Rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính

Các triệu chứng và dấu hiệu của các cuộc tấn công không đặc hiệu và có thể bắt chước nhiều quá trình bệnh khác. Táo bón, mệt mỏi, thay đổi trạng thái tinh thần (thường được mô tả là "buồn ngủ"), và mất ngủ thường xảy ra trước một cơn cấp tính. Các triệu chứng phổ biến nhất của một cơn là

• Đau khắp bụng

• Nôn

Đau bụng có thể dữ dội và không tương xứng với ấn đau ở bụng hoặc các dấu hiệu thực thể khác. Các biểu hiện bụng có thể là hậu quả của ảnh hưởng của các dây thần kinh nội tạng. Thông thường, không có tình trạng viêm, bụng không mềm và không có dấu hiệu phúc mạc.

Một số ít bệnh nhân mắc chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin ở gan cấp tính cũng bị viêm tụy cấp tính, trong đó không tìm thấy các nguyên nhân tiềm ẩn khác, chẳng hạn như sỏi mật, uống quá nhiều rượu và tăng triglycerid máu nặng.

Thường là nhiệt độ và lượng bạch cầu bình thường hoặc chỉ tăng nhẹ. Có thể có chướng bụng do liệt ruột. Nước tiểu thường có màu đỏ hoặc nâu đỏ và có kết quả dương tính mạnh với porphobilinogen trong cơn bệnh.

Tất cả các thành phần của hệ thần kinh ngoại vi và hệ thần kinh trung ương có thể bị tác động. Bệnh thần kinh vận động hay gặp trong cơn porphyrin cấp nặng hoặc kéo dài. Sự yếu cơ thường bắt đầu ở ngọn chi nhưng có thể liên quan đến bất kỳ dây thần kinh vận động hoặc dây thần kinh sọ nào và tiến triển đến liệt tứ chi. Sự bao gồm cả tổn thương hành não có thể gây suy hô hấp.

Tổn thương hệ thần kinh trung ương có thể gây co giật hoặc rối loạn tâm thần (ví dụ: thờ ơ, mê sảng, trầm cảm, kích động, rối loạn tâm thần rõ ràng, ảo giác). Động kinh, hành vi loạn thần và ảo giác có thể là do hoặc trầm trọng hơn do hạ natri máu hoặc hạ magie máu. Hạ natri máu có thể xảy ra trong một cơn bệnh cấp tính do giải phóng quá nhiều magie huyết (hóc môn chống bài niệu [ADH]) và/hoặc truyền dung dịch nhược trương (dextrose 5% hoặc 10% trong nước) theo đường tĩnh mạch, một liệu pháp tiêu chuẩn để điều trị các cơn bệnh cấp tính. Chưa rõ nguyên nhân của hạ magiê máu. Một số bệnh nhân có các đặc điểm của hội chứng bệnh não sau có hồi phục (PRES), đặc trưng bởi đau đầu, thay đổi trạng thái tâm thần, co giật và mất thị lực được cho là do phù nề ở thùy chẩm phía sau và thùy đỉnh (1).

Dư thừa catecholamine dư thường gây ra sự bồn chồn và nhịp tim nhanh. Hiếm khi, rối loạn nhịp do catecholamine gây ra tử vong đột ngột. Tăng huyết áp không ổn định với huyết áp cao thoáng qua có thể gây ra những thay đổi về mạch máu, nếu không được điều trị có thể tiến triển thành tăng huyết áp mạn tính. Bệnh thận mạn tính trong rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp là đa yếu tố; tăng huyết áp cấp tính (có thể dẫn đến tăng huyết áp mạn tính) có khả năng là một yếu tố chính gây kết tủa. Tuy nhiên, các yếu tố di truyền, đặc biệt là sự biến đổi di truyền trong chất vận chuyển peptit 2 gen (PEPT2), mã hóa chất vận chuyển peptit và axit amin có thể ảnh hưởng đến tái hấp thu ALA ở ống lượn gần, đã được tìm thấy ở những bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp từng đợt đã phát triển bệnh thận mạn tính. Cụ thể là, đã thấy những người mang biến thể có ái lực cao hơn (PEPT2*1*1) có rối loạn chức năng thận nặng hơn những người mang biến thể có ái lực thấp hơn (2).

