Porphyria cutanea tarda (PCT) là một porphyria gan tương đối phổ biến ảnh hưởng chủ yếu đến da. Bệnh gan cũng phổ biến. PCT là do sự thiếu hụt di truyền hoặc mắc phải trong hoạt tính của decarboxylase uroporphyrinogen ở gan, một enzyme trong con đường tổng hợp heme (xem bảng Chất nền và enzyme của quá trình sinh tổng hợp Hem). Tích tụ porphyrin, đặc biệt khi tăng stress oxy hoá ở tế bào gan, thường là do tăng chất sắt gan, nhưng cũng có thể là do rượu, hút thuốc lá, estrogen hoặc viêm gan C hoặc nhiễm HIV. Các triệu chứng bao gồm da mỏng manh, dễ phồng rộp, chủ yếu ở các vùng tiếp xúc ánh nắng. Chẩn đoán bằng phân tích porphyrin nước tiểu và phân. Sự khác biệt với các rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính ở da (rối loạn chuyển hóa coproporphyrin di truyền và rối loạn chuyển hóa porphyrin đa dạng) là rất quan trọng. Phương pháp điều trị bao gồm loại bỏ sắt bằng cách trích máu tĩnh mạch và tăng cường bài tiết porphyrin bằng cách điều trị bằng chloroquine hoặc hydroxychloroquine liều thấp. Phòng ngừa bằng cách tránh ánh sáng mặt trời, rượu, hút thuốc, estrogen và thuốc có chứa sắt và điều trị thành công bất kỳ bệnh viêm gan C và nhiễm HIV nào đi kèm.
(Xem thêm Tổng quan về rối loạn chuyển hóa porphyrin và Tổng quan về rối loạn chuyển hóa porphyrin da.)
Sinh lý bệnh Porphyria cutanea tarda
Porphyria cutanea tarda (PCT) là kết quả của sự thiếu hụt uroporphyrinogen decarboxylase ở gan (UROD – xem bảng Chất nền và Enzyme của Con đường Sinh tổng hợp Heme). Porphyrin tích tụ trong gan và được vận chuyển đến da, nơi chúng gây ra sự nhạy cảm với ánh sáng.
Các loại thuốc thường gây ra rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính (xem Drug Database for Acute Porphyria hoặc American Porphyria Foundation drug database) không gây khởi phát PCT.
Bệnh gan phổ biến ở PCT và có thể do một phần do sự tích lũy porphyrin, viêm gan C mạn tính, bệnh nhiễm sắt phối hợp, hoặc uống rượu quá mức. Xơ gan xảy ra ở ≤ 35% số bệnh nhân và ung thư biểu mô tế bào gan xảy ra ở 7% đến 24% số bệnh nhân (phổ biến hơn ở nam giới tuổi trung niên) (1, 2, 3).
Có hai dạng chính của rối loạn chuyển hóa porphyrin da muộn:
Loại 1: Mắc phải hoặc lẻ tẻ (75% đến 80% số trường hợp)
Loại 2: Di truyền hoặc gia đình (20% đến 25% số trường hợp)
Ngoài ra còn có một dạng 3 hiếm gặp, chiếm < 1% số trường hợp.
Trong rối loạn chuyển hóa porphyrin da muộn dạng 1, tình trạng thiếu hụt decarboxylase bị hạn chế ở gan và không có khuynh hướng di truyền. Bệnh thường biểu hiện ở độ tuổi từ trung niên hoặc cao hơn. Thiếu hụt enzyme được cho là mắc phải do tăng stress oxy hóa trong tế bào gan dẫn đến tăng quá trình oxy hóa uroporphyrinogen thành uroporphyrin, vốn không phải là cơ chất của enzyme này và dẫn đến quá trình hình thành chất ức chế uroporphomethene (4). Estrogen, sắt dư thừa và nhiễm viêm gan C cũng làm tăng căng thẳng oxy hóa như vậy trong tế bào gan.
