Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)

Die Vererbung der polyzystischen Nierenerkrankung (PKD) ist

• Autosomal-dominant

• Rezessiv

• Sporadisch (selten)

Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) hat eine Inzidenz von 1:1000 und betrifft etwa 5% aller Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine Nieren-Ersatztherapie benötigen. Die klinische Manifestation vor dem Erwachsenenalter ist selten, jedoch ist die Penetranz im Wesentlichen komplett. Alle Patienten ≥ 80 Jahre haben Symptome.

Im Gegensatz dazu ist die autosomal-rezessive polyzystische Nierendysplasie selten. Die Inzidenz liegt bei 1:10.000. Sie führt häufig schon in der Kindheit zum Nierenversagen.

In 86–96% der Fälle ist die ADPKD durch eine Mutation im PKD1-Gen auf Chromosom 16 verursacht, welches für das Protein Polycystin 1 kodiert. Die meisten anderen Fälle werden durch eine Mutation des PKD2-Gens auf Chromosom 4 hervorgerufen, welches für Polycystin 2 kodiert. Einige wenige familiäre Fälle sind mit keinem der Loci korreliert.

Polycystin 1 kann die Zelladhäsion und Zelldifferenzierung des Tubulusepithels regulieren. Polycystin 2 kann als ein Ionenkanal mit Mutationen fungieren, welche die Flüssigkeitssekretion in Zysten verursachen. Mutationen dieser Proteine können die Funktion der renalen Zilien verändern, welche die tubulären Zellen befähigt, die Flussraten zu registrieren. Es wird vermutet, dass die tubuläre Zellproliferation und -differenzierung mit der Flussrate verlinkt sind und dass eine ziliäre Dysfunktion zu einer zystischen Transformation führen kann.

Vasopressin fördert das Zellwachstum und die Flüssigkeitssekretion über den zyklischen AMP-Signalweg, was zu einer Zunahme der Größe und Anzahl der Zysten bei polyzystischen Nierenerkrankungen führt.

Am Anfang der Krankheit erweitern sich die Tubuli und füllen sich langsam mit glomerulärem Filtrat. Schließlich trennen sich die Tubuli vom funktionierenden Nephron, füllen sich mehr mit sezernierter als filtrierter Flüssigkeit und bilden so Zysten. Einblutungen in Zysten können auftreten und adrenale Hämatome verursachen. Patienten haben auch ein höheres Risiko für akute Pyelonephritis, zystischen Infektionen und Harnsteinen (in 20%). Eine vaskuläre Sklerose und interstitielle Fibrose entwickeln sich schließlich über unbekannte Mechanismen und betreffen in der Regel < 10% der Tubuli. Dennoch kommt es bei 35–45% der Patienten um das 60. Lebensjahr zu einem Nierenversagen.

Extrarenale Manifestationen sind häufig:

• Leberzysten haben die meisten Patienten; in der Regel haben dies keinen Einfluss auf die Leberfunktion.

• Die Patienten haben auch häufig Pankreas - und intestinale Zysten, Kolondivertikel sowie Leisten - und Bauchwandhernien.

• Herzklappenstörungen (meist Mitralklappenprolaps oder Aortenklappeninsuffizienz) werden mittels Herzultraschall bei 25–30% der Patienten gefunden. Andere Klappenstörungen können auf Kollagenanomalien beruhen.

• Die Aortenklappeninsuffizienz resultiert aus einer Aortenwurzeldilatation, die durch Veränderungen der Arterienwand (inkl. Aortenaneurysma) bedingt ist.

• Koronararterienaneurysmen treten ebenfalls auf.

• Zerebrale Aneurysmen treten bei etwa 4% der jungen Erwachsenen und bei bis zu 10% der älteren Erwachsenen auf. Die Aneurysmen rupturieren bei 65–75% der Patienten, üblicherweise vor dem 50. Lebensjahr. Risikofaktoren sind Aneurysmen bzw. -Rupturen in der Familienvorgeschichte, größere Aneurysmen und ein schlecht eingestellter Hochdruck.

Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung verursacht üblicherweise anfangs keine Symptome; die Hälfte der Patienten bleibt asymptomatisch, entwickelt niemals eine Niereninsuffizienz oder Nierenversagen und bleibt undiagnostiziert. Die meisten Patienten, die Symptome entwickeln, tun dies gegen Ende des 3. Lebensjahrzehnts.

Symptome sind mittelstarke Flanken -, Abdominal - und untere Rückenschmerzen, bedingt durch die zystische Vergrößerung, und Symptome einer Infektion. Wenn akute Schmerzen auftreten, sind sie in der Regel auf eine Blutung in Zysten oder den Durchtritt eines Konkrementes zurückzuführen. Fieber ist häufig bei akuter Pyelonephritis und eine Ruptur von Zysten in den Retroperitonealraum kann Fieber verursachen, das über Wochen andauern kann. Leberzysten können im rechten oberen Quadranten Schmerzen verursachen, wenn sie sich vergrößern oder infizieren.

