Porphyrias cấp tính

Các triệu chứng và dấu hiệu của các cuộc tấn công không đặc hiệu và có thể bắt chước nhiều quá trình bệnh khác. Táo bón, mệt mỏi, thay đổi trạng thái tinh thần (thường được mô tả là "buồn ngủ"), và mất ngủ thường xảy ra trước một cơn cấp tính. Các triệu chứng phổ biến nhất của một cơn là

• Đau bụng

• Nôn

Đau bụng có thể dữ dội và không tương xứng với ấn đau ở bụng hoặc các dấu hiệu thực thể khác. Các biểu hiện bụng có thể là hậu quả của ảnh hưởng của các dây thần kinh nội tạng. Thông thường, không có tình trạng viêm, bụng không mềm và không có dấu hiệu phúc mạc.

Một số ít bệnh nhân mắc chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin ở gan cấp tính cũng bị viêm tụy cấp tính, trong đó không tìm thấy các nguyên nhân tiềm ẩn khác, chẳng hạn như sỏi mật, uống quá nhiều rượu và tăng triglycerid máu nặng.

Thường là nhiệt độ và lượng bạch cầu bình thường hoặc chỉ tăng nhẹ. Có thể có chướng bụng do liệt ruột. Nước tiểu có màu đỏ hoặc nâu đỏ và dương tính mạnh với porphobilinogen trong cơn.

Tất cả các thành phần của hệ thần kinh ngoại vi và hệ thần kinh trung ương có thể bị tác động. Bệnh thần kinh vận động hay gặp trong cơn porphyrin cấp nặng hoặc kéo dài. Sự yếu cơ thường bắt đầu ở ngọn chi nhưng có thể liên quan đến bất kỳ dây thần kinh vận động hoặc dây thần kinh sọ nào và tiến triển đến liệt tứ chi. Sự bao gồm cả tổn thương hành não có thể gây suy hô hấp.

Tổn thương hệ thần kinh trung ương có thể gây co giật hoặc rối loạn tâm thần (ví dụ: thờ ơ, mê sảng, trầm cảm, kích động, rối loạn tâm thần rõ ràng, ảo giác). Động kinh, hành vi loạn thần và ảo giác có thể là do hoặc trầm trọng hơn do hạ natri máu hoặc hạ magie máu. Hạ natri máu có thể xảy ra trong cơn cấp do giải phóng quá thừa vasopressin (hormone chống bài niệu [ADH]) và/hoặc dùng các thuốc hạ áp tĩnh mạch (5% hoặc 10% dextrose trong nước), một liệu pháp điều trị thường quy của đợt cấp. Chưa rõ nguyên nhân của hạ magiê máu. Một số bệnh nhân có các đặc điểm của hội chứng bệnh não sau có hồi phục (PRES), đặc trưng bởi đau đầu, thay đổi trạng thái tâm thần, co giật và mất thị lực được cho là do phù nề ở thùy chẩm phía sau và thùy đỉnh (1).

Dư thừa catecholamine dư thường gây ra sự bồn chồn và nhịp tim nhanh. Hiếm khi, rối loạn nhịp do catecholamine gây ra tử vong đột ngột. Tăng huyết áp có tăng huyết áp thoáng qua có thể gây ra những thay đổi về mạch máu tiến triển đến tăng huyết áp khó kiểm soát nếu không được điều trị. Bệnh thận mạn tính trong rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp là đa yếu tố; tăng huyết áp cấp tính (có thể dẫn đến tăng huyết áp mạn tính) có khả năng là một yếu tố chính gây kết tủa. Tuy nhiên, các yếu tố di truyền, đặc biệt là sự biến đổi di truyền trong chất vận chuyển peptit 2 gen (PEPT2), mã hóa chất vận chuyển peptit và axit amin có thể ảnh hưởng đến tái hấp thu ALA ở ống lượn gần, đã được tìm thấy ở những bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp từng đợt đã phát triển bệnh thận mạn tính. Cụ thể là đã phát hiện thấy người mang biến thể có ái lực cao hơn (PEPT2*1*1) có rối loạn chức năng thận nặng hơn so với người mang biến thể có ái lực thấp hơn.