Một số bệnh nhân có các triệu chứng kéo dài với cường độ nhẹ hơn (ví dụ: táo bón, mệt mỏi, đau đầu, đau lưng hoặc đau đùi, dị cảm, nhịp tim nhanh, khó thở, mất ngủ, trầm cảm, lo lắng hoặc các rối loạn tâm trạng khác, co giật). Các triệu chứng mạn tính giữa các cơn bệnh có thể xảy ra ở nhiều bệnh nhân, đặc biệt là những người đã bị nhiều hơn một cơn cấp tính, trong đó triệu chứng thường gặp nhất là đau (2). Nhiều bệnh nhân gặp phải các triệu chứng hàng ngày.

Da mỏng và có những chỗ phát ban, bỏng rộp có thể phát triển trên các vùng phơi nắng, ngay cả khi không có các triệu chứng thần kinh. Thông thường bệnh nhân không nhận thức được mối liên hệ với ánh nắng mặt trời. Biểu hiện da là giống với biểu hiện của porphyria cutanea tarda; các tổn thương thường xảy ra ở các khía cạnh lưng của bàn tay, cẳng tay, mặt, tai và cổ.

Sự tham gia của vận động trong các cuộc tấn công cấp tính có thể dẫn đến sự yếu cơ và sự teo cơ giữa các đợt cấp. Xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan, tăng huyết áp động mạch toàn thân và suy thận trở nên phổ biến hơn sau tuổi trung niên trong rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính từng đợt và cũng có thể ở rối loạn chuyển hóa porphyrin đa dạng và rối loạn chuyển hóa coproporphyrin di truyền, đặc biệt là ở những bệnh nhân đã bị các cơn rối loạn chuyển hóa porphyrin trước đó (4).

1. 1. Jaramillo-Calle DA, Solano JM, Rabinstein AA, Bonkovsky HL: Porphyria-induced posterior reversible encephalopathy syndrome and central nervous system dysfunction. Mol Genet Metab 128(3):242–253, 2019 doi:10.1016/j.ymgme.2019.10.011

2. 2. Tchernitchko D, Tavernier Q, Lamoril J, et al: A Variant of Peptide Transporter 2 Predicts the Severity of Porphyria-Associated Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 28(6):1924–1932, 2017. doi:10.1681/ASN.2016080918

3. 3. Simon A, Pompilus F, Querbes W, et al: Patient perspective on acute intermittent porphyria with frequent attacks: A disease with intermittent and chronic manifestations. Patient 11(5):527–537, 2018 doi:10.1007/s40271-018-0319-3

4. 4. Saberi B, Naik H, Overbey JR, et al: Hepatocellular carcinoma in acute hepatic porphyrias: Results from the Longitudinal Study of the U.S. Porphyrias Consortium. Hepatology 73(5):1736–1746, 2021 doi:10.1002/hep.31460

Chẩn đoán sai thường gặp vì cơn cấp tính bị lẫn lộn với các nguyên nhân đau bụng cấp tính khác (đôi khi dẫn đến phẫu thuật không cần thiết) hoặc bị lẫn lộn với rối loạn tâm thần hoặc thần kinh nguyên phát. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân trước đây được chẩn đoán là người mang gen hoặc người có tiền sử gia đình có người mang gen, nên nghi ngờ porphyria. Tuy nhiên, ngay cả ở những người mang gen đã biết, các nguyên nhân khác cũng phải được xem xét.

Nước tiểu có màu đỏ hoặc màu nâu đỏ, không có mặt trước khi xuất hiện triệu chứng khởi phát, là một dấu hiệu cơ bản và biểu hiện trong các cơn porphyria cấp. Cần kiểm tra mẫu nước tiểu và gửi đi để đo PBG và creatinine ở những bệnh nhân đau bụng không rõ nguyên nhân, đặc biệt là nếu có táo bón nặng, nôn, nhịp tim nhanh, yếu cơ, tổn thương hành não hoặc các triệu chứng tâm thần.