Herzklappenveränderungen verursachen selten Symptome, aber manchmal Herzversagen und erfordern einen Klappenersatz.

Symptome und Befunde eines nicht rupturierten zerebralen Aneurysmas können fehlen oder sind Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sowie Hirnnervenausfälle; diese Manifestationen erfordern eine sofortige Intervention.

Die Befunde sind unspezifisch und beinhalten Hämaturie und Hypertonie (jeweils 40–50%) und, bei 20% der Patienten Proteinurie in die subnephrotische Grenze (< 3,5 g/24h bei Erwachsenen) Eine Anämie ist seltener als bei anderen Typen eines chronischen Nierenerkrankungen, wahrscheinlich weil die Erythropoietinproduktion erhalten ist. In fortgeschrittenen Fällen sind die Nieren stark vergrößert und palpabel und verursachen ein Völlegefühl im oberen Abdomen und in der Flanke.

• Sonographie

• Manchmal CT-oder MRT-oder Gentests

Die Verdachtsdiagnose einer polyzystischen Nierenerkrankung ergibt sich bei Patienten, die Folgendes aufweisen:

• Eine positive Familienanamnese

• Typische Symptome oder Beschwerden

• Zysten, die zufällig bei bildgebenden Untersuchungen festgestellt werden.

Patienten sollten vor Durchführung diagnostischer Tests aufgeklärt werden, insbesondere, wenn sie asymptomatisch sind. Beispielsweise empfehlen viele Behörden, asymptomatische junge Patienten nicht zu testen, da in diesem Alter keine krankheitsmodifizierende Behandlung wirksam ist und die Diagnose potenziell negative Auswirkungen auf die Stimmung und die Fähigkeit hat, eine Lebensversicherung zu günstigen Konditionen abzuschließen.

Die Diagnose erfolgt in der Regel durch bildgebende Verfahren, die extensive und bilaterale zystische Veränderungen über die ganzen Nieren, die typischerweise vergrößert sind, und durch die Zysten, die das Nierenfunktionsgewebe ersetzen, ein Mottenfraß ähnliches Aussehen zeigen. Diese Veränderungen entwickeln sich mit dem Alter und sind weniger häufig vorhanden oder offensichtlich bei jüngeren Patienten.

Eine Sonographie wird in der Regel zuerst durchgeführt. Bei Patienten mit ADPKD in der Familienanamnese werden Ultraschallkriterien (basierend auf Alter und Anzahl der Nierenzysten) verwendet, um ADPKD zu diagnostizieren oder auszuschließen. Bei Patienten mit negativer oder unbekannter Anamnese gibt es keine Kriterien für die Bildgebung. CT oder MRT werden oft durchgeführt, nachdem die ADPKD-Diagnose gestellt wurde. CT und MRT sind bei der Erkennung von Zysten sensitiver als Ultraschall und können in zweifelhaften Fällen sowie zur Messung des Zysten- und Nierenvolumens nützlich sein, was prognostische Auswirkungen haben kann.

Urinanalyse, Nierenfunktionstests und Blutbild werden durchgeführt, aber die Ergebnisse sind nicht spezifisch.

Polyzystische Nierendegeneration

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CT-Axialansicht von polyzystischen Nieren

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In der Urinanalyse werden eine geringe Proteinurie und eine mikroskopische oder makroskopische Hämaturie nachgewiesen. Eine Makrohämaturie kann durch einen dislozierten Stein oder durch eine Blutung aus einer rupturierten Zyste entstehen. Pyurie ist üblich auch ohne bakterielle Infektion; daher sollte die Diagnose einer Infektion auf Kulturergebnissen und klinischen Befunden (z. B. Dysurie, Fieber, Flankenschmerzen) sowie Urinanalyse basieren. Am Anfang sind Harnstoff und Kreatinin noch normal oder nur leicht erhöht, nehmen aber langsam zu, besonders bei gleichzeitig bestehendem Hochdruck. Selten besteht eine Polyzythämie im Blutbild.

Patienten mit Symptomen von zerebralem Aneurysma benötigen eine hochauflösende CT oder Magnetresonanz-Angiographie. Doch die meisten Experten empfehlen kein Routine-Screening für Aneurysma bei asymptomatischen Patienten. Ein sinnvoller Ansatz ist das Screening von Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD), bei denen in der Familienanamnese ein hämorrhagischer Schlaganfall oder ein zerebrales Aneurysma aufgetreten ist.

Genetische Tests auf Mutationen der polyzystischen Nierenerkrankung (PKD) sind derzeit den folgenden Fällen vorbehalten:

• Patienten mit Verdacht auf PKD und ohne bekannte Familiengeschichte

• Patienten mit eindeutigen Ergebnisse der Bildgebung

• Jüngere Patienten (z. B. Alter < 30, bei denen bildgebende Ergebnisse oft nicht eindeutig sind), bei denen die Diagnose vorgenommen werden muss (z. B. ein potenzieller Nierenlebendspender)

Genetische Beratung wird für Verwandte 1. Grades von Patienten mit ADPKD empfohlen.