Trong PCT dạng 2, sự thiếu hụt decarboxylase được di truyền từ đột biến nhiễm sắc thể trội với sự xâm nhập giới hạn. Sự thiếu hụt xảy ra trong tất cả các tế bào, bao gồm cả hồng cầu. Nó có thể phát triển sớm hơn dạng 1, đôi khi ở trẻ em. Sự thiếu hụt một phần (~50%) hoạt động của UROD ở bệnh nhân dị hợp tử tự nó không đủ để gây ra các đặc điểm sinh hóa hoặc lâm sàng của PCT; Các yếu tố bổ sung được yêu cầu để làm giảm > 75% hoạt động UROD của gan cần thiết để các đặc điểm của PCT biểu hiện. Yếu tố khởi phát bao gồm tăng lượng sắt trong gan, sử dụng rượu, tiếp xúc hydrocacbon halogen hóa, và viêm gan C hoặc nhiễm HIV, estrogens, và hút thuốc. Các yếu tố này làm tăng quá trình oxy hóa uroporphyrinogen và các porphyrinogen khác thành porphyrin tương ứng và cũng giúp hình thành chất ức chế UROD (5).
Các đột biến mới trong gen UROD góp phần vào sự phát triển của PCT trên lâm sàng, ngay cả ở độ tuổi cao (thập kỷ thứ 8) vẫn tiếp tục được công bố (6).
Rối loạn chuyển hóa porphyrin hepatoerythropoietic (HEP – xem bảng Một số rối loạn chuyển hóa porphyrin ít phổ biến hơn), tình trạng này có biểu hiện thiếu hụt UROD trầm trọng, rất hiếm gặp và thường được coi là một dạng PCT dạng 2 di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường.
PCT loại 3, rất hiếm, di truyền nhưng không có bất kỳ khiếm khuyết trong gen UROD ; một khiếm khuyết trong một gen khác, không xác định được gen là nguyên nhân.
Loại 1 và 2 là các dạng chính của bệnh porphyria cutanea tarda. Chúng có các chất kết tủa, triệu chứng và điều trị tương tự. Tỉ lệ phổ biến có thể là khoảng 1/10.000 nhưng có lẽ cao hơn ở những người tiếp xúc với hydrocacbon thơm halogen hóa hoặc các chất lắng đọng khác của bệnh.
Giả porphyria
Bệnh thận giai đoạn cuối, bức xạ tia cực tím (UVA) và một số loại thuốc có thể gây ra các triệu chứng giống như PCT mà không làm tăng nồng độ porphyrin (giả rối loạn chuyển hóa porphyrin). Các loại thuốc thường có liên quan là furosemide, tetracycline, sulfonamid, naproxen và các loại thuốc chống viêm không steroid khác (NSAID).
Bởi vì porphyrin được thẩm phân kém, một số bệnh nhân được lọc máu lâu dài sẽ phát triển tình trạng da tương tự PCT; tình trạng này được gọi là giả porphyria của bệnh thận giai đoạn cuối. Tuy nhiên, một số bệnh nhân này có PCT tiềm ẩn, liên quan đến một số hoặc tất cả các yếu tố kích thích đã biết, bao gồm quá tải sắt do điều trị. Bệnh có thể nặng và khó kiểm soát vì tình trạng thiếu máu đi kèm của bệnh mạn tính khiến cho khó loại bỏ sắt bằng phương pháp lấy máu tĩnh mạch. Ngoài ra, hiệu quả của hydroxychloroquine bị giảm vì phức hợp của uroporphyrin và hydroxychloroquine được hình thành và không được loại bỏ bằng lọc máu hoặc thẩm phân phúc mạc.
