Viele Arzneimittel (z. B. Statine) verursachen häufig eine asymptomatische Erhöhung der Leberenzyme (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST], alkalische Phosphatase). Allerdings ist klinisch signifikante Schädigung der Leber (z. B. mit Gelbsucht, Bauchschmerzen oder Pruritus) oder eingeschränkter Leberfunktion, d. h., was zu einer mangelhaften Proteinsynthese (z. B. bei längerem Prothrombinzeit oder mit Hypoalbuminämie) führt, selten.
Es wird nicht empfohlen, die Statintherapie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung abzubrechen. Die Einnahme von Statinen bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung unterscheidet sich nicht von der Einnahme bei Patienten, die nicht an einer Lebererkrankung leiden. Im Gegensatz dazu haben Statine möglicherweise antifibrotische Eigenschaften und können Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) und nichtalkoholischer Fettleber (NAFLD), (1, 2) zugute kommen. In den Leitlinien (American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]) heißt es, dass Patienten mit NAFLD ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität haben und dass Patienten mit NAFLD oder NASH kein höheres Risiko für schwere Leberschäden durch Statine haben. Diese Richtlinien bestätigen, dass Statine zur Behandlung von Dyslipidämie bei Patienten mit NAFLD, NASH und NASH-Zirrhose eingesetzt werden können. Statine können bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose nach einer Gesamtrisiko-Nutzen-Analyse mit Vorsicht in niedriger Dosierung eingesetzt werden (3).
Der Begriff arzneimittelinduzierte Leberschäden ("drug-induced liver injury", DILI) kann verwendet werden, um klinisch signifikante Leberschäden oder alle (einschließlich asymptomatische) Leberschädigungen zu verstehen. DILI schließt Schädigung ein, die durch Heilkräuter, Pflanzen und Nahrungsergänzungsmittel sowie Medikamente (3, 4, 5) verursacht werden.
Allgemeine Literatur
1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al: Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: A post-hoc analysis. Lancet 376(9756):1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al: Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int J Cardiol 168(4):3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al: AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement–induced liver injury. Hepatology 00:1-29, 2022. doi: 10.1002/hep.32689
4. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study. Gastroenterology 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
5. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al: Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
Pathophysiologie von arzneimittelassoziierten Leberschäden
Die Pathophysiologie der arzneimittelinduzierten Leberschäden ist abhängig von dem Arzneimittel (oder anderen Hepatotoxinen) und ist in vielen Fällen noch nicht vollständig geklärt. Zu den schädigenden Mechanismen durch Arzneimittel gehören die kovalente Bindung des Wirkstoffes an zelluläre Proteine, was zur Schädigung des Immunsystems, Hemmung von Zell-Stoffwechselwegen, Blockierung von zellulären Transportwegen, induziertem Zelltod (Apoptose) und Störung der Mitochondrienfunktion führen kann.
Im Allgemeinen stehen folgende Faktoren im Verdacht, das Risiko von DILI zu erhöhen:
Alter ≥ 18 Jahre
Fettleibigkeit
Schwangerschaft
Gleichzeitiger Alkoholkonsum
Genetische Polymorphismen (zunehmend anerkannt)
Muster der Leberschädigung
DILI ist vorhersehbar (wenn die Schädigung in der Regel kurz nach der Exposition auftritt und dosisabhängig ist) oder ist unvorhersehbar (wenn sich die Schädigung nach einer Latenzzeit entwickelt und hat keinen Bezug zur Dosis hat). Intrinsisches DILI (gemeinehin Paracetamolvergiftung) ist eine der häufigsten Ursache von akutem Ikterus und Leberversagen in den USA. Eine unvorhersehbare DILI ist eine seltene Ursache für eine schwere Lebererkrankung. Subklinische DILI ist möglicherweise unterschätzt.
