Ngủ rũ đặc trưng bởi buồn ngủ quá mức ban ngày mạn tính, thường mất đột ngột trương lực cơ (cataplexy). Các triệu chứng khác bao gồm bóng đè, ảo giác thức và ảo giác mơ. Chẩn đoán bằng đa ký giấc ngủ và kiểm tra độ trễ vào giấc ngủ. Điều trị chứng mất trương lực và buồn ngủ ban ngày quá mức bằng modafinil, armodafinil, sorriamfetol, pitolisant hoặc oxybates.
(Tiếp cận bệnh nhân có bệnh lý về nhịp thức ngủ)
Nguyên nhân của chứng ngủ rũ là không rõ. Ở Châu Âu, Nhật Bản và Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc bệnh là 0,2 đến 1,6/1000 (1). Mất trương lực cũng phổ biến ở cả hai giới.
Có 2 loại (chứng ngủ rũ loại 2 phổ biến hơn loại 1) (2) :
Loại 1: Chứng ngủ rũ do thiếu hụt hypocretin và kèm theo chứng mất trương lực (yếu cơ hoặc liệt tạm thời do phản ứng cảm xúc đột ngột), liệt khi ngủ và ảo giác thôi miên buồn ngủ
Loại 2: Chứng ngủ rũ kèm theo nồng độ hypocretin bình thường và không có tình trạng mất trương lực; chủ yếu là EDS
Chứng ngủ rũ có liên quan chặt chẽ với các dạng đơn bội kháng nguyên bạch cầu người (HLA) cụ thể, nhưng nguyên nhân không được cho là do di truyền. Sự phù hợp ở các cặp song sinh thấp (khoảng 25% ở chứng ngủ rũ loại 1 [3]), cho thấy vai trò nổi bật của các yếu tố môi trường, thường gây ra rối loạn này. Neuropeptide hypocretin-1 bị thiếu dịch não tủy (CSF) ở động vật gây ngủ và bệnh nhân mắc chứng ngủ rũ loại 1, cho thấy nguyên nhân có thể là do sự phá hủy tự miễn liên quan đến HLA của các tế bào thần kinh chứa hypocretin ở vùng dưới đồi.
Ngủ rũ có tính rối loạn về thời gian và kiểm soát thời kỳ ngủ chuyển động mắt nhanh (REM). Do đó, thời kỳ ngủ REM xâm nhập vào trạng thái tỉnh táo gây chuyển thức giấc sang ngủ. Nhiều triệu chứng của bệnh nhân mắc chứng ngủ rũ loại 1 là do liệt cơ theo tư thế và giấc mơ sống động, đặc trưng của REM.
Hội chứng Kleine-Levin, một chứng rối loạn rất hiếm gặp ở trẻ em trai vị thành niên, giống như chứng ngủ rũ. Hội chứng Kleine-Levin gây ra ngủ nhiều từng đợt (buồn ngủ quá mức vào ban ngày) và ăn nhiều. Nguyên nhân không rõ ràng nhưng có thể là phản ứng tự miễn đáp ứng với nhiễm trùng.
Tài liệu tham khảo
1. Longstreth WT Jr, Koepsell TD, Ton TG, et al: The epidemiology of narcolepsy. Sleep 30(1):13-26, 2007. doi: 10.1093/sleep/30.1.13
2. Ohayon MM, Duhoux S, Grieco J, et al: Prevalence and incidence of narcolepsy symptoms in the US general population. Sleep Medicine: X 6(10095):2590-1427, 2023. oi.org/10.1016/j.sleepx.2023.100095
3. Miyagawa T, Tokunaga K: Genetics of narcolepsy. Hum Genome Var 6:4, 2019. doi: 10.1038/s41439-018-0033-7, 2019. doi: 10.1038/s41439-018-0033-7
Các triệu chứng và dấu hiệu của chứng ngủ rũ
Các triệu chứng chính của chứng ngủ rũ là
Quá buồn ngủ ban ngày (EDS)
Yếu tay chân
Ảo giác thức và mơ
Bóng đè
Giấc ngủ về đêm rối loạn (do tăng thức ăn)
Có tới 15% số bệnh nhân có đủ 5 triệu chứng này (1).