Tài liệu tham khảo sinh bệnh học
1. Bissell DM, Anderson KE, Bonkovsky HL. Porphyria. N Engl J Med 2017;377(9):862-872. doi:10.1056/NEJMra1608634
2. Bonkovsky HL, Poh-Fitzpatrick M, Pimstone N, et al. Porphyria cutanea tarda, hepatitis C, and HFE gene mutations in North America. Hepatology 1998;27(6):1661-1669. doi:10.1002/hep.510270627
3. Egger NG, Goeger DE, Payne DA, Miskovsky EP, Weinman SA, Anderson KE. Porphyria cutanea tarda: multiplicity of risk factors including HFE mutations, hepatitis C, and inherited uroporphyrinogen decarboxylase deficiency. Dig Dis Sci 47(2):419-426, 2002. doi:10.1023/a:1013746828074
4. Phillips JD, Bergonia HA, Reilly CA, Franklin MR, Kushner JP. A porphomethene inhibitor of uroporphyrinogen decarboxylase causes porphyria cutanea tarda. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(12):5079-5084. doi:10.1073/pnas.0700547104
5. Ryan Caballes F, Sendi H, Bonkovsky HL. Hepatitis C, porphyria cutanea tarda and liver iron: an update. Liver Int 2012;32(6):880-893. doi:10.1111/j.1478-3231.2012.02794.x
6. Soufleris S, Moore M, Phillips JD, et al. Novel UROD mutation for porphyria cutanea tarda, type 2: a case report. AME Case Rep 2024;8:67. doi:10.21037/acr-23-66
Triệu chứng và Dấu hiệu Porphyria Cutanea Tarda
Bệnh nhân mắc rối loạn chuyển hóa porphyrin da muộn có làn da mỏng manh, dễ bị tổn thương do ánh nắng mặt trời, chủ yếu ở những vùng da tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Độc tính với ánh sáng muộn, do đó bệnh nhân không phải lúc nào cũng có thể thấy mối liên hệ giữa việc tiếp xúc với ánh nắng mặt trời với các triệu chứng.
Rối loạn chuyển hóa pocphirin biểu hiện da muộn chủ yếu ảnh hưởng đến các vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, bao gồm cả dái tai ở bệnh nhân này.
© Springer Science+Business Media
Hình ảnh này cho thấy ban đỏ và bọng nước vỡ trên các ngón tay của một bệnh nhân mắc chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin da muộn.
Hình ảnh của BS. Karen McKoy.
Ban đỏ, bọng nước và mụn dạng hạt kê ở mu bàn tay của bệnh nhân mắc bệnh rối loạn chuyển hóa porphirin biểu hiện da muộn.
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Theo White K, Soter N. Trong Current Dermatologic Diagnosis and Treatment. Do I Freedberg, IM Freedberg và MR Sanchez biên tập. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
Các vết sẹo teo đã phát triển sau khi vỡ bọng nước. Một số bọng xuất huyết.
© Springer Science+Business Media
Rối loạn chuyển hóa pocphirin biểu hiện da muộn chủ yếu ảnh hưởng đến các vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, bao gồm cả dái tai ở bệnh nhân này.
© Springer Science+Business Media
Hình ảnh này cho thấy ban đỏ và bọng nước vỡ trên các ngón tay của một bệnh nhân mắc chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin da muộn.
Hình ảnh của BS. Karen McKoy.
Ban đỏ, bọng nước và mụn dạng hạt kê ở mu bàn tay của bệnh nhân mắc bệnh rối loạn chuyển hóa porphirin biểu hiện da muộn.
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Theo White K, Soter N. Trong Current Dermatologic Diagnosis and Treatment. Do I Freedberg, IM Freedberg và MR Sanchez biên tập. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
Các vết sẹo teo đã phát triển sau khi vỡ bọng nước. Một số bọng xuất huyết.
© Springer Science+Business Media
Tự phát hoặc sau khi chấn thương nhẹ, phỏng nước hình thành. Một số bọng xuất huyết. Các vết trợt và loét đi kèm có thể dẫn đến nhiễm trùng thứ phát, lành chậm, để lại sẹo teo, thường kèm theo tình trạng giảm sắc tố. Tiếp xúc với ánh sáng mặt trời thỉnh thoảng dẫn đến ban đỏ, phù nề hoặc ngứa.
Viêm kết mạc quá mức có thể phát triển, nhưng các vị trí niêm mạc khác không bị ảnh hưởng.
Các vùng bị giảm sắc tố hoặc tăng sắc tố có thể phát triển, như có thể tăng sắc tố trên khuôn mặt và thay đổi giả xơ cứng bì.
