Bei der primären Ovarialinsuffizienz von Frauen < 40 Jahren schütten die Ovarien nicht genügend Eier aus und produzieren trotz hoher Gonadotropinkonzentrationen (insbesondere von Follikel-stimulierendem Hormon [FSH]) Sexualhormone nur in unzureichenden Mengen. Diagnostisch werden FSH- und Estradiolspiegel gemessen. In der Regel besteht die Behandlung aus einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie.
Bei der primären Ovarialinsuffizienz funktionieren die Eierstöcke bei Frauen, die < 40 sind, normal. Diese Erkrankung wurde vorzeitige Ovarialinsuffizienz genannt oder vorzeitige Menopause; jedoch sind diese Begriffe irreführend, weil Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz nicht immer keine Menstruation haben und ihre Ovarien nicht immer aufhören vollständig funktionieren. Somit bedeutet eine Diagnose der primären Ovarialinsuffizienz nicht immer, dass eine Schwangerschaft unmöglich ist. Diese Störung bedeutet jedoch nicht, dass eine Frau vorzeitig altert; es bedeutet nur, dass ihre Eierstöcke nicht mehr normal funktionieren.
Bei der primären Ovarialinsuffizienz, die Ovarien
Stoppen Sie die Freigabe der Eier oder geben Sie sie diese nur zeitweise frei
Stoppen Sie die Produktion der Hormone Östrogen, Progesteron, und Testosteron oder produzieren sie diese nur zeitweise
Ätiologie der primären Ovarialinsuffizienz
Vorzeitige Ovarialinsuffizienz und vorzeitiges Ovarialversagen haben verschiedene Ursachen (siehe Tabelle Häufige Ursachen einer primären Ovarialinsuffizienz), einschließlich der Folgenden:
Die Zahl der Ovarialfollikel bei Geburt ist reduziert.
Die Rate der follikulären Atresie wird beschleunigt, wie es auftritt, wenn die Eierstöcke während der Operation, Chemotherapie oder Strahlentherapie geschädigt werden.
Die Follikel sind dysfunktional (wie dies bei autoimmuner ovarialer Dysfunktion der Fall ist).
Bestimmte genetische Erkrankungen liegen vor.
Genetische Störungen, die zu vorzeitiger Ovarialinsuffizienz führen können, sind unter anderem
Turner Syndrom (45,X oder Mosaik 45,X/46,XX oder 45,X/47,XXX)
Fragiles X-Syndrom (verursacht durch eine Prämutation im FMR1-Gen)
Genetische Erkrankungen, die mit einem Y-Chromosom einhergehen können auch eine primäre ovariale Insuffizienz verursachen. Diese Erkrankungen, die sich meist bis zu einem Alter von 35 Jahren zeigen, erhöhen das Risiko für einen ovarialen Keimzelltumor.
Häufige Ursachen einer primären Ovarialinsuffizienz
Grund | Beispiele |
|---|---|
Enzymdefekte | 17-Alpha-Hydroxylasemangel 17,20-Lyasemangel |
Genetische Defekte | Vorzeitige ovarielle Follikelatresie (idiopathisch) Bestimmte autosomale Defekte FMR1Prämutation (Fragiles-X-Syndrom) Gonadendysgenesie als Folge genetischer Defekte (z. B. Turner-Syndrom [(45,X or mosaik 45,X/46,XX oder 45,X/47,XXX]) oder gemischte Gonadendysgenesie) Idiopathischer Hypogonadismus Verringerte Keimzellzahl Trisomie X mit oder ohne chromosomale Mosaikbildung |
Immunerkrankungen | Autoimmunerkrankungen (meist Thyreoiditis, Hypoparathyreoidismus, Myasthenia gravis, Vitiligo, perniziöse Anämie und Candidiasis der Haut und Schleimhäute) Kongenitale Thymusaplasie Isolierte Ovarialinsuffizienz |
Andere Ursachen | Sekundäre Nebenniereninsuffizienz Chemotherapeutika (insbesondere Alkylierungsmittel) Zigarettenrauchen Bestrahlung der Gonaden Chirurgische Entfernung der Gonaden oder der Adnexe Virale Infektionen (z. B. Mumps) |
Symptome und Beschwerden der primären Ovarialinsuffizienz
Bei Frauen mit okkulter oder biochemisch primärer Ovarialinsuffizienz (siehe unter Klassifikation) kann eine unerklärliche Infertilität das einzige Symptom sein. Frauen mit manifester primärer Ovarialinsuffizienz oder vorzeitigem Ovarialversagen haben meist Amenorrhö oder unregelmäßige Regelblutungen und oft Symptome eines Östrogenmangels (z. B. Osteoporose, atrophische Vaginitis, verminderte Libido). Sie können auch Stimmungsschwankungen einschließlich Depression haben.