Các triệu chứng thường bắt đầu ở người trưởng thành hoặc thanh thiếu niên không có tiền sử mắc bệnh, mặc dù khởi phát có thể trầm trọng do bệnh tật, căng thẳng hoặc một thời gian thiếu ngủ. Một khi được hình thành, ngủ rũ tồn tại suốt cuộc đời; tuổi thọ không bị ảnh hưởng.
Buồn ngủ quá mức vào ban ngày
EDS là triệu chứng chính ở bệnh nhân ngủ rũ loại 1 và loại 2 và có thể xảy ra bất cứ lúc nào. Số thời gian ngủ thay đổi từ vài đến nhiều lần trong ngày, và mỗi lần có thể kéo dài vài phút hoặc vài giờ. Bệnh nhân chỉ có thể tạm thời cưỡng lại mong muốn ngủ nhưng có thể thức giấc khi ngủ bình thường. Giấc ngủ có xu hướng xảy ra trong hoàn cảnh nhất định (ví dụ như đọc sách, xem truyền hình, tham dự các cuộc họp) nhưng cũng có thể xảy ra trong các công việc phức tạp (ví dụ như lái xe, thuyết trình, viết, ăn).
Bệnh nhân cũng có thể gặp các cơn ngủ - những lúc ngủ mà không có cảnh báo trước. Bệnh nhân có thể cảm thấy sảng khoái khi thức dậy nhưng lại ngủ lại trong vài phút.
Giấc ngủ ban đêm có thể không thỏa mãn với những cơn kích thích thường xuyên và bị gián đoạn bởi những giấc mơ sống động, đáng sợ.
Hậu quả là năng suất công việc thấp, bất hòa trong các mối quan hệ cá nhân, kém tập trung, động lực thấp, trầm cảm, giảm chất lượng cuộc sống và tiềm ẩn tai nạn (đặc biệt là do va chạm xe cơ giới).
Yếu tay chân
Các cơn yếu cơ hoặc liệt tạm thời xảy ra mà không mất ý thức và thường kéo dài < 2 phút; các cơn này do những phản ứng cảm xúc đột ngột, chẳng hạn như cười, giận dữ, sợ hãi, vui sướng hoặc thường là ngạc nhiên gây ra.
Sự yếu cơ có thể gặp ở tay chân (ví dụ bệnh nhân có thể làm rơi cần câu khi cá cắn câu) hoặc có thể ngã khi cười rất vui (như "yếu với tiếng cười") hoặc đột nhiên tức giận. Liệt tay chân cũng có thể ảnh hưởng đến các cơ khác: Hàm có thể rũ xuống, các cơ mặt có thể rung lên, mắt có thể nhắm lại, đầu có thể gật đầu, đầu gối có thể khuỵu xuống và giọng nói có thể bị lắp bắp. Thị lực có thể bị mờ. Những cơn này giống như sự mất trương lực cơ xảy ra trong giấc ngủ REM.
Tình trạng mất trương lực có ý nghĩa lâm sàng xảy ra ở khoảng 1/5 số bệnh nhân và chỉ ở những bệnh nhân mắc chứng ngủ rũ loại 1.
Bóng đè
Bệnh nhân tạm thời không thể di chuyển được vì ngủ thiếp đi hoặc ngay sau khi thức dậy. Những cơn này có thể rất đáng sợ. Chúng tương tự như sự ức chế vận động đi kèm với giấc ngủ REM.
Tình trạng liệt khi ngủ xảy ra ở khoảng 25% số bệnh nhân nhưng cũng xảy ra ở một số trẻ khỏe mạnh và ít gặp hơn ở người lớn khỏe mạnh (1). Trong số những bệnh nhân ngủ rũ, liệt khi ngủ ảnh hưởng chủ yếu đến những người mắc bệnh loại 1.