Chẩn đoán Porphyria Cutanea Tarda
Tăng nồng độ porphyrin huyết tương, uroporphyrin nước tiểu và heptacarboxyl porphyrin, và isocoproporphyrin trong phân
Ở những bệnh nhân khỏe mạnh khác, da dễ bị tổn thương và phồng rộp tạo thành porphyria da. Chẩn đoán phân biệt với rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính có các triệu chứng ở da (rối loạn chuyển hóa porphyrin đa dạng [VP] và rối loạn chuyển hóa coproporphyrin di truyền [HCP]) là rất quan trọng vì ở những bệnh nhân mắc VP và HCP, việc kê sai thuốc sinh prophyrin có thể gây khởi phát các triệu chứng thần kinh não-tủy và giao cảm nặng của rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính. Các triệu chứng thần kinh không giải thích trước đây hoặc đau bụng có thể gợi ý một porphyria cấp tính. Tìm kiếm tiền sử tiếp xúc với hóa chất có thể gây ra giả porphyria.
Mặc dù tất cả các rối loạn chuyển hóa porphyrin gây tổn thương da đều được đi kèm với porphyrin huyết tương cao, uroporphyrin trong nước tiểu và heptacarboxyl porphyrin và isocoproporphyrin phân cho thấy PCT. Nồng độ trong nước tiểu của porphobilinogen porphyrin (PBG) là bình thường ở PCT. Axit delta-aminolevulinic trong nước tiểu có thể tăng nhẹ (< 3 lần giới hạn trên của giá trị bình thường). Hoạt động của UROD trong hồng cầu là bình thường ở dạng PCT dạng 1 và dạng 3 nhưng lại giảm (~ 50%) ở dạng 2.
Tất cả bệnh nhân PCT cần phải được xét nghiệm viêm gan C và nhiễm HIV (1). Họ cũng nên được kiểm tra tình trạng quá tải sắt với nồng độ sắt và nồng độ ferritin trong huyết thanh, và khả năng gắn kết sắt toàn phần; nếu kết quả cho thấy tình trạng quá tải sắt, nên thực hiện xét nghiệm đột biến gen HFE cho bệnh nhiễm sắc tốt sắt mô di truyền (2).
Tài liệu tham khảo chẩn đoán
1. Caballes FR, Sendi H, Bonkovsky HL: Hepatitis C, porphyria cutanea tarda and liver iron: an update. Liver Int 32(6):880–893, 2012 doi:10.1111/j.1478-3231.2012.02794.x
2. Bonkovsky HL, Guo JT, Hou W, et al: Porphyrin and heme metabolism and the porphyrias. Compr Physiol 3(1):365–401, 2013 doi:10.1002/cphy.c120006
Điều trị Porphyria Cutanea Tarda
Bốn chiến lược điều trị bổ sung có sẵn:
Giảm lượng dự trữ sắt
Tăng bài tiết porphyrin
Điều trị viêm gan C mạn tính và nhiễm HIV, nếu có
Ngừng sử dụng rượu, hút thuốc và ngừng sử dụng estrogen nếu có
Những chiến lược này có thể được kết hợp để thuyên giảm nhanh hơn, mặc dù việc kết hợp chúng thường không cần thiết. Quá trình điều trị được theo dõi bằng cách xác định nồng độ ferritin huyết thanh (nếu sử dụng liệu pháp giảm sắt) và bài tiết porphyrin qua nước tiểu cứ hai hoặc ba tháng một lần cho đến khi bệnh thuyên giảm hoàn toàn.
Bệnh nhân nên ngừng sử dụng rượu và ngừng hút thuốc (kể cả cần sa).
Loại bỏ sắt bằng phương pháp trích máu điều trị thường hiệu quả. Một đơn vị máu sẽ được trích bỏ mỗi 1 hoặc 2 tuần. Khi ferritin huyết thanh giảm xuống dưới mức bình thường, ngừng trích máu. Thông thường, cần có từ 6 đến 10 đợt. Porphyrin nước tiểu và huyết tương giảm dần với điều trị, chậm hơn nhưng song song với giảm của ferritin. Da trở về bình thường sau cùng. Sau khi thuyên giảm, việc trích máu tĩnh mạch chỉ cần thiết khi có tái phát. Điều trị giảm sắt liên tục cũng được khuyến nghị khi có nhiễm sắc tố sắt mô di truyền. Ở những bệnh nhân mắc bệnh nhiễm sắc tố sắt mô di truyền, nồng độ ferritin huyết thanh mục tiêu là 50 đến 150 ng/mL (50 đến 150 microgam/L).
