Tổng quan về Porphyrias

Ngoại trừ loại rối loạn chuyển hóa pocphirin biểu hiện da muộn lẻ tẻ (PCT, cũng có một loại di truyền), rối loạn chuyển hóa porphyrin là bệnh di truyền. Di truyền gen trội nhiễm sắc thể thường là phổ biến nhất.

Trong porphyrias di truyền trội, các trạng thái dị đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép (tức là 2 đột biến dị hợp tử riêng biệt, một trong mỗi allele của cùng một gen trên cùng một bệnh nhân) có thể không tương thích với sự sống, thường gây tử vong cho thai nhi. Bệnh xâm nhập qua gen dị hợp tử; do đó, biểu hiện lâm sàng của bệnh ít phổ biến hơn so với tần suất kiểu gen. Hai rối loạn chuyển hóa porphyrin phổ biến nhất, rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính không liên tục (AIP), là bệnh trội trên nhiễm sắc thể thường khoảng 20% trường hợp PCT là trội trên nhiễm sắc thể thường. Tỷ lệ PCT khoảng 1/10.000. Tần suất của đột biến gen gây ra AIP là khoảng 1/1500, nhưng vì sự thâm nhập thấp, tỷ lệ bệnh lâm sàng cũng khoảng 1/10 000. Sự phổ biến của cả PCT và AIP rất khác nhau giữa các vùng và các nhóm chủng tộc.

Trong rối loạn chuyển hóa porphyrin gen lặn trên nhiễm sắc thể thường, chỉ có các trạng thái đồng hợp tử hoặc phức hợp dị hợp tử kép gây bệnh. Erythropoietic protoporphyria, rối loạn chuyển hóa porphyrin phổ biến thứ 3, là bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường.

Di truyền liên kết gen X xảy ra ở một trong những bệnh porphyria, bệnh protoporphyria liên kết gen X.

Porphyrias là kết quả của sự thiếu hụt bất kỳ enzym nào trong 7 enzym cuối cùng của con đường tổng hợp heme hoặc từ tăng hoạt tính dạng hồng cầu của enzym đầu tiên trong con đường, ALA synthase-2 (ALAS 2). (Sự thiếu hụt protein ALAS 2 gây thiếu máu nguyên bào sắt hơn là bệnh porphyria). Các gen đơn mã hóa từng enzym; bất kỳ một số đột biến có thể làm thay đổi mức độ và/hoặc hoạt động của enzym được mã hoá bởi gen đó. Khi một enzym tổng hợp heme bị thiếu hoặc khiếm khuyết, cơ chất của nó và các chất tiền thân khác của heme được biến đổi bởi enzym đó có thể tích tụ trong tủy xương, gan, da, hoặc các mô khác và gây độc. Những tiền chất này có thể xuất hiện dư thừa trong máu và được bài tiết qua nước tiểu, mật, hoặc phân.

Mặc dù rối loạn chuyển hóa porphyrin được xác định chính xác nhất theo loại enzym bị thiếu hụt, việc phân loại theo vị trí chính sản xuất quá mức tiền chất heme (tế bào gan hoặc hồng cầu) hoặc các đặc điểm lâm sàng chính (cấp tính hoặc da) thường hữu ích.

Rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính biểu hiện dưới dạng các cơn đau dữ dội ngắt quãng. Thông thường bệnh nhân có các triệu chứng về bụng, tâm thần và thần kinh. Các cơn cấp thường được kích hoạt bởi thuốc, bệnh gian phát, căng thẳng trong cuộc sống và các yếu tố ngoại sinh khác. Ở phụ nữ trẻ, hoạt động nội tiết tố theo chu kỳ cũng là yếu tố khởi phát điển hình của các cơn cấp.

Porphyrias da có khuynh hướng gây ra các triệu chứng liên tục hoặc từng đợt liên quan đến nhạy cảm của da với ánh sáng. Một số thể porphyrias cấp tính (coproporphyria di truyền, variegate porphyria) cũng có thể có biểu hiện da. Do sự thâm nhập thay đổi trong các dị hợp tử, biểu hiện lâm sàng ít phổ biến hơn so với tần suất di truyền(xem bảng Đặc điểm chính cảu hai dạng Porphyria phổ biến).