Potenzielle hepatotoxische Präparate
Befund | Wirkstoff |
|---|---|
Hepatozellulär: erhöhte ALT | Acarbose Paracetamol Allopurinol Amiodaron ART-Medikamente Bupropion Fluoxetin Gamander Grüner-Tee-Extrakt Baclofen Isoniazid Kava Ketoconazol Lisinopril Losartan Methotrexat NSAIDs Omeprazol PD-1/PD-L1-Inhibitoren Paroxetin Pyrazinamid Rifampicin Risperidon Sertralin Statine Tetrazykline Trazodone Trovafloxacin Valproat |
Cholestatisch Erhöhte alkalische Phosphatase und erhöhtes Gesamtbilirubin | Amoxicillin/Clavulansäure Anabole Steroide Chlorpromazine Clopidogrel Orale Kontrazeptiva Erythromycin Östrogene Irbesartan Mirtazapin Phenothiazine Terbinafin Trizyklische Antidepressiva |
Gemischt Erhöhte alkalische Phosphatase und ALT | Amitriptylin Azathioprin Captopril Carbamazepin Clindamycin Cyproheptadine Enalapril Nitrofurantoin Phenobarbital Phenytoin Sulfonamide Trazodone Trimethoprim/Sulfamethoxazol Verapamil |
ALT = Alanin-Aminotransferase; ART = antiretrovirale Therapie; AST = Aspartat-Aminotransferase; NSAR = nichtsteroidales Antirheumatikum. | |
Biochemisch werden allgemein drei Arten von Leberschäden festgestellt (siehe Tabelle Potenziell hepatotoxische Arzneimittel):
Hepatozellulär: Hepatocellulare Hepatotoxizität manifestiert sich in der Regel als Unwohlsein und mit Bauchschmerzen im rechten oberen Quadranten, mit einer deutlichen Erhöhung in Aminotransferase-Spiegel (Alaninaminotransferase, Alaninaminotransferase oder beidem), die durch Hyperbilirubinämie in schweren Fällen verbunden sein kann. Hyperbilirubinämie in dieser Erscheinungsform ist als hepatozelluläre Gelbsucht bekannt und ist nach "Hy's law" mit einer Sterblichkeit von bis zu 50% assoziiert. Wenn hepatozelluläre Schädigung der Leber durch Gelbsucht, eingeschränkte Lebersynthese und Enzephalopathie begleitet wird, ist die Chance einer spontanen Erholung gering und Lebertransplantation sollte in Betracht gezogen werden. Diese Art der Schädigung kann von Medikamenten wie Paracetamol und Isoniazid verursacht sein.
Cholestatische: Cholestatische Hepatotoxizität wird durch die Entwicklung von Juckreiz und Gelbsucht geprägt begleitet durch eine deutliche Erhöhung der alkalischen Phosphatase-Serumspiegel. Normalerweise ist diese Art von Verletzungen weniger gravierend als hepatozelluläre Syndrome, aber die Erholung kann langwierig sein. Stoffe, die bekanntermaßen zu dieser Art von Verletzung führen sind Amoxicillin/Clavulansäure und Chlorpromazin. Selten führt cholestatische Hepatotoxizität zu chronischen Lebererkrankungen und Gallengangsverlustsyndrom (progressive Zerstörung der intrahepatischen Gallengänge).
Gemischt Bei diesen klinischen Syndromen überwiegt weder ein Anstieg von Aminotransferase noch von alkalischer Phosphatase. Die Symptome können auch gemischt sein. Medikamente wie Phenytoin können zu dieser Art der Verletzung führen.
Diagnose von arzneimittelassoziierten Leberschäden
Identifizierung von charakteristischen Mustern von Laboranomalien
Ausschluss anderer Ursachen
Das Erscheinungsbild ist sehr unterschiedlich und reicht von abwesenden oder unspezifischen Symptomen (z. B. Unwohlsein, Übelkeit, Anorexie) bis Gelbsucht, eingeschränkter Lebersynthese und Enzephalopathie. Die frühzeitige Erkennung einer medikamenteninduzierten Leberschädigung (DILI) verbessert die Prognose.
Entscheidend für die Diagnose einer DILI sind die Identifizierung eines potenziellen Hepatotoxins, ein für die Substanz charakteristisches Muster von Anomalien bei Lebertests, die charakteristisch für die Substanz (ihre Signatur) sind, und der Beginn der Verletzung, der zeitlich mit dem typischen Profil des auslösenden Hepatotoxins übereinstimmt. Mögliche Erreger können mit Hilfe der LiverTox-Datenbank ermittelt werden. Diese leicht zugängliche Internetdatenbank wird von den National Institutes of Health finanziert. Sie enthält Informationen über die Wahrscheinlichkeit, dass eine Substanz eine DILI verursacht, das Verletzungsmuster, den zeitlichen Verlauf der Verletzung und die vermutete Erholungsphase. Sie enthält auch Links zu Fallberichten über potenzielle Erreger. (Die Datenbank kann über den folgenden Link aufgerufen werden: LiverTox: Klinische und Forschungsinformationen über arzneimittelinduzierte Leberschädigungen.)