Hình ảnh của Herbert L. Bonkovsky, MD.
Chloroquine hoặc hydroxychloroquine liều thấp, 100 đến 125 mg đường uống x 2 lần/tuần, loại bỏ porphyrin dư thừa khỏi gan và có lẽ các mô khác bằng cách tăng tốc độ bài tiết. Liều cao hơn có thể gây tổn thương gan tạm thời và trầm trọng của porphyria. Khi đạt được sự lui bệnh, phác đồ được ngừng lại.
Chloroquine và hydroxychloroquine không có hiệu quả trong việc điều trị bệnh thận tiên tiến, và trích máu thường bị chống chỉ định vì thiếu máu. Tuy nhiên, erythropoietin tái tổ hợp huy động lượng sắt dư thừa và cải thiện tình trạng thiếu máu đủ để cho phép thực hiện thủ thuật mở tĩnh mạch. Trong bệnh thận giai đoạn cuối, deferoxamine là chất bổ trợ cho trích máu để giảm sắt ở gan, phức hợp sắt được lấy đi trong quá trình lọc máu. Lọc máu với màng siêu thẩm thấu và tăng lưu lượng máu cao là cần thiết.
Bệnh nhân có hội chứng PCT và viêm gan C rõ ràng nên được đánh giá để điều trị với thuốc kháng vi-rút. Sự suy giảm sắt trước đó làm tăng phản ứng với liệu pháp kháng vi-rút dựa trên interferon, nhưng tình trạng suy giảm như vậy dường như không cần thiết khi điều trị bằng thuốc kháng vi-rút tác dụng trực tiếp có hiệu quả cao. Sự thuyên giảm các tổn thương da PCT sau khi điều trị bằng thuốc kháng vi-rút đã được báo cáo, nhưng vẫn chưa có tài liệu nào về việc đảo ngược hoàn toàn các khiếm khuyết về chuyển hóa và cải thiện lâu dài (1). Tuy nhiên, có vẻ như nên điều trị và chữa khỏi nhiễm vi rút viêm gan C bằng phương pháp điều trị kháng vi-rút trực tiếp trước khi quyết định dùng liệu pháp giảm sắt hoặc hydroxychloroquine ở những bệnh nhân như vậy (2). Nhiễm HIV cần phải được điều trị thích hợp trong khi điều trị PCT.
Trẻ em mắc PCT có triệu chứng rất hiếm khi gặp, nhưng được điều trị bằng cách lấy máu tĩnh mạch với lượng nhỏ hoặc uống chloroquine; liều lượng được xác định theo cân nặng cơ thể. Nhiễm vi-rút viêm gan C hoặc nhiễm HIV, nếu có, cần được điều trị kịp thời.
Triệu chứng da xảy ra trong thời kỳ mang thai được điều trị bằng phương pháp trích máu. Trong trường hợp dai dẳng, có thể thêm chloroquine liều thấp; không có tác dụng gây quái thai nào được ghi nhận. Tùy thuộc vào mức độ loãng máu và cạn kiệt sắt, các triệu chứng trên da thường giảm dần khi thai kỳ tiến triển.
Việc bổ sung estrogen trước hoặc sau mãn kinh hoặc liệu pháp estrogen khác, chẳng hạn như đối với nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt, sẽ bị tạm dừng trong quá trình điều trị PCT. Dừng estrogen thường gây ra thuyên giảm. Đôi khi có thể thay thế estrogen đường toàn thân bằng estrogen dạng qua da nếu các triệu chứng sau mãn kinh gây khó chịu, nhưng vẫn có thể có một số nguy cơ do hấp thu toàn thân ở một mức độ nào đó.