Ảo giác thức hoặc mơ
Ảo giác thức và ảo giác mơ: đặc biệt ảo thanh, ảo thị hoặc ảo giác sống động có thể gặp khi vừa mới vào giấc ngủ hoặc hiếm hơn là ngay sau tỉnh giấc. Các tình trạng này khó phân biệt với giấc mơ mãnh liệt và có phần giống với những giấc mơ sống động, điều bình thường trong giấc ngủ REM.
Ảo giác thôi miên buồn ngủ xảy ra ở khoảng 30% đến 60% số bệnh nhân, thường gặp ở trẻ nhỏ khỏe mạnh và đôi khi xảy ra ở người lớn khỏe mạnh. (1). Trong số những bệnh nhân ngủ rũ, nó ảnh hưởng chủ yếu đến những người mắc bệnh loại 1.
Giấc ngủ bị rối loạn
Giấc ngủ cũng thường bị xáo trộn bởi sự gia tăng thức tỉnh ở bệnh nhân ngủ rũ, có khả năng làm cho EDS trầm trọng thêm. Rối loạn giấc ngủ xảy ra ở bệnh nhân ngủ rũ loại 1 và loại 2.
Tài liệu tham khảo về các triệu chứng và dấu hiệu
1. Drakatos P, Leschiziner GD: Update on hypersomnias of central origin. Curr Opin Pulm Med 20(6):572-580, 2014. doi: 10.1097/MCP.0000000000000098
Chẩn đoán chứng ngủ rũ
Đa ký giấc ngủ
Kiểm tra độ chậm vào giấc ngủ
Chậm trễ 10 năm kể từ khi bắt đầu có triệu chứng đến khi chẩn đoán chứng ngủ rũ là phổ biến.
Tiền sử chứng mất trương lực gợi ý chắc chắn chứng ngủ rũ loại 1 ở bệnh nhân mắc EDS.
Ở những bệnh nhân có EDS, để khẳng định chẩn đoán mất trương lực cơ cần dựa vào đa kí giấc ngủ ban đêm, kiểm tra độ chậm vào giấc ngủ gồm các biểu hiện sau:
Các thời kỳ REM khởi phát trong ít nhất 2 trong 5 lần ngủ trưa vào ban ngày hoặc một trong những lần ngủ trưa ban ngày cộng với i đa kí giấc ngủ vào đêm trước đó.
Độ trễ ngủ trung bình (thời gian đi vào giấc ngủ) ≤ 8 phút
Không có bất thường nào liên quan chẩn đoán trên đa kí giấc ngủ vào ban đêm.
Mất trương lực type 1 được chẩn đoán nếu bệnh nhân có liệt tay chân; chẩn đoán là type 2 khi bệnh nhân không có liệt tay chân. EDS xảy ra ở những bệnh nhân mắc chứng ngủ rũ loại 1 hoặc loại 2.
Test duy trì sự tỉnh táo được thực hiện giúp chẩn đoán nhưng cũng giúp theo dõi hiệu quả điều trị.
Các bệnh lý khác có thể gây ra chứng EDS mạn tính thường được nhận biết qua khai thác bệnh sử và khám lâm sàng; để khẳng định chẩn đoán có thể chỉ định các phương pháp chẩn đoán hình ảnh não, xét nghiệm máu và nước tiểu. Những bệnh lý này bao gồm những tổn thương ảnh hưởng đến vùng dưới đồi, vùng thân não trên, tăng áp lực nội sọ và một số dạng viêm não. Suy giáp,tăng đường huyết,, hạ đường huyết, thiếu máu, tăng ure huyết, tăng CO2 máu, tăng calci máu, suy gan và động kinh cũng có thể gây buồn ngủ ban ngày quá mức (EDS) có hoặc không có hội chứng ngủ nhiều. Sự liên quan cấp tính đợt ngắn EDS và hội chứng ngủ nhiều thường đi kèm với các bệnh lý toàn thân cấp tính như cúm. Hội chứng ngủ nhiều cũng xảy ra ở những bệnh nhân bị viêm màng não do bệnh do trypanosome châu Phi (bệnh buồn ngủ), lây truyền qua ruồi xê xê.