Da es keine bestätigenden diagnostischen Test gibt, müssen andere Ursachen von Lebererkrankungen, insbesondere virale, biliäre, alkoholische, metabolische und Autoimmunursachen ausgeschlossen werden (1). Eine erneute Verabreichung von Medikamenten sollte vermieden werden. Verdachtsfälle von DILI sollten dem Programm der Food and Drug Administration (FDA) zur Überwachung unerwünschter Arzneimittelwirkungen (MedWatch) sowie dem DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network) gemeldet werden, einer von den National Institutes of Health (NIH) geförderten Forschungseinrichtung zur Verbesserung des Verständnisses der Ursachen und Folgen von DILI in den Vereinigten Staaten. Informationen über die Teilnahme an der Studie finden Sie auf der DILIN-Webseite (https://dilin.org/for-practitioners/).
Tipps und Risiken
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Diagnosehinweis
1. European Association for the Study of the Liver: EASL clinical practice guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
Behandlung von medikamentenbedingten Leberschäden
Sofortiges Absetzen des Medikaments
Die Patientenversorgung muss auf das Absetzen des Medikaments bestehen, was in der Regel zu einer Erholung führt, wenn es frühzeitig erfolgt. In schweren Fällen ist die Beratung mit einem Spezialisten angezeigt, vor allem, wenn Patienten hepatozelluläre Gelbsucht und Leberfunktionsstörungen haben, weil eine Lebertransplantation erforderlich sein könnte. Gegenmittel für arzneimittelinduzierte Leberschäden sind nur für ein paar Hepatotoxine verfügbar; solche Gegenmittel sind N -Azetylzystein für Paracetamol-Toxizität und Silymarin oder Penizillin für Amanita phalloides-Toxizität. Gelegentlich können Kortikosteroide bei DILI mit DRESS-Syndrom (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) oder bei autoimmunähnlichen Schädigungen helfen, wie z. B. bei der Toxizität von Minocyclin oder PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren.
Prävention von arzneimittelassoziierten Leberschäden
Die Bemühungen, eine arzneimittelinduzierte Leberschäden zu vermeiden beginnt bereits während der Medikamentenentwicklung, obwohl gezeigte Sicherheit in kleinen präklinischen Studie, keine Garantie für die Sicherheit des Medikaments in der breiten Anwendung ist. Die Überwachung nach dem Inverkehrbringen, die nun zunehmend von der Food and Drug Administration (FDA) vorgeschrieben wird, kann die Aufmerksamkeit auf potenziell hepatotoxische Arzneimittel lenken. Die LiverTox-Datenbank kann sehr nützlich sein.
Es konnte nicht gezeigt werden, dass routinemäßige Kontrollen von Leberwerten die Inzidenz von DILI verringern können. Die Nutzung der Pharmakogenomik kann eine exakte Anpassung des Medikamentengebrauchs und damit die Vermeidung potenzieller Toxizitäten bei gefährdeten Patienten ermöglichen.
Wichtige Punkte
Medikamente verursachen viel eher eine asymptomatische Abnormalität der Leberfunktion als klinisch manifeste Leberverletzungen oder Funktionsstörungen.
Zu den Risikofaktoren für medikamenteninduzierte Leberschädigungen (DILI) gehören Alter ≥ 18 Jahre, Übergewicht, Schwangerschaft, gleichzeitiger Alkoholkonsum und bestimmte genetische Polymorphismen.
DILI kann vorhersehbar und dosisabhängig oder unvorhersehbar und dosisunabhängig auftreten.
DILI kan hepatozellulär, cholestatisch (in der Regel weniger schwerwiegend als hepatozellulär) oder beides sein.
Um die Diagnose zu bestätigen, sind andere Ursachen von Lebererkrankungen, insbesondere virale, Gallenwegs-, alkoholische, Autoimmun- und Stoffwechselerkrankungen auszuschließen.
Keine Reprovokation mit Medikamenten, die im Verdacht stehen, DILI zu verursachen.