Die Ovarien sind meist klein und kaum tastbar, gelegentlich aber auch vergrößert, insbesondere wenn die Ursache eine immunvermittelte Störung ist. Manchmal zeigen die Patientinnen auch Hinweise auf die ursächliche Erkrankung (z. B. Dysmorphie bei Turner-Syndrom, geistige Behinderung, Dysmorphie und Autismus bei Fragilem-X-Syndrom, selten orthostatische Hypotonie, Hyperpigmentierung und verminderte Achsel- und Schambehaarung bei Nebenniereninsuffizienz).
Wenn Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz keineÖstrogen-therapie bis zum Alter von etwa 51 Jahren (dem durchschnittlichen Alter für die Menopause) erhalten, ist das Risiko für Osteoporose, Demenz, Parkinson-Krankheit, Depression und koronare Herzkrankheit erhöht.
Wenn primäre Ovarialinsuffizienz durch eine Autoimmunerkrankung verursacht wird, besitzen Frauen ein Risiko von potenziell lebensbedrohlicher primärer NNR-Insuffizienz (Morbus Addison).
Diagnose der primären Ovarialinsuffizienz
Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Östradiol-Spiegel
Schilddrüsenwerte, Nüchtern-Blutzucker, Elektrolyte und Kreatinin
Gelegentlich Gentests
Primär wird die Verdachtsdiagnose vorzeitige Ovarialinsuffizienz bei Frauen < 40 Jahren mit ungeklärter Infertilität, Menstruationsstörungen oder Anzeichen eines Östrogenmangels gestellt (1).
Ein Schwangerschaftstest wird durchgeführt, und über 2–4 Wochen werden wöchentlich die Serumspiegel von FSH und Estradiol bestimmt; hohe FSH-Spiegel (> 20 mI.E./ml, gewöhnlich aber > 30 mI.E./ml) bei niedrigen Estradiolwerten (gewöhnlich < 20 pg/ml) bestätigen das Vorliegen einer Ovarialinsuffizienz. Die weiteren Tests richten sich nach der vermuteten Ursache.
Da das Anti-Müller-Hormon nur in kleinen Follikeln produziert wird, wurde versucht mit den Blutspiegeln dieses Hormons eine verringerte Ovarreserve zu diagnostizieren. Normale Werte liegen zwischen 1,5 und 4,0 ng/ml. Ein sehr niedriges Niveau deutete auf verringerte Ovarreserve hin. Fortpflanzungs-Endokrinologen verwenden Anti-Müller-Hormonspiegel, um dabei zu helfen, vorherzusagen, welche Frauen schlecht auf Fertilitätsmedikamente ansprechen können und im Allgemeinen, welche Paare mit Fruchtbarkeitsbehandlung weniger erfolgreich sind. Anti-Müller-Hormon kann zu jedem Zeitpunkt des Menstruationszyklus bestimmt werden. Neuere, empfindlichere Tests auf Antimüller-Hormone können Ärzten bei der Diagnose der frühen Menopause helfen.
Genetische Beratung und Tests auf FMR1-Prämutation sind indiziert, wenn die Familienanamnese eine primäre Ovarialinsuffizienz oder geistige Behinderung, Tremor oder Ataxie ergeben hat. Der Karyotyp wird bestimmt, wenn Frauen mit bestätigter Ovarialinsuffizienz oder -insuffizienz < 35 sind oder wenn die FMR1-Prämutation vermutet wird.
Wenn Karyotyp normal ist, oder wenn eine autoimmune Ursache vermutet wird, Tests auf Serum-Nebennieren- und anti-21-Hydroxylase-Antikörper (adrenale Autoantikörper).
Anti-ovarielle Antikörpertests werden nicht empfohlen, da die Tests nicht präzise genug sind (2).
Wenn eine autoimmune Ursache vermutet wird, werden auch Tests für autoimmune Hypothyreose durchgeführt; sie umfassen die Messung von Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH), Thyroxin (T4) und Antithyroid-Peroxidase sowie Thyreoglobulin-Antikörper.
Bei Verdacht auf Nebennieren-Insuffizienz kann die Messung eines morgendlichen Cortisolspiegels oder eines adrenokortikotropen Hormons (ACTH) die Diagnose bestätigen.
Weitere Tests auf eine Autoimmunfunktionsstörung sollten durchgeführt werden; sie umfassen ein vollständiges Blutbild mit Differenzialdiagnose, Erythrozytensedimentationsrate und Messung von antinukleären Antikörpern und Rheumafaktor.
Die Knochendichte wird bei Frauen mit Anzeichen von Östrogenmangel bestimmt.
Eine Ovarialbiopsie ist nicht indiziert.
Klassifikation
Primäre Ovarialinsuffizienz kann nach der Klinik und den Serum-FSH-Spiegeln eingeteilt werden:
Okkulte primäre Ovarialinsuffizienz (verminderte ovarielle Reserve): Ungeklärte Infertilität und normale FSH-Spiegel im Serum
Biochemische primäre Ovarialinsuffizienz: Ungeklärte Infertilität und erhöhte FSH-Spiegel im Serum
Manifeste primäre Ovarialinsuffizienz: Unregelmäßiger Menstruationszyklus und erhöhte FSH-Spiegel im Serum
Vorzeitige Ovarialinsuffizienz: Unregelmäßige oder gelegentliche Blutung über Jahre, mögliche Schwangerschaft und erhöhte FSH-Spiegel im Serum
Vorzeitige Menopause: Amenorrhö, dauerhafte Infertilität, vollständige Depletion der Primordialfollikel
Literatur zur Diagnostik
1. Stuenkel CA, Gompel A, Davis SR, et al: Approach to the patient with new-onset secondary amenorrhea: Is this primary ovarian insufficiency? J Clin Endocrinol Metab 107 (3):825–835, 2022. doi: 10.1210/clinem/dgab766
2. Novosad JA, Kalantaridou SN, Tong ZB, Nelson LM: Ovarian antibodies as detected by indirect immunofluorescence are unreliable in the diagnosis of autoimmune premature ovarian failure: A controlled evaluation. BMC Womens Health 3 (1):2, 2003. doi: 10.1186/1472-6874-3-2 PMID: 12694633; PMCID: PMC153539.
Behandlung der primären Ovarialinsuffizienz
Östrogen-/Gestagen-Kontrazeptiva oder Hormontherapie (kombinierte Hormontherapie oder Hormonersatztherapie)
In-vitro-Fertilisation, wenn eine Schwangerschaft gewünscht wird
Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz, die keine Schwangerschaft wünschen, können mit Östrogen/Gestagen-Kontrazeptiva (zyklisch oder im verlängerten Zyklus) oder einer Östrogen-/Gestagentherapie (zyklisch oder kontinuierlich) behandelt werden.
Die zyklische Kombinationshormontherapie wird bis zum Alter von etwa 51 Jahren (dem Durchschnittsalter für die Menopause) verabreicht, es sei denn, diese Hormone sind kontraindiziert (1); die Therapie lindert die Symptome des Östrogenmangels, unterstützt den Erhalt der Knochendichte und kann helfen, eine koronare Herzerkrankung, Parkinson-Krankheit Stimmungsschwankungen (einschließlich Depressionen), atrophische Vaginitis und Demenz zu verhindern. Sobald Frauen das Durchschnittsalter der Wechseljahre erreicht haben, hängt es von den individuellen Umständen der Frau ab (z. B. Schwere der Symptome, Frakturrisiko), ob die Hormontherapie fortgesetzt werden soll.