Nếu nghi ngờ porphyria, xét nghiệm xác định PBG trong nước tiểu sử dụng phương pháp định tính nhanh hoặc phương pháp bán định lượng. Kết quả dương tính hoặc nghi ngờ lâm sàng cao đòi hỏi định lượng ALA, PBG và creatinin niệu định lượng lấy từ cùng một mẫu được ưu tiên. Nồng độ PBG và ALA, được chuẩn hóa theo nồng độ creatinine trong nước tiểu, > 10 mg/g creatinine chỉ ra một cơn porphyrin cấp tính trừ khi bệnh nhân là người mang gen mà quá trình bài tiết tiền chất porphyrin xảy ra ở mức tương tự ngay cả trong giai đoạn tiềm ẩn của rối loạn.

Nếu tỷ lệ PBG/creatinine và ALA/creatinine trong nước tiểu là bình thường, cần xem xét các chẩn đoán khác. Đo nồng độ porphyrin toàn phần nước tiểu và đo nồng độ của từng porphyrin bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao rất hữu ích. ALA và coproporphyrin trong nước tiểu tăng cao với PBG bình thường hoặc tăng nhẹ gợi ý ngộ độc chì, rối loạn chuyển hóa porphyrin do thiếu axit delta-aminolevulinic dehydratase (ALAD), hoặc bệnh tyrosinemia di truyền loại 1. Phân tích mẫu nước tiểu 24 giờ không cần thiết. Thay vào đó, một mẫu nước tiểu ngẫu nhiên được sử dụng, và mức PBG và ALA được hiệu chỉnh để pha loãng bằng liên quan đến nồng độ creatinine trong mẫu nước tiểu.

Các chất điện giải bao gồm magiê cần được đo. Chứng hạ natri máu có thể xuất hiện do nôn hoặc tiêu chảy quá nhiều sau khi thay thế dung dịch nhược trương hoặc vì hội chứng tăng tiết hormone ADH không thỏa đáng (SIADH).

Do điều trị không phụ thuộc vào thể porphyria cấp tính nên việc xác định loại bệnh cụ thể có ý nghĩa quan trọng trong việc tìm ra người mang gen trong dòng họ. Khi thể bệnh và đột biến của người thân trong dòng họ đã được biết đến, chẩn đoán là rõ ràng nhưng có thể được xác nhận bằng phân tích gen.

Hoạt động của enzyme ALAD trong tế bào hồng cầu có thể dễ dàng đo lường được và có thể hữu ích cho việc chẩn đoán bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin do thiếu ALAD, trong đó hoạt động của ALAD bị giảm nghiêm trọng (<10% so với bình thường). Tương tự, có thể đo hoạt động PBG deaminase trong hồng cầu để giúp chẩn đoán rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính không liên tục, được gợi ý bởi mức độ PBG deaminase trong hồng cầu xấp xỉ 50% mức bình thường. Tuy nhiên, ở khoảng 5% số bệnh nhân mắc rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính từng đợt, hoạt tính của PBG deaminase trong hồng cầu là bình thường (2, 3, 5). Do đó, tại nhiều trung tâm, xét nghiệm di truyền đã thay thế việc đo hoạt tính của enzyme trong hồng cầu.

Nếu không có tiền sử gia đình để hướng dẫn chẩn đoán, các dạng khác nhau của porphyria cấp tính được phân biệt bằng các mẫu đặc trưng của sự tích tụ và bài tiết porphyrin (và tiền thân) trong huyết tương, nước tiểu và phân. Khi xét nghiệm đặc biệt cho thấy nồng độ ALA và PBG tăng lên, có thể đo porphyrin trong phân. Porphyrin trong phân thường bình thường hoặc tăng tối thiểu trong bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính ngắt quãng nhưng tăng cao trong bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin di truyền và bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin. Thông thường, nồng độ porphyrin trong phân tăng cao không xuất hiện ở giai đoạn tiềm ẩn của rối loạn chuyển hóa porphyria cấp tính.

Phát xạ huỳnh quang huyết tương sau khi kích thích bằng dải ánh sáng Soret (~ 410 nm) có thể được sử dụng để phân biệt rối loạn chuyển hóa coproporphyrin di truyền và rối loạn chuyển hóa porphyrin đa dạng, có mức phát xạ cực đại khác nhau. Cụ thể, có một cực đại huỳnh quang duy nhất ở bước sóng 626nm trong rối loạn chuyển hóa porphyrin đa dạng, rất hữu ích để thiết lập chẩn đoán chính xác. Thử nghiệm đơn giản và hữu ích này không có sẵn trong nhiều phòng thí nghiệm tham chiếu lớn.

Con của một người mang gen trội nhiễm sắc thể thường của porphyria cấp tính có 50% nguy cơ của rối loạn di truyền. Ngược lại, con của các bệnh nhân porphyria do thiếu hụt ALAD (di truyền lặn nhiễm sắc thể thường) là những người mang mầm bệnh nhưng rất khó phát triển bệnh lâm sàng. Vì chẩn đoán sớm, tiếp theo là tư vấn làm giảm nguy cơ mắc bệnh, trẻ em ở các gia đình bị ảnh hưởng nên được kiểm tra trước khi bắt đầu tuổi dậy thì.

Xét nghiệm di truyền được ưu tiên mạnh mẽ trước tiên ở bệnh nhân số 0 và sau đó được lặp lại với xét nghiệm di truyền được nhắm mục tiêu ở tất cả những người cùng huyết thống cấp độ một. Trong một số trường hợp hiếm hoi khi xét nghiệm di truyền không phát hiện ra đột biến gây bệnh, có thể đo các hoạt động của enzyme hồng cầu thích hợp. Tuy nhiên, xét nghiệm di truyền được ưu tiên hơn để đưa ra chẩn đoán xác định do các hoạt động trùng lặp của RBC PBG deaminase, như đã được mô tả, và do việc đo lường hoạt động của coproporphyrinogen oxidase (CPOX) hoặc protoporphyrinogen oxidase (PPOX) trong tế bào bạch cầu là rất khó và không có nữa, tại các phòng thí nghiệm thương mại hoặc nghiên cứu.

• Việc đo lường hoạt động của enzyme trong hồng cầu có thể thay đổi theo cách thức xử lý và vận chuyển mẫu.

• Có sự trùng lặp giữa hoạt động của PBG deaminase ở những người không bị rối loạn chuyển hóa porphyrin và những người mắc AIP.

• Khoảng 5% số bệnh nhân AIP có hoạt động PBG deaminase bình thường trong hồng cầu.

Phân tích gen có thể được sử dụng để chẩn đoán tử cung (sử dụng phương pháp chọc ối hoặc lấy mẫu lông nhung màng đệm) nhưng hiếm khi được chỉ định vì triển vọng thuận lợi cho hầu hết người mang gen.

1. 1. Kreimer-Birnbaum M, Bonkowsky HL, Bottomley SS: Experience with the red cell uroporphyrinogen synthase (URO-S) assay in kindreds with acute intermittent porphyria (AIP). Int J Biochem 12(5-6):807–810, 1980. doi:10.1016/0020-711x(80)90167-6

2. 2. Mustajoki P: Red cell uroporphyrinogen I synthetase in acute intermittent porphyria. Ann Clin Res 8 Suppl 17:133–138, 1976.

3. 3. Mustajoki P, Kauppinen R, Lannfelt L, Lilius L, Koistinen J: Frequency of low erythrocyte porphobilinogen deaminase activity in Finland. J Intern Med 231(4):389–395, 1992. doi:10.1111/j.1365-2796.1992.tb00949.x

4. 4. van Loggerenberg W, Sowlati-Hashjin S, Weile J, et al: Systematically testing human HMBS missense variants to reveal mechanism and pathogenic variation. Am J Hum Genet 110(10):1769–1786, 2023. doi:10.1016/j.ajhg.2023.08.012

5. 5. Bottomley SS, Bonkowsky HL, Kreimer-Birnbaum M: The diagnosis of acute intermittent porphyria. Usefulness and limitations of the erythrocyte uroporphyrinogen I synthase assay. Am J Clin Pathol 76(2):133–139, 1981. doi:10.1093/ajcp/76.2.133

Ở những bệnh nhân bị tái phát nặng mặc dù đã điều trị mạn tính bằng givosiran tối ưu và những bệnh nhân không dung nạp thuốc, có nguy cơ tổn thương thận hoặc tổn thương thần kinh vĩnh viễn, ghép gan vẫn là một phương án điều trị. Ghép gan thành công dẫn đến điều trị porphyria từng đợt cấp tính vĩnh viễn. Sự thiếu hụt PBG deaminase gan được điều chỉnh bằng cách ghép gan, dẫn đến sự phục hồi về mặt sinh hóa (nồng độ PBG và ALA bình thường) và các triệu chứng (9). Kinh nghiệm lâm sàng về ghép gan cho bệnh nhân AIP ở Châu Âu đã được mô tả trong nghiên cứu hồi cứu bao gồm 38 bệnh nhân [34 phụ nữ] từ 12 quốc gia, được ghép gan từ năm 2002 đến năm 2019 (10). Thời gian sống thêm ở thời điểm 1 năm và 5 năm lần lượt là 92% và 82%, tương tự như tỷ lệ sống thêm khi ghép gan đối với các rối loạn chuyển hóa khác. Thời gian sống thêm thấp hơn ở những bệnh nhân bị suy giảm thần kinh tiến triển tại thời điểm cấy ghép. Không có bệnh nhân nào bị các cơn AIP sau khi ghép gan, ngoại trừ một bệnh nhân được ghép gan phụ, khi gan tự nhiên của cô ấy được giữ nguyên tại chỗ. Ghép gan và ghép thận kết hợp cũng đã thành công (11). Cấy ghép gan đã không được mô tả trong coproporphyria di truyền. Một trẻ mắc rối loạn chuyển hóa porphyrin do thiếu hụt ALAD đã được ghép gan và giảm được số lần nhập viện nhưng không cải thiện về nồng độ các chất chỉ điểm sinh hóa (12).

Mặc dù không được công nhận trong hướng dẫn thực hành mới nhất của Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) là một chỉ định riêng biệt cho việc ghép gan, rối loạn chuyển hóa porphyrin gan sẽ được đưa chính xác vào các tình trạng chuyển hóa dựa trên gan với các biểu hiện toàn thân (13). Trong trường hợp không có điểm ngoại lệ của Mô hình chuẩn cho bệnh gan giai đoạn cuối (MELD), việc ghép gan cho bệnh nhân AIP sẽ dựa vào đơn kiến ​​nghị gửi lên Hội đồng đánh giá gan quốc gia.

Bệnh nhân mắc rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính không nên là người hiến gan mặc dù gan của họ có vẻ bình thường về mặt cấu trúc (tức là không bị xơ gan) vì những người nhận không có chẩn đoán mắc rối loạn chuyển hóa porphyrin trước đó đã bị hội chứng porphyria cấp tính; kết quả như vậy đã giúp xác định rằng rối loạn chuyển hóah porphyrin cấp tính là rối loạn ở gan (14). Ghép thận, có hoặc không có ghép gan đồng thời, nên được cân nhắc ở những bệnh nhân mắc bệnh đang có bệnh hoạt động và suy thận giai đoạn cuối vì có nguy cơ đáng kể là tổn thương thần kinh sẽ tiến triển khi bắt đầu chạy thận nhân tạo.

1. 1. Bonkovsky HL, Healey JF, Lourie AN, and Gerron GG: Intravenous heme-albumin in acute intermittent porphyria.  Evidence for repletion of hepatic hemoproteins and regulatory heme pools.  Am J Gastroenterol 86: 1050–1056, 1991.

2. 2. Balwani M, Sardh E, Ventura P, et al: Phase 3 trial of RNAi therapeutic givosiran for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 382: 2289–2301, 2020.

3. 3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 380: 549–558, 2019.