Điều trị chứng ngủ rũ
Modafinil hoặc armodafinil
Oxybates
Solriamfetol
Pitolisant
Chứng ngủ rũ có thể không cần điều trị nếu bệnh nhân thỉnh thoảng có các giai đoạn liệt khi ngủ hoặc mơ màng và nửa thức nửa ngủ, chứng tê liệt nhất thời không thường xuyên và một phần và EDS nhẹ. Đối với những người khác, thuốc thúc đẩy sự tỉnh táo và thuốc chống mất trương lực được sử dụng. Bệnh nhân cũng nên ngủ đủ giấc vào ban đêm và ngủ trưa ngắn (< 30 phút) vào cùng một giờ mỗi ngày (thường là buổi chiều). Bệnh nhân bị mất trương lực nên tránh các yếu tố thúc đẩy (ví dụ: cười, giận dữ, sợ hãi) (1).
Đối với chứng ngủ rũ loại 1, nên sử dụng oxybate hoặc pitolisant trong điều trị mất trương lực và nếu EDS vẫn tồn tại, nên thêm modafinil.
Đối với chứng ngủ rũ loại 2, modafinil nên là phương pháp điều trị bước đầu, với sorriamfetol là phương pháp điều trị bước hai cho EDS. Pitolisant cũng có thể được sử dụng để điều trị EDS.
Modafinil, một loại thuốc giữ tỉnh táo tác dụng kéo dài, có thể dùng cho bệnh nhân từ EDS. Cơ chế hoạt động không rõ ràng. Thông thường, modafinil được cho dùng vào buổi sáng. Liều được tăng lên khi cần thiết. Nếu tác dụng không kéo dài đến buổi tối, có thể sử dụng liều nhỏ thứ hai vào buổi trưa hoặc 1 giờ chiều, mặc dù liều này đôi khi ảnh hưởng đến giấc ngủ về đêm.
Tác dụng phụ của modafinil bao gồm buồn nôn và đau đầu, khắc phục triệu chứng bằng cách dùng liều khởi đầu thấp và điều chỉnh liều chậm. Modafinil dù liều thấp cũng có thể làm giảm hiệu quả của thuốc tránh thai đường uống và có khả năng gây nghiện. Tác dụng phụ hiếm gặp hơn là phát ban nặng và hội chứng Stevens-Johnson. Nếu có phản ứng nghiêm trọng, nên ngừng thuốc. Modafinil không nên được sử dụng trong thời kỳ mang thai vì nó có thể gây ra dị tật bẩm sinh nặng cho thai nhi, bao gồm cả dị tật tim.
Armodafinil, R-enantiomer của modafinil, có lợi ích và tác dụng bất lợi tương tự nhưng có tác dụng lâu hơn; thuốc được dùng một lần vào buổi sáng.
Solriamfetol là một thuốc ức chế tái hấp thu norepinephrine-dopamine. Thuốc được chỉ định để điều trị EDS (nhưng không phải chứng mất trương lực) ở bệnh nhân mắc chứng ngủ rũ hoặc ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn (OSA). Cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận và không nên sử dụng sorriamfetol ở bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối. Trong các thử nghiệm lâm sàng, solriamfetol được dung nạp tốt và làm giảm đáng kể các triệu chứng buồn ngủ quá mức (được ghi lại theo Thang đo giấc ngủ Epworth và duy trì kiểm tra mức độ tỉnh táo) ở người lớn mắc chứng ngủ rũ và ở những người bị OSA và EDS. Các tác dụng bất lợi thường gặp nhất là mất ngủ, nhức đầu, buồn nôn, giảm cảm giác thèm ăn và tiêu chảy. Không có tương tác với thuốc tránh thai đường uống.
Pitolisant là một thuốc chủ vận nghịch đảo thụ thể histamine-3, được chỉ định để điều trị EDS và chứng tê liệt nhất thời ở những bệnh nhân mắc chứng ngủ rũ. Pitolisant được bắt đầu mỗi ngày một lần (dùng khi thức dậy). Liều có thể tăng lên. Cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận hoặc suy gan và không nên sử dụng thuốc điều trị sẹo ở bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối. Các tác dụng bất lợi bao gồm nhức đầu, khó chịu, lo lắng và buồn nôn. Thuốc này tương tác với thuốc tránh thai, làm cho các thuốc đó kém hiệu quả hơn. Thuốc có thể kéo dài khoảng QT, cần theo dõi tình trạng này.