• Kontrolle von Komplikationen (z. B. Bluthochdruck, Entzündung, Nierenversagen)

• Supportive Maßnahmen

• Vasopressin-Antagonismus oder -Suppression

Eine strikte Kontrolle des Bluthochdrucks ist notwendig. In der Regel wird ein Angiotensin-konvertierendes Enzym-Hemmer (ACE-Inhibitor) oder ein Angiotensin-Rezeptor-Blocker verwendet. Zusätzlich zur Steuerung des Blutdrucks helfen diese Medikamente, Angiotensin und Aldosteron zu blockieren, Wachstumsfaktoren, die zur renalen Narbenbildung und Verlust der Nierenfunktion beitragen. Harnwegsinfekte sollten prompt behandelt werden. Perkutane Punktion von Zysten kann helfen, durch Blutung oder Kompression bedingte starke Schmerzen zu lindern; sie hat aber keinen Effekt auf den Langzeitverlauf. Die Nephrektomie ist eine Möglichkeit, durch massive Nierenvergrößerung (z. B. Schmerz, Hämaturie) oder rezidivierende Harnwegsinfekte bedingte schwere Symptome zu lindern.

Hämodialyse oder Peritonealdialyse oder Nierentransplantation sind bei Patienten erforderlich, die ein chronisches Nierenversagen entwickeln. Eine ADPKD entwickelt sich nicht im Transplantat.

Unterstützende Maßnahmen umfassen eine erhöhte Flüssigkeitsaufnahme (insbesondere Wasser), um die Vasopressinfreisetzung, wenn auch nur teilweise, bei Patienten zu unterdrücken, die in der Lage sind, die Last sicher auszuscheiden.

Tolvaptan, ein Vasopressin-Rezeptor-2-Antagonist, ist ein Medikament, von dem Patienten mit ADPKD profitieren können (1, 2). Tolvaptan scheint den Anstieg des renalen Volumens und die Abnahme der Nierenfunktion zu verlangsamen, kann aber Nebenwirkungen über "free water diuresis" (z. B. Durst, Polydipsie, Polyurie) hervorrufen, die die Compliance schwierig machen kann. Tolvaptan kann Berichten zufolge zu schwerem Leberversagen führen und ist daher bei Patienten mit erheblichen Leberfunktionsstörungen oder -schäden kontraindiziert. Tolvaptan kann insbesondere für Patienten mit einem höheren Risiko für ein schnelles Fortschreiten der Nierenerkrankung von Vorteil sein. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen von Tolvaptan wird empfohlen, vor der Einnahme von Tolvaptan einen Experten zu konsultieren. Tolvaptan ist bei Kindern nicht untersucht worden und wird bei Personen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Bei Kindern mit ADPKD kann der frühe Einsatz von Pravastatin das Fortschreiten der strukturellen Nierenerkrankung verlangsamen (3).

Bei 35 bis 45% der Patienten mit autosomal dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) entwickelt sich bis zum Alter von 60 Jahren ein Nierenversagen. Im Alter von 75 Jahren benötigen 50 bis 75% der Patienten dies Nierenersatztherapie (Dialyse oder Transplantation). Im Durchschnitt verringert sich die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) um etwa 5 ml/min/Jahr nach dem vierten Lebensjahrzehnt. Zu den Prädiktoren für eine schnellere Progression zum Nierenversagen gehören die folgenden:

• Frühes Alter bei Diagnose

• Männliches Geschlecht

• Sichelzellanlage

• PKD1-Genotyp

• Größere oder rasant wachsende Nierengröße

• Makrohämaturie

• Hypertonie

• Dunkelhäutige Menschen

• Zunehmende Proteinurie

Zysten- und Nierenvolumenmessungen prognostizieren das Risiko eines Fortschreitens zu chronischer Nierenerkrankung und Nierenerkrankungen im Endstadium, oft vor Veränderungen in routinemäßigen Laboruntersuchungen. Z. B. sagen Zystengröße und Nierengröße das 8-Jahresrisiko einer chronischen Nierenerkrankungen genauer voraus als Alter, Grad der Proteinurie, oder Serum Blut-Harnstoff-Stickstoff oder Kreatinin. Die Nierengröße ist der wichtigste Prädiktor für die Progression, insbesondere das Gesamtnierenvolumen > 1500 ml (1).

Die Erhöhung des Phosphat-hormon-Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) 23 war mit einer erhöhten Nierengröße und einer annualisierten Rate der geschätzte glomeruläre Filtrationsrate-Abnahme assoziiert, erhöhte aber interessanterweise die Risikovorhersage für das Fortschreiten der Krankheit nicht (2).

ADPKD erhöht nicht das Nierenkarzinomrisiko, aber falls Patienten mit ADPND ein Nierenkarzinom entwickeln, geschieht dies wahrscheinlich beidseitig. Nierenkarzinome führen selten zum Tode. Patienten sterben in der Regel aufgrund von Herzerkrankungen (manchmal valvular), disseminierter Infektion oder rupturiertem Aneurysma.