Cushing Syndrome

Ở một số trung tâm, việc xét nghiệm bắt đầu bằng đo nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu trong 24 giờ, nồng độ cao > 120 mcg/24 giờ (> 331 nmol/24 giờ) ở hầu hết các bệnh nhân bị hội chứng Cushing. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân có nồng độ cortisol tự do trong nước tiểu tăng từ 100 đến 150 mcg/24 giờ (276 và 414 nmol/24 giờ) có chứng béo phì, trầm cảm, hoặc buồng trứng đa nang nhưng không hội chứng Cushing. Phạm vi bình thường có thể thay đổi tùy theo xét nghiệm.

Một bệnh nhân nghi ngờ có hội chứng Cushing với cortisol tự do trong nước tiểu tăng cao (> 4 lần giới hạn trên của bình thường) gần như chắc chắn là có hội chứng Cushing. Hai đến 3 bộ sưu tập các biểu hiện bình thường thường loại trừ chẩn đoán. Nói chung tăng mức độ nhẹ cũng như bình thường đòi hỏi phải xét nghiệm thêm khi nghi ngờ về mặt lâm sàng.

Một xét nghiệm cơ bản vào buổi sáng (ví dụ, 9 giờ sáng) để đo nồng độ cortisol huyết thanh cũng nên được thực hiện.

Cách tiếp cận khác được sử dụng để chẩn đoán nghiệm pháp ức chế dexamethasone, trong đó 1, 1,5 hoặc 2 mg dexamethasone được uống vào khoảng thời gian từ 11 đến 12 giờ đêm và cortisol huyết thanh được đo từ 8 đến 9 giờ sáng hôm sau. Ở hầu hết bệnh nhân bình thường, thuốc này ức chế cortisol huyết thanh buổi sáng xuống < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L), trong khi bệnh nhân mắc hội chứng Cushing hầu như luôn có nồng độ cao hơn. Một nghiệm pháp cụ thể hơn nhưng độ nhạy như nhau được sử dụng là uống dexamethasone 0,5 mg mỗi 6 giờ trong 2 ngày (liều thấp). Nhìn chung, việc thất bại rõ ràng trong việc ức chế nồng độ cortisol khi dùng dexamethasone liều thấp sẽ xác định chẩn đoán, trừ khi có lý do nghi ngờ sự hấp thu hoặc chuyển hóa dexamethasone bất thường.

Nếu kết quả đo cortisol tự do trong nước tiểu và xét nghiệm ức chế dexamethasone không xác định được, bệnh nhân có thể nhập viện để đo cortisol huyết thanh vào lúc nửa đêm, điều này có nhiều khả năng cho ra kết luận hơn. Ngoài ra, thuận tiện hơn, bệnh nhân có thể lấy mẫu cortisol nước bọt và bảo quản trong tủ lạnh tại nhà. Nồng độ cortisol bình thường từ 5 đến 25 mcg/dL (138 đến 690 nmol/L) vào buổi sáng sớm (6-8 giờ sáng) và từ từ giảm xuống < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L) vào nửa đêm. Bệnh nhân có hội chứng Cushing thỉnh thoảng có mức cortisol buổi sáng bình thường nhưng không có sự suy giảm sản xuất cortisol bình thường hàng ngày, như vậy mức cortisol huyết thanh vào nửa đêm cao hơn bình thường và tổng sản xuất cortisol 24 giờ có thể tăng lên. Phạm vi bình thường của nồng độ cortisol nước bọt lúc nửa đêm thay đổi tùy theo xét nghiệm.

Cortisol huyết thanh có thể tăng lên đột ngột ở những bệnh nhân tăng globulin bẩm sinh gắn kết borticosteroid hoặc ở những người tiếp nhận estrogen điều trị, nhưng biến đổi ngày thường là bình thường ở những bệnh nhân này.

Các mức ACTH được đo để xác định nguyên nhân của hội chứng Cushing. Nồng độ không thể phát hiện được gợi ý nguyên nhân tuyến thượng thận nguyên phát. Nồng độ ACTH ở mức cao cho thấy nguyên nhân tại tuyến yên hoặc tiết ACTH lạc chỗ. Nếu ACTH có thể đo được, các nghiệm pháp kích thích giúp phân biệt bệnh Cushing từ hội chứng ACTH ngoại sinh, hiếm hơn.