4. 4. Kuter DJ, Bonkovsky HL, Monroy S, et al: Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: Final results of the randomized phase III ENVISION trial. J Hepatol 79(5):1150–1158, 2023. doi:10.1016/j.jhep.2023.06.013

5. 5. Ma CD, Faust D, Bonkovsky HL: Idiosyncratic drug-induced liver injury caused by givosiran in a patient with acute intermittent porphyria. Mol Genet Metab Rep 34:100946, 2022. doi:10.1016/j.ymgmr.2022.100946

6. 6. Majeed CN, Ma CD, Xiao T, et al: Spotlight on givosiran as a treatment Option for adults with acute hepatic porphyria: Design, development, and place in therapy. Drug Des Devel Ther 16:1827–1845, 2022 doi:10.2147/DDDT.S281631

7. 7. Ventura P, Bonkovsky HL, Gouya L, et al: Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: 24-month interim analysis of the randomized phase 3 ENVISION study. Liver Int 42(1):161–172, 2022 doi:10.1111/liv.15090

8. 8. Kubisch I, Wohmann N, Wissniowski TT, et al: German Real-World Experience of Patients with Diverse Features of Acute Intermittent Porphyria Treated with Givosiran. J Clin Med 13(22):6779, 2024. doi:10.3390/jcm13226779

9. 9. Dowman JK, Gunson BK, Mirza DF, et al: Liver transplant for acute intermittent porphyria is complicated by a high rate of hepatic artery thrombosis. Liver Transpl 18: 195–200, 2012. doi: 10.1002/lt.22345

10. 10. Lissing M, Nowak G, Adam R, et al: Liver transplantation for acute intermittent porphyria. Liver Transpl 27(4):491–501, 2021 doi:10.1002/lt.25959

11. 11. Wahlin S, Harper P, Sardh E, et al: Combined liver and kidney transplantation in acute intermittent porphyria. Transpl Int 23(6):e18–e21, 2010 doi:10.1111/j.1432-2277.2009.01035.x

12. 12. Thunell S, Henrichson A, Floderus Y, et al: Liver transplantation in a boy with acute porphyria due to aminolaevulinate dehydratase deficiency. Eur J Clin Chem Clin Biochem 30: 599–606, 1992.

13. 13. Martin P, DiMartini A, Feng S, Brown R Jr, Fallon M: Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation. Hepatology 59(3):1144–1165, 2014. doi:10.1002/hep.26972

14. 14. Al-Samkari H, Patel AA, Schiano TD, Kuter DJ: Recurrence of Acute Intermittent Porphyria After Liver Transplantation. Ann Intern Med 170(12):904–905, 2019. doi:10.7326/L18-0623

Những bệnh nhân bị các cơn tái phát và có thể dự đoán được (thường là phụ nữ bị các cơn liên quan đến chu kỳ kinh nguyệt) có thể được dùng givosiran hàng tháng với liều 2,5 mg / kg thể trọng bằng cách tiêm dưới da. Ngoài ra, bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ liệu pháp heme dự phòng được thực hiện ngay trước khi dự kiến ​​bắt đầu cơn bệnh cấp tính hoặc hàng tuần làm biện pháp dự phòng. Không có phác đồ chuẩn hóa; nên xin ý kiến của một chuyên gia (3).

Các đợt cấp xảy ra trước khi có kinh nguyệt xảy ra ở một số phụ nữ có thể loại bỏ bằng cách sử dụng chất chủ vận hormone phóng thích gonadotropin cộng với estrogen liều thấp. Thuốc ngừa thai dạng uống liều thấp đôi khi được sử dụng thành công, nhưng thành phần progestin có thể làm trầm trọng thêm porphyria.

1. 1. Wang B, Bonkovsky HL, Lim JK, Balwani M: AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of Acute Hepatic Porphyrias: Expert Review. Gastroenterology 164(3):484–491, 2023. doi:10.1053/j.gastro.2022.11.034

2. 2. Anderson KE, Bonkovsky HL, Bloomer JR, Shedlofsky SI: Reconstitution of hematin for intravenous infusion. Ann Intern Med 144(7):537–538, 2006. doi:10.7326/0003-4819-144-7-200604040-00023

3. 3. Kuo HC, Lin CN, Tang YF: Prophylactic heme arginate infusion for acute intermittent porphyria. Front Pharmacol 12:712305, 2021 doi:10.3389/fphar.2021.712305