Zu den spinalen Muskelatrophien gehören verschiedene Typen hereditärer Störungen, die durch Schwund der Skelettmuskulatur charakterisiert sind. Ursache ist eine progressive Degeneration von Vorderhornzellen im Rückenmark und von motorischen Kernen im Hirnstamm. Die Symptome können im Kleinkindalter oder in der Kindheit beginnen. Sie variieren je nach spezifischem Typ und können umfassen: Hypotonie, Hyporeflexie, Trink-, Schluck- und Atemschwäche. Typische motorische Entwicklungsschritte werden nicht erreicht, bei schwereren Formen tritt sehr früh der Tod ein. Die Diagnose wird durch eine genetische Untersuchung gestellt. Die Behandlung ist unterstützend.
Spinale Muskelatrophien resultieren in der Regel aus autosomal-rezessiven Mutationen, die das Überlebens-Motoneuron 1 beeinflussen (SMN1) -Gen auf dem langen Arm von Chromosom 5, verursacht am häufigsten eine homozygote Deletion von Exon 7. Spinale Muskelatrophien können das zentrale Nervensystem betreffen und sind daher keine reinen Erkrankungen des peripheren Nervensystems. SMN2 ist ein Modifikator-Gen; es ist zu 99% identisch mit dem SMN1-Gen und befindet sich auf 5q; wenn es in mehreren Kopien vorhanden ist, kann SMN2 den Schweregrad der Erkrankung modifizieren und phänotypische Unterschiede zwischen Kindern mit SMA erklären. Außerdem gibt es seltene Formen von SMA, die nicht auf 5q-Mutationen zurückzuführen sind.
Es gibt fünf Haupttypen der spinalen Muskelatrophie.
Bei der spinalen Muskelatrophie vom Typ 0 beginnt die Krankheit pränatal; sie äußert sich durch verminderte fetale Bewegungen in der späten Schwangerschaft und schwere Schwäche und Hypotonie bei der Geburt. Betroffene Neugeborene haben Gesichtslähmungen, Areflexie, Herzfehler und manchmal Arthrogryposis. Der Tod aufgrund von Atemversagen tritt innerhalb der ersten 6 Monate ein.
Die spinale Muskelatrophie Typ I (infantile spinale Muskelatrophie oder Werdnig-Hoffmann-Krankheit) tritt ebenfalls bereits in der Gebärmutter auf und wird im Alter von etwa 6 Monaten symptomatisch. Die betroffenen Kinder haben eine (häufig bereits bei der Geburt feststellbare) Hypotonie, Hyporeflexie, Faszikulationen der Zunge und ausgeprägte Schwierigkeiten beim Saugen, Schlucken und schließlich beim Atmen. Der Tod, in der Regel aufgrund von Atemversagen, tritt in 95% der Fälle innerhalb des ersten Lebensjahres und bei allen bis zum 4. Lebensjahr ein.
Bei der spinalen Muskelatrophie Typ 2 (intermediäre Form oder Dubowitz-Krankheit) treten die Symptome in der Regel zwischen dem 3. und 15. Lebensmonat auf; < 25% der betroffenen Kinder lernen zu sitzen und keines zu laufen oder zu krabbeln. Die Kinder haben schlaffe Muskellähmungen und Faszikulationen, die bei Kleinkindern schwer erkennbar sein können. Die tiefen Sehnenreflexe fehlen. Es kann eine Dysphagie vorliegen. Die meisten Kinder sind ab einem Alter von 2 bis 3 Jahren auf einen Rollstuhl angewiesen. Die Störung ist häufig schon im frühen Lebensalter tödlich, oft als Folge von respiratorischen Komplikationen. Jedoch kann die Progression spontan sistieren, sodass die Kinder unter einer permanenten nichtprogressiven Myopathie leiden und ein hohes Risiko für die Entwicklung einer schweren Skoliose und ihrer Komplikationen haben.
Die spinale Muskelatrophie Typ III (juvenile Form oder Wohlfart-Kugelberg-Welander-Krankheit) manifestiert sich in der Regel in einem Alter zwischen 15 Monaten und 19 Jahren. Die Befunde ähneln denen bei Typ I, jedoch ist die Progression langsamer und die Lebenserwartung länger; einige Patienten haben eine normale Lebenserwartung. Einige familiäre Fälle treten sekundär bei spezifischen Enzymdefekten auf (z. B. Hexosaminidasedefizit). Symmetrische Schwäche und Atrophie breiten sich von proximal in distale Bereiche aus und sind am deutlichsten in den Beinen, wo sie im M. quadriceps femoris und den Hüftbeugern beginnen. Später sind die Arme betroffen. Die Lebenserwartung hängt davon ab, ob respiratorische Komplikationen auftreten.
Spinale Muskelatrophie Typ 4 (spätes Auftreten) kann rezessiv, dominant oder X-chromosomal vererbt werden, mit Beginn im Erwachsenenalter (30–60 Jahre) und langsamer Progression der primär proximalen Muskelschwäche und Atrophie. Die Differenzierung dieser Störung von einer amyotrophen Lateralsklerose mit bevorzugtem Befall der unteren Motoneuronen kann schwierig sein.
Diagnose von SMAs
Elektrodiagnostische Testung
Gentests
Die Diagnose einer spinalen Muskelatrophie sollte bei Patienten mit unerklärtem Muskelschwund und schlaffer Schwäche vermutet werden, insbesondere bei Säuglingen und Kindern.
Eine Elektromyographie (EMG) und Untersuchungen der Nervenleitung sollten durchgeführt werden; auch die von Hirnnerven innervierten Muskeln sollten untersucht werden. Die Nervenleitung ist normal, jedoch sind betroffene Muskeln, die klinisch häufig noch ungeschädigt wirken, denerviert.
Die definitive Diagnose erfolgt mithilfe der genetischen Untersuchung, die die verursachende Mutation bei etwa 95% der Patienten aufdeckt (1).
Eine Muskelbiopsie wird gelegentlich durchgeführt, um behandelbare Ursachen auszuschließen und festzustellen, ob die Ursache tödlich ist. Serumenzyme (z. B. Kreatinkinase, Aldolase) können leicht erhöht sein.
Eine Amniozentese, die bei positiver Familienanamnese durchgeführt wird, ist oft diagnoseleitend.
Diagnosehinweis
1. Ogino S, Wilson RB: Genetic testing and risk assessment for spinal muscular atrophy (SMA). Hum Genet 111 (6):477–500, 2002. doi: 10.1007/s00439-002-0828-x
Behandlung von SMAs
Unterstützende Behandlung
Genbasierte Therapien (Nusinersen, Onasemnogene abeparvovec-xioi oder Risdiplam)
Es gibt keine Heilung. Die Behandlung spinaler Muskelatrophien umfasst unterstützende Maßnahmen.
Physikalische Therapie, Schienen und spezielle Hilfsmittel können bei Patienten mit statischer oder langsam fortschreitender Krankheit als Prävention gegen Skoliose und Kontrakturen hilfreich sein. Angepasste Hilfsmittel, die durch Physio- und Ergotherapeuten bereitgestellt werden, können die Selbstständigkeit und Unabhängigkeit der Kinder dadurch verbessern, dass sie in die Lage versetzt werden, selbst zu essen, zu schreiben oder einen Computer zu bedienen.
Nusinersen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das das Spleißen der Vorläufer-RNA des Gens für das überlebende Motoneuron 2 (SMN2) Gen moduliert; Nusinersen kann die motorischen Funktionen geringfügig verbessern und Behinderung und Tod verzögern (1). Es muss intrathekal verabreicht werden.
Onasemnogene abeparvovec-xioi kann zur Behandlung von Kindern verwendet werden, die < 2 Jahre alt sind und bi-allelische Mutationen in SMN1 haben. Onasemnogene abeparvovec-xioi verwendet einen aus einem Adenovirus abgeleiteten Vektor, um ein funktionierendes SMN-Gen in Motoneuronzellen einzubringen. Eine einmalige Einzeldosis des Arzneimittels wird über eine Stunde als i.v. Infusion verabreicht. In einer Studie, an der 15 Kinder teilnahmen, erreichten einige von ihnen motorische Meilensteine, wie z. B. selbstständiges Sitzen, orale Nahrungsaufnahme, Umdrehen und selbstständiges Gehen (2). Schwere Leberschäden sind ein potenzielles Risiko.
Risdiplam, ein Motorneuron-2 (SMN2)-Splicing-Modifikator, kann zur Behandlung von spinaler Muskelatrophie bei Patienten im Alter von ≥ 2 Monaten eingesetzt werden. Es wird einmal täglich in flüssiger Form oral oder über eine Ernährungssonde verabreicht (3). Fieber, Durchfall und Hautausschlag waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen.
Literatur zur Behandlung
1. Pechmann A, Behrens M, Dörnbrack K, et al: Effect of nusinersen on motor, respiratory and bulbar function in early-onset spinal muscular atrophy. Brain 146 (2):668–677, 2023. doi: 10.1093/brain/awac252
2. Mendell JR,, Al-Zaidy S, Shell R, et al: Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med 377 (18):1713–1722, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1706198
3. Baranello G, Servais L, Day J, et al: P.353FIREFISH Part 1: 16-month safety and exploratory outcomes of risdiplam (RG7916) treatment in infants with type 1 spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord 29 (supplement 1):S184, 2019, doi: https://doi.org/10.1016/j.nmd.2019.06.515
Wichtige Punkte
Wenn Säuglinge und Kinder einen unerklärten Muskelschwund und schlaffe Lähmungen aufweisen, klären Sie sie auf spinale Muskelatrophie ab.
Das EMG zeigt die Denervation von Muskeln.
Setzen Sie eine genetische Untersuchung an, um das Vorhandensein und die Art der spinalen Muskelatrophie zu bestätigen.
Verweisen Sie die Patienten an Physio- und Ergotherapeuten, die ihnen helfen zu lernen, eigenständiger zu leben.
Nusinersen, Onasemnogene oder Risdiplam können die motorischen Funktionen geringfügig verbessern und Behinderung und Tod verzögern.