Để đáp ứng với nghiệm pháp ức chế bằng liều cao dexamethasone (2 mg đường uống, mỗi 6 h trong 48 giờ), cortisol huyết thanh 9 giờ sáng giảm > 50% ở hầu hết bệnh nhân bị bệnh Cushing nhưng hiếm khi ở những bệnh nhân có hội chứng tiết ACTH ngoại sinh (lạc chỗ). Ngược lại, ACTH và cortisol tăng khi đáp ứng với desmopressin (10 mcg đường tĩnh mạch, tiêu chuẩn khác nhau) ở hầu hết bệnh nhân mắc bệnh Cushing nhưng rất hiếm ở những người mắc hội chứng ACTH ngoài tử cung (xem bảng Các xét nghiệm chẩn đoán trong hội chứng Cushing). Hormone giải phóng Corticotropin (CRH) gây gia tăng ACTH và cortisol tương tự và đã được sử dụng trong xét nghiệm chẩn đoán; tuy nhiên, khả năng sẵn có của xét nghiệm này bị hạn chế.

Một cách tiếp cận khác để xác định vị trí, chính xác hơn nhưng xâm lấn hơn, là đặt ống thông cả hai tĩnh mạch đá (dẫn lưu đến tuyến yên) và đo ACTH từ các tĩnh mạch này sau thời điểm tiêm một liều desmopressin 10 mcg và 10 mcg đường tĩnh mạch 5 phút. Tỷ lệ ACTH xoang đá/huyết thanh > 3 hầu như không bao gồm hội chứng tiết ACTH ngoại sinh, trong khi một tỷ lệ < 3 cho thấy cần phải tìm kiếm một nguồn tiết ACTH ngoại sinh.

Hình ảnh tuyến yên được thực hiện nếu mức độ ACTH và các xét nghiệm kích thích gợi ý nguyên nhân gây tuyến yên; MRI có tiêm thuốc cản quang là chính xác nhất, nhưng một số vi tiểu mạch có thể nhìn thấy trên CT. Nếu xét nghiệm cho thấy nguyên nhân không phải do di truyền, thì chẩn đoán hình ảnh bao gồm chụp CT độ phân giải cao ngực, tuyến tụy và tuyến thượng thận: chụp xạ hình hoặc chụp PET có octreotide đánh dấu phóng xạ hoặc tốt nhất là chụp PET có Gallium-68 dotatate và đôi khi chụp PET có fluorodeoxyglucose (FDG). Lấy mẫu xoang đá có thể cần thiết để phân biệt tuyến yên với các nguồn ngoại sinh.

Ở trẻ bị bệnh Cushing, khối u tuyến yên có kích thước rất nhỏ và thường không thể phát hiện được bằng MRI. Lấy mẫu tĩnh machjxoang đá đặc biệt hữu ích trong tình huống này. MRI được ưa thích hơn CT ở phụ nữ mang thai để tránh phơi nhiễm với phóng xạ.

Các khối u tuyến yên sản sinh ra ACTH quá mức sẽ được điều trị bằng phẫu thuật hoặc tiệt trừ bằng xạ trị. Nếu không có khối u được hiển thị trên hình ảnh nhưng một nguồn gốc từu tuyến yên có thể, cắt tuyến yên toàn bộ có thể được thực hiện, đặc biệt là ở bệnh nhân lớn tuổi. Những bệnh nhân nhỏ tuổi hơn (bao gồm cả trẻ em và thanh thiếu niên) có thể được chiếu xạ siêu điện áp vào tuyến yên, cung cấp 45 Gy (Xám). Tuy nhiên, ở trẻ em, chiếu xạ có thể làm giảm bài tiết hocmon tăng trưởng và thỉnh thoảng gây dậy thì sớm. Ở các trung tâm đặc biệt, có thể sử dụng một chùm tia xạ trị tập trung làm một liều duy nhất (xạ phẫu). Ngoài ra, có thể sử dụng liệu pháp chùm tia proton nếu có. Đáp ứng chiếu xạ thỉnh thoảng cần nhiều năm, nhưng đáp ứng nhanh hơn ở trẻ em.

Các nghiên cứu cho thấy rằng những trường hợp nhẹ của bệnh dai dẳng hoặc tái phát có thể được hưởng lợi từ các loại thuốc ức chế tiết ACTH, bao gồm pasireotide tương tự somatostatin và cabergoline chủ vận dopamine. Tuy nhiên, tăng đường huyết là tác dụng phụ đáng kể của pasireotide. Ngoài ra, các thụ thể corticosteroid có thể bị chặn bằng mifepristone. Thuốc đối kháng thụ thể glucocorticoid mifepristone làm tăng cortisol huyết thanh nhưng ngăn chặn tác dụng của corticosteroid và có thể gây hạ kali máu.

Phẫu thuật cắt tuyến thượng thận hai bên được dành riêng cho những bệnh nhân bị tăng chức năng vỏ tuyến thượng thận do tuyến yên, những người không đáp ứng cả việc thăm dò tuyến yên (có thể làm adenomectomy) và chiếu xạ, hoặc ở những bệnh nhân mà phẫu thuật không thành công và xạ trị bị chống chỉ định. Phẫu thuật cắt bỏ tuyến thượng thận hai bên đòi hỏi phải thay thế corticosteroid suốt đời.

Phẫu thuật cắt u tuyến thượng thận được thực hiện. Bệnh nhân này phải nhận được cortisol trong thời gian phẫu thuật và sau phẫu thuật bởi vì vỏ thượng thận của họ sẽ bị teo và bị triệt tiêu.

U lành tính có thể được loại bỏ bằng phẫu thuật nội soi.

Khi có tăng sản tuyến thượng thận đa nhân, có thể cần phải cắt bỏ tuyến thượng thận hai bên, nhưng trong một số trường hợp chỉ cắt bỏ tuyến thượng thận lớn hơn có thể có hiệu quả. Thậm chí sau khi phẫu thuật thượng thận được dự định, hồi phục chức năng xảy ra ở một vài bệnh nhân.

Hội chứng tiết ACTH ngoại sinh được điều trị bằng cách loại bỏ các khối u tiết ACTH mà không phải tại tuyến yên. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, khối u lan tỏa và không thể cắt bỏ được. Thuốc ức chế men thượng thận, chẳng hạn như metyrapone 500 mg uống 3 lần mỗi ngày (và lên đến tổng cộng 6 g mỗi ngày), thường kiểm soát các rối loạn chuyển hóa nghiêm trọng (ví dụ: hạ kali máu). Ketoconazol từ 400 mg đến 1200 mg uống mỗi ngày và levoketoconazol lên đến 1200 mg mỗi ngày chia làm nhiều lần cũng ngăn chặn quá trình tổng hợp corticosteroid, mặc dù các thuốc này có thể gây độc cho gan, kéo dài khoảng QT dẫn đến rối loạn nhịp thất và các triệu chứng addisonian (ví dụ: suy nhược, mệt mỏi, hạ huyết áp thế đứng, tăng sắc tố).

Mifepristone cũng có thể hữu ích để điều trị hội chứng ACTH ngoài tử cung; tuy nhiên, vì nó ngăn chặn hoạt động của cortisol nhưng không làm giảm nồng độ trong huyết thanh, nên việc theo dõi việc sử dụng nó có thể có vấn đề.

Trong tình huống khẩn cấp, etomidate đường tiêm có thể làm giảm cortisol huyết thanh nhanh chóng, nhưng việc sử dụng nó cần được theo dõi cẩn thận.

Trong trường hợp khối u carcinoid sản sinh ACTH lan rộng hoặc khối u thần kinh nội tiết khác, phẫu thuật cắt bỏ tuyến thượng thận hai bên có thể được chỉ định.

Đôi khi các khối u lạc chỗ tiết ra ACTH đáp ứng với các chất tương tự somatostatin tác dụng kéo dài (ví dụ, octreotide và/hoặc các thuốc khác), mặc dù cần phải theo dõi chặt chẽ việc dùng thuốc trong > 2 năm vì có thể phát sinh viêm dạ dày nhẹ, sỏi mật, viêm đường mật và kém hấp thu.

Hội chứng Nelson xảy ra khi tuyến yên tiếp tục giãn nở sau khi phẫu thuật thượng thận hai bên, gây ra sự gia tăng rõ rệt sự tiết ACTH và các tiền thân của nó, dẫn đến tăng sắc tố trầm trọng. Nó xảy ra ở khoảng 20% đến 25% số bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ tuyến thượng thận (1). Nguy cơ có thể giảm nếu bệnh nhân được xạ trị dự phòng tuyến yên tại thời điểm cắt tuyến thượng thận, nhưng hầu hết các trung tâm sẽ chỉ chụp tuyến yên định kỳ và đánh giá thường xuyên nồng độ ACTH.

Mặc dù chiếu xạ có thể giảm sự phát triển của tuyến yên, nhưng nhiều bệnh nhân cũng cần phẫu thuật cắt bỏ tuyến yên. Các chỉ định cho phẫu thuật cắt bỏ tuyến yên cũng giống như đối với bất kỳ khối u tuyến yên nào: u tuyến yên tăng kích thước xâm lấn vào các cấu trúc xung quanh, gây ra những tổn thương của thị giác, gây áp lực lên vùng dưới đồi, hoặc các biến chứng khác.

Liệu pháp xạ trị có thể được thực hiện nếu nó không được thực hiện tại thời điểm cắt bỏ tuyến thượng thận hai bên. Phẫu thuật bằng tia xạ hoặc liệu pháp xạ trị tập trung có thể được đưa ra với đơn liều nhỏ khi xạ trị chùm tia chuẩn đã được thực hiện, miễn là tổn thương ở một khoảng cách thích hợp từ dây thần kinh thị giác tới giao thoa thị giác.

1. 1. Reincke M, Albani A, Assie G, et al. Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy (Nelson's syndrome): systematic review and expert consensus recommendations. Eur J Endocrinol 2021;184(3):P1-P16. doi:10.1530/EJE-20-1088