Oxybate, có trong 3 công thức bào chế (một công thức bào chế giàu natri được định lượng hai lần mỗi đêm, một công thức bào chế giàu natri được định lượng một lần mỗi đêm và một công thức bào chế ít natri được định lượng hai lần mỗi đêm), cũng có thể được sử dụng để điều trị EDS và chứng mất trương lực. Thuốc được dùng vào giờ đi ngủ khi nằm trên giường, tiếp theo là cùng một liều 2,5 đến 4 giờ sau đó (nếu đang sử dụng công thức bào chế hai lần mỗi đêm). Tác dụng phụ bao gồm nhức đầu, buồn nôn, chóng mặt, viêm mũi họng, buồn ngủ, nôn mửa, tiểu không tự chủ, và đôi khi mộng du. Oxybates là thuốc thuộc nhóm III và có khả năng bị lạm dụng và lệ thuộc. Các thuốc đó bị chống chỉ định ở những bệnh nhân bị thiếu hụt succinic semialdehyde dehydrogenase. Oxybate nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có rối loạn hô hấp không được điều trị, tăng huyết áp, hoặc suy tim.
Thuốc chống trầm cảm ba vòng (đặc biệt là clomipramine, imipramine và protriptyline) và SSRI (ví dụ: venlafaxine, fluoxetine) trước đây đã được sử dụng để điều trị chứng mất trương lực, liệt khi ngủ và ảo giác thôi miên buồn ngủ và ảo giác thôi miên nửa thức nửa ngủ; tuy nhiên, dữ liệu về hiệu quả của những loại thuốc này còn hạn chế. Chỉ nên sử dụng các thuốc này nếu pitolisant và oxybates không hiệu quả.
Methylphenidate hoặc các dẫn xuất amphetamine (bao gồm methamphetamine và dextroamphetamine) có thể được sử dụng nếu bệnh nhân không đáp ứng hoặc không thể dung nạp các loại thuốc gây tỉnh táo. Tuy nhiên, tất cả các chất kích thích nên được coi là bước ba hoặc bước bốn sau modafinil, armodafinil, solriamfetol và pitolisant. Nếu kê đơn thuốc kích thích cho bệnh nhân > 40 tuổi, nên thực hiện nghiệm pháp gắng sức để xác định xem bệnh nhân có bệnh tim mạch tiềm ẩn hay không.
Methylphenidate và các dẫn xuất amphetamine có sẵn trong các chế phẩm có tác dụng kéo dài và do đó có thể dùng liều một lần/ngày ở nhiều bệnh nhân. Tuy nhiên, các chất kích thích này có tác dụng phụ đáng kể, bao gồm kích động, tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, nhồi máu cơ tim, thay đổi cảm giác thèm ăn, và thay đổi tâm trạng (ví dụ, phản ứng hưng cảm). Khả năng lạm dụng là cao.
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Maski K, Trotti LM, Kotagal S, et al: Treatment of central disorders of hypersomnolence: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med 17(9):1881-1893, 2021 doi: 10.5664/jcsm.9328
Những điểm chính
Chứng ngủ rũ có thể do quá trình tự miễn dịch phá hủy các tế bào thần kinh chứa hypocretin ở vùng dưới đồi bên.
Các triệu chứng chính là buồn ngủ ban ngày quá mức (EDS), mất trương lực cơ, ảo giác thức và ảo giác mơ và bóng đè.
Chẩn đoán xác định bằng đo đa kí giấc ngủ và kiểm tra độ chậm vào giấc ngủ.
EDS thường đáp ứng với modafinil hoặc một loại thuốc thúc đẩy sự tỉnh táo khác; chứng tê liệt nhất thời đáp ứng với pitolisant hoặc oxybates.