Một số bệnh nhân có các triệu chứng kéo dài với cường độ nhẹ hơn (ví dụ: táo bón, mệt mỏi, đau đầu, đau lưng hoặc đau đùi, dị cảm, nhịp tim nhanh, khó thở, mất ngủ, trầm cảm, lo lắng hoặc các rối loạn tâm trạng khác, co giật). Các triệu chứng mạn tính giữa các cơn có thể xảy ra ở nhiều bệnh nhân, đặc biệt là những người đã bị nhiều hơn một cơn cấp tính, với triệu chứng thường gặp nhất là đau (2). Nhiều bệnh nhân gặp phải các triệu chứng hàng ngày.

Da mỏng và có những chỗ phát ban, bỏng rộp có thể phát triển trên các vùng phơi nắng, ngay cả khi không có các triệu chứng thần kinh. Thông thường bệnh nhân không nhận thức được mối liên hệ với ánh nắng mặt trời. Biểu hiện da là giống với biểu hiện của porphyria cutanea tarda; các tổn thương thường xảy ra ở các khía cạnh lưng của bàn tay, cẳng tay, mặt, tai và cổ.

Sự tham gia của vận động trong các cuộc tấn công cấp tính có thể dẫn đến sự yếu cơ và sự teo cơ giữa các đợt cấp. Xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan, tăng huyết áp động mạch hệ thống và suy thận trở nên phổ biến hơn sau tuổi trung niên trong rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính không liên tục và cũng có thể ở rối loạn chuyển hóa porphyrin đa dạng và rối loạn chuyển hóa coproporphyrin di truyền, đặc biệt ở những bệnh nhân đã bị các cơn rối loạn chuyển hóa porphyrin trước đó (3).

1. 1. Jaramillo-Calle DA, Solano JM, Rabinstein AA, Bonkovsky HL: Porphyria-induced posterior reversible encephalopathy syndrome and central nervous system dysfunction. Mol Genet Metab 128(3):242–253, 2019 doi:10.1016/j.ymgme.2019.10.011

2. 2. Simon A, Pompilus F, Querbes W, et al: Patient perspective on acute intermittent porphyria with frequent attacks: A disease with intermittent and chronic manifestations. Patient 11(5):527–537, 2018 doi:10.1007/s40271-018-0319-3

3. 3. Saberi B, Naik H, Overbey JR, et al: Hepatocellular carcinoma in acute hepatic porphyrias: Results from the Longitudinal Study of the U.S. Porphyrias Consortium. Hepatology 73(5):1736–1746, 2021 doi:10.1002/hep.31460

Chẩn đoán sai thường gặp vì cơn cấp tính bị lẫn lộn với các nguyên nhân đau bụng cấp tính khác (đôi khi dẫn đến phẫu thuật không cần thiết) hoặc bị lẫn lộn với rối loạn tâm thần hoặc thần kinh nguyên phát. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân trước đây được chẩn đoán là người mang gen hoặc người có tiền sử gia đình có người mang gen, nên nghi ngờ porphyria. Tuy nhiên, ngay cả ở những người mang gen đã biết, các nguyên nhân khác cũng phải được xem xét.

Nước tiểu có màu đỏ hoặc màu nâu đỏ, không có mặt trước khi xuất hiện triệu chứng khởi phát, là một dấu hiệu cơ bản và biểu hiện trong các cơn porphyria cấp. Mẫu nước tiểu nên được kiểm tra ở những bệnh nhân bị đau bụng không rõ nguyên nhân, đặc biệt là nếu táo bón nặng, nôn, nhịp tim nhanh, yếu cơ, liên quan đến hành tủy hoặc các triệu chứng tâm thần xảy ra.

Nếu nghi ngờ porphyria, xét nghiệm xác định PBG trong nước tiểu sử dụng phương pháp định tính nhanh hoặc phương pháp bán định lượng. Kết quả dương tính hoặc nghi ngờ lâm sàng cao đòi hỏi định lượng ALA, PBG và creatinin niệu định lượng lấy từ cùng một mẫu được ưu tiên. Mức PBG và ALA bình thường hóa theo nồng độ creatinin niệu > 5 lần bình thường cho thấy cơn porphyric cấp tính trừ khi bệnh nhân là những người mang gen mà tiền sử porphyrin bài tiết xảy ra ở mức tương tự ngay cả trong pha tiềm ẩn của rối loạn.

Nếu tỷ lệ PBG/creatinine và ALA/creatinine trong nước tiểu là bình thường, cần xem xét các chẩn đoán khác. Đo nồng độ porphyrin toàn phần nước tiểu và đo nồng độ của từng porphyrin bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao rất hữu ích. ALA và coproporphyrin trong nước tiểu tăng cao với PBG bình thường hoặc tăng nhẹ gợi ý ngộ độc chì, rối loạn chuyển hóa porphyrin do thiếu axit delta-aminolevulinic dehydratase (ALAD), hoặc bệnh tyrosinemia di truyền loại 1. Phân tích mẫu nước tiểu 24 giờ không cần thiết. Thay vào đó, một mẫu nước tiểu ngẫu nhiên được sử dụng, và mức PBG và ALA được hiệu chỉnh để pha loãng bằng liên quan đến nồng độ creatinine trong mẫu nước tiểu.

Các chất điện giải bao gồm magiê cần được đo. Chứng hạ natri máu có thể xuất hiện do nôn hoặc tiêu chảy quá nhiều sau khi thay thế dung dịch nhược trương hoặc vì hội chứng tăng tiết hormone ADH không thỏa đáng (SIADH).

Do điều trị không phụ thuộc vào thể porphyria cấp tính nên việc xác định loại bệnh cụ thể có ý nghĩa quan trọng trong việc tìm ra người mang gen trong dòng họ. Khi thể bệnh và đột biến của người thân trong dòng họ đã được biết đến, chẩn đoán là rõ ràng nhưng có thể được xác nhận bằng phân tích gen.

Hoạt động của enzym ALAD trong tế bào hồng cầu có thể dễ dàng đo lường được và có thể hữu ích cho việc chẩn đoán bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin do thiếu ALAD, trong đó hoạt động của ALAD bị giảm nghiêm trọng (<10% so với bình thường). Tương tự, có thể đo hoạt động PBG deaminase trong hồng cầu để giúp chẩn đoán rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính không liên tục, được gợi ý bởi mức độ PBG deaminase trong hồng cầu xấp xỉ 50% mức bình thường. Tuy nhiên, ở khoảng 5% số bệnh nhân mắc rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính từng đợt, hoạt động PBG deaminase trong hồng cầu là bình thường. Do đó, ở nhiều trung tâm, xét nghiệm di truyền đang thay thế các phép đo hoạt động của enzym trong hồng cầu.

Nếu không có tiền sử gia đình để hướng dẫn chẩn đoán, các dạng khác nhau của porphyria cấp tính được phân biệt bằng các mẫu đặc trưng của sự tích tụ và bài tiết porphyrin (và tiền thân) trong huyết tương, nước tiểu và phân. Khi xét nghiệm đặc biệt cho thấy nồng độ ALA và PBG tăng lên, có thể đo porphyrin trong phân. Porphyrin trong phân thường bình thường hoặc tăng tối thiểu trong bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính ngắt quãng nhưng tăng cao trong bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin di truyền và bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin. Thông thường, porphyrin trong phân không có trong giai đoạn không hoạt động của rối loạn chuyển hóa porphyria cấp tính.

Phát xạ huỳnh quang huyết tương sau khi kích thích bằng dải ánh sáng Soret (~ 410 nm) có thể được sử dụng để phân biệt rối loạn chuyển hóa coproporphyrin di truyền và rối loạn chuyển hóa porphyrin đa dạng, có mức phát xạ cực đại khác nhau. Cụ thể, có một cực đại huỳnh quang duy nhất ở bước sóng 626nm trong rối loạn chuyển hóa porphyrin đa dạng, rất hữu ích để thiết lập chẩn đoán chính xác. Thử nghiệm đơn giản và hữu ích này không có sẵn trong nhiều phòng thí nghiệm tham chiếu lớn.

Con của một người mang gen trội nhiễm sắc thể thường của porphyria cấp tính có 50% nguy cơ của rối loạn di truyền. Ngược lại, con của các bệnh nhân porphyria do thiếu hụt ALAD (di truyền lặn nhiễm sắc thể thường) là những người mang mầm bệnh nhưng rất khó phát triển bệnh lâm sàng. Vì chẩn đoán sớm, tiếp theo là tư vấn làm giảm nguy cơ mắc bệnh, trẻ em ở các gia đình bị ảnh hưởng nên được kiểm tra trước khi bắt đầu tuổi dậy thì.

Xét nghiệm di truyền được ưu tiên mạnh mẽ trước tiên ở bệnh nhân số 0 và sau đó được lặp lại với xét nghiệm di truyền được nhắm mục tiêu ở tất cả những người cùng huyết thống cấp độ một. Trong một số trường hợp hiếm hoi khi xét nghiệm di truyền không phát hiện ra đột biến gây bệnh, có thể đo các hoạt động của enzym hồng cầu thích hợp. Tuy nhiên, xét nghiệm di truyền được ưu tiên hơn để đưa ra chẩn đoán xác định do các hoạt động trùng lặp của RBC PBG deaminase, như đã được mô tả, và do việc đo lường hoạt động của coproporphyrinogen oxidase (CPOX) hoặc protoporphyrinogen oxidase (PPOX) trong tế bào bạch cầu là rất khó và không có nữa, tại các phòng thí nghiệm thương mại hoặc nghiên cứu.

• Việc đo lường hoạt động của enzym trong hồng cầu có thể thay đổi theo cách thức xử lý và vận chuyển mẫu.

• Có sự trùng lặp giữa hoạt động của PBG deaminase ở những người không bị rối loạn chuyển hóa porphyrin và những người mắc AIP.

• Khoảng 5% số bệnh nhân AIP có hoạt động PBG deaminase bình thường trong hồng cầu.

Phân tích gen có thể được sử dụng để chẩn đoán tử cung (sử dụng phương pháp chọc ối hoặc lấy mẫu lông nhung màng đệm) nhưng hiếm khi được chỉ định vì triển vọng thuận lợi cho hầu hết người mang gen.

Những bệnh nhân bị các cơn tái phát và có thể dự đoán được (thường là phụ nữ bị các cơn liên quan đến chu kỳ kinh nguyệt) có thể được dùng givosiran hàng tháng với liều 2,5 mg / kg thể trọng bằng cách tiêm dưới da. Ngoài ra, bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ liệu pháp heme dự phòng được đưa ra ngay trước khi bắt đầu cơn cấp tính dự kiến hoặc hàng tuần như điều trị dự phòng, ít tốn kém hơn (1). Không có phác đồ chuẩn hóa; nên xin ý kiến của một chuyên gia (1, 2).

Các đợt cấp xảy ra trước khi có kinh nguyệt xảy ra ở một số phụ nữ có thể loại bỏ bằng cách sử dụng chất chủ vận hormone phóng thích gonadotropin cộng với estrogen liều thấp. Thuốc ngừa thai dạng uống liều thấp đôi khi được sử dụng thành công, nhưng thành phần progestin có thể làm trầm trọng thêm porphyria.

Việc đưa RNA thông tin kiểu không đột biến (mRNA) cho porphyrinogen deaminase H vào tế bào gan để tăng nồng độ của enzym là một phương pháp khác đầy hứa hẹn trong các nghiên cứu tiền lâm sàng. (3, 4).

1. 1. Yarra P, Faust D, Bennett M, et al: Benefits of prophylactic heme therapy in severe acute intermittent porphyria. Mol Genet Metab Rep 19:100450, 2019 doi:10.1016/j.ymgmr.2019.01.002

2. 2. Kuo HC, Lin CN, Tang YF: Prophylactic heme arginate infusion for acute intermittent porphyria. Front Pharmacol 12:712305, 2021 doi:10.3389/fphar.2021.712305

3. 3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria. N Engl J Med  380(6): 549–558, 2019.

4. 4. Wang B, Rudnick S, Cengia, Bonkovsy HL: Acute hepatic porphyrias: Review and recent progress. Hepatol Commun 3:193−206, 2019