Cimetidine được đề xuất là phương pháp điều trị PCT vì người ta tin rằng cimetidine có tác dụng điều chỉnh giảm ALA synthase-1 ở gan. Tuy nhiên, ALA synthase-1 ở gan không được điều chỉnh tăng đáng kể trong PC.T. Do đó, việc sử dụng thường quy cimetidine trong điều trị PCT không được khuyến nghị (3).
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Bonkovsky HL, Rudnick SP, Ma CD, et al: Ledipasvir/Sofosbuvir Is Effective as Sole Treatment of Porphyria Cutanea Tarda with Chronic Hepatitis C. Dig Dis Sci 68(6):2738–2746, 2023. doi:10.1007/s10620-023-07859-8
2. Rudnick S, Bonkovsky HL: Hepatitis C and porphyria cutanea tarda in 2020. Aliment Pharmacol Therap 51:1432–1434, 2020. doi: 10.1111/apt.15728
3. Fujita Y, Sato-Matsumura KC: Effective treatment for porphyria cutanea tarda with oral cimetidine. J Dermatol 37(7):677–679, 2010 doi:10.1111/j.1346-8138.2010.00838.x
Phòng ngừa Porphyria Cutanea Tarda
Bệnh nhân nên tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, sử dụng mũ và quần áo và kem chống nắng chứa oxit kẽm hoặc titan. Các kem chống nắng điển hình chặn ánh sáng UV không có hiệu quả, nhưng kem chống nắng hấp thụ tia UVA, chẳng hạn như những chất có chứa dibenzylmethane, có thể giúp ích gì đó. Nên tránh uống rượu vĩnh viễn và nên ngừng hút thuốc. Nếu cần, việc bổ sung estrogen, đặc biệt là dùng qua da ở liều thấp, thường có thể được tiếp tục một cách an toàn sau khi bệnh thuyên giảm.
Những điểm chính
Porphyria da (PCT) thường mắc phải nhưng có thể là di truyền.
Các tác nhân gây bệnh bao gồm nồng độ sắt trong gan cao, sử dụng rượu, liệu pháp estrogen, tiếp xúc với hydrocarbon halogen, nhiễm vi rút viêm gan C hoặc nhiễm HIV.
Các loại thuốc thường gây khởi phát rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính không gây khởi phát PCT.
Định lượng uroporphyrin niệu và heptacarboxyl porphyrin, và isocoproporphyrin trong phân.
Kiểm tra tình trạng quá tải sắt với nồng độ sắt và ferritin trong huyết thanh và khả năng liên kết sắt.
Kiểm tra những bệnh nhân có độ bão hòa ferritin huyết thanh hoặc transferrin tăng cao đối với HFE đột biến gen.
Giảm lượng sắt dư thừa bằng cách trích máu.
Loại bỏ porphyrin thừa bằng cho chloroquine hoặc hydroxychloroquine liều thấp.
Điều trị bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan C bằng thuốc kháng vi rút tác dụng trực tiếp.
Điều trị bệnh nhân nhiễm HIV bằng liệu pháp kháng retrovirus.
Thông tin thêm
Sau đây là các tài nguyên tiếng Anh có thể hữu ích. Vui lòng lưu ý rằng CẨM NANG không chịu trách nhiệm về nội dung của các tài nguyên này.
American Porphyria Foundation: Aims to educate and support patients and families affected by porphyrias and to support research into treatment and prevention of porphyrias
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Cung cấp danh sách cập nhật các loại thuốc hiện có ở Hoa Kỳ để hỗ trợ bác sĩ kê đơn cho bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin
United Porphyrias Association: Cung cấp hướng dẫn và hỗ trợ cho bệnh nhân và gia đình của họ; cung cấp thông tin đáng tin cậy cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe; thúc đẩy và hỗ trợ nghiên cứu lâm sàng để cải thiện chẩn đoán và xử trí rối loạn chuyển hóa porphyrin
International Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Cung cấp danh sách cập nhật các loại thuốc có sẵn ở Châu Âu để hỗ trợ các bác sĩ kê đơn cho bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin
