erfolgt mit Steroidhormonspiegeln und manchmal ACTH (adrenocorticotropic hormone)-Stimulation und/oder Genotypisierung.
Die Behandlung erfolgt mit dem Ersatz von Kortikosteroiden und manchmal Mineralokortikoiden; Mädchen können einen rekonstruktiven chirurgischen Eingriff benötigen.