Bei Frauen mit Kinderwunsch ist die In-vitro-Fertilisation von gespendeten Eizellen plus exogener Zufuhr von Östrogen und einem Gestagen eine Möglichkeit, die das Endometrium in die Lage versetzen, den übertragenen Embryo aufzunehmen. Das Alter des Spenders der Eizelle ist wichtiger als das Alter des Empfängers. Diese Methode ist recht erfolgreich ist, doch werden einige Frauen mit diagnostizierter primäre Ovarialinsuffizienz auch ohne In-vitro-Fertilisation schwanger. Bisher gibt es bei Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz keine Behandlungsmöglichkeit, die Ovulationsrate zu erhöhen oder die Fertilität wiederherzustellen. Die Wiederherstellung der Fertilität wird jedoch untersucht.
Weitere Optionen für Frauen, die eine Schwangerschaft wünschen, sind die Kryokonservierung von Eierstockgewebe, Eizellen oder Embryonen und die Embryonenspende. Diese Techniken können vor oder während Ovarialinsuffizienz verwendet werden, insbesondere bei Krebspatienten. Neonatale und adulte Ovarien besitzen eine geringe Anzahl von "oogonial" Stammzellen, die über Monate stabil wachsen und reife Oocyten in vitro produzieren können; diese Zellen können verwendet werden, um Behandlungen gegen Unfruchtbarkeit in der Zukunft zu entwickeln. Die Transplantation von Ovarialgewebe hat sich als erfolgreich erwiesen und könnte in Zukunft eine Option für Frauen sein, die nicht mehr fruchtbar sind (2).
Etwa 5 bis 10% der Frauen mit einer primären Ovarialinsuffizienz werden schließlich ohne Fruchtbarkeitsbehandlungen von alleine schwanger.
Sofern nicht kontraindiziert, werden Hormontherapie oder Östrogen/Progestin-Kontrazeptiva anstelle von anderen knochenspezifischen Behandlungen (z. B. Bisphosphonaten) empfohlen, um den Knochenverlust bei Frauen mit vorzeitiger Ovarialinsuffizienz zu verhindern. Diese Behandlungen werden verabreicht, bis die Frauen das Durchschnittsalter für Menopause (etwa im Alter von 51 Jahren) erreichen, wenn die Behandlung neu bewertet werden kann.
Um Osteoporose zu verhindern, sollten Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz eine ausreichende Menge an Kalzium und Vitamin D (mit der Ernährung und/oder als Nahrungsergänzungsmittel) konsumieren.
Bei Frauen mit einem Y-Chromosom ist eine beidseitige Oophorektomie per Laparotomie oder Laparoskopie erforderlich, da das Risiko für Keimzelltumoren der Ovarien erhöht ist.
Literatur zur Behandlung
1. Committee on Gynecologic Practice: Committee Opinion No. 698: Hormone therapy in primary ovarian insufficiency. Obstet Gynecol 129 (5):e134–e141, 2017. doi: 10.1097/AOG.0000000000002044
2. Sheshpari, S., Shahnazi, M., Mobarak, H. et al: Ovarian function and reproductive outcome after ovarian tissue transplantation: A systematic review. J Transl Med 17:396, 2019.
Wichtige Punkte
Verdacht auf vorzeitige Ovarialinsuffizienz besteht bei Frauen mit ungeklärten Menstruationsstörungen, Infertilität oder Zeichen eines Östrogenmangels.
Die Diagnose wird durch Bestimmung von FSH (erhöht, in der Regel > 30 mI.E./ml) und von Estradiol (verringert, in der Regel < 20 pg/ml) gestellt.
Messen Sie den Anti-Müller-Hormonspiegel, um vorherzusagen, welche Frauen möglicherweise schlecht auf Infertilitätsbehandlungen ansprechen.
Wenn eine Autoimmunursache identifiziert wurde, auf andere Autoimmunerkrankungen testen.
Sofern nicht kontraindiziert, erfolgt eine zyklische Östrogen-Progesteron-Behandlung (kombinierte Hormontherapie) bis zu einem Alter von etwa 51 Jahren (dem durchschnittlichen Alter für die Menopause), um die Knochendichte zu erhalten und die Symptome und Komplikationen des Östrogenmangels zu lindern.