Đổi màu nước tiểu (đỏ hoặc nâu đỏ) có thể xảy ra trong giai đoạn có triệu chứng của tất cả các bệnh rối loạn chuyển hóa porphyria ngoại trừ erythropoietic protoporphyria (EPP) và rối loạn chuyển hóa porphyrin do thiếu hụt ALAD. Tình trạng đổi màu do quá trình oxy hóa các porphyrinogen thành các porphyrin tương ứng, porphyrin tiền chất của porphobilinogen (PBG), hoặc cả hai. Đôi khi màu sắc thay đổi sau khi nước tiểu đã ở trong không khí hoặc ánh sáng trong vài phút, cho phép thời gian cho quá trình oxy hóa không enzym. Trong porphyrias cấp tính, ngoại trừ porphyria thiếu ALAD, khoảng 1 trong 3 dị hợp tử (thường gặp ở nữ giới hơn nam giới) cũng làm tăng bài tiết PBG trong nước tiểu (và mất màu sắc nước tiểu) trong giai đoạn tiềm ẩn.

• Xét nghiệm máu hoặc nước tiểu

Bệnh nhân có các triệu chứng cho thấy rối loạn chuyển hóa porphyrin được sàng lọc bằng xét nghiệm máu hoặc nước tiểu để tìm porphyrin hoặc tiền chất porphyrin của porphobilinogen (PBG) và axit delta-aminolevulinic (ALA – xem bảng Sàng lọc các rối loạn chuyển hóa porphyrin). Các kết quả bất thường trên sàng lọc được xác nhận bằng các xét nghiệm thêm.

Những bệnh nhân không triệu chứng, bao gồm những người mang bệnh nghi ngờ và những người đang giữa các đợt cấp, được đánh giá tương tự. Tuy nhiên, các xét nghiệm này ít nhạy cảm trong những trường hợp này; đo lường hoạt động enzym hồng cầu hoặc bạch cầu được cân nhắc là nhạy cảm hơn. Tuy nhiên, các xét nghiệm đối với nhiều enzym của con đường (ví dụ: uroporphyrinogen III cosynthase [urogen 3 synthase], coproporphyrinogen oxidase [CPOX], protoporphyrinogen oxidase [PPOX], ferrochelatase [FECH]) thường không có trên thị trường.

Phân tích di truyền là rất chính xác và ưu tiên sử dụng trong các gia đình khi đột biến được xác định. Xét nghiệm di truyền sẽ tiết lộ các đột biến liên quan đến bệnh đã biết ở hầu hết bệnh nhân mắc chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin di truyền; tuy nhiên, trong một tỷ lệ nhỏ (~1%) bệnh nhân bị ảnh hưởng về mặt lâm sàng và sinh hóa, xét nghiệm di truyền sẽ không phát hiện ra đột biến gây bệnh. Do đó, việc chẩn đoán chính xác tiếp tục đòi hỏi sự tích hợp chu đáo của các kết quả lâm sàng, sinh hóa và di truyền. Xét nghiệm tiền sản (chọc ối hoặc lấy mẫu tế bào biểu mô màng đệm) có thể làm nhưng hiếm khi được chỉ định.

Một số bệnh không liên quan đến porphyrias có thể liên quan đến việc bài tiết porphyrin trong nước tiểu; hiện tượng này được mô tả như porphyrin niệu thứ phát.

Các rối loạn huyết học, bệnh gan mật, và độc tố (ví dụ như rượu, benzen, chì) có thể làm bài tiết coproporphyrin trong nước tiểu tăng lên. Tăng bài tiết coproporphyrin trong nước tiểu có thể xảy ra trong bất kỳ rối loạn gan mật nào vì mật là một trong những con đường bài tiết porphyrin. Một số lượng lớn thuốc và hóa chất ức chế các chất vận chuyển anion hữu cơ, vốn thường vận chuyển porphyrin, đặc biệt là coproporphyrin, vào mật; các ví dụ phổ biến bao gồm artesunate, balsalazide, benazepril, chlorpropamide, cortisol, demeclocycline, diflunisal, flavonoid, irbesartan, axit mefenamic, nitazoxanide, penciclovir, probenecid, rifampicin, rosuvastatin, stiripentol, telmisartan và valsartan, trong số những loại khác (1, 2). Những loại thuốc đó cũng có thể dẫn đến tăng bài tiết porphyrin trong nước tiểu. Uroporphyrin cũng có thể tăng lên ở bệnh nhân rối loạn mật gan. Protoporphyrin không được bài tiết qua nước tiểu vì nó không tan trong nước.

Các rối loạn gây ra porphyrin niệu thứ phát (cũng như các rối loạn gây ra các hội chứng lâm sàng giống rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính) thường không làm tăng nồng độ ALA và PBG trong nước tiểu, do đó, nồng độ ALA và PBG bình thường giúp phân biệt porphyrin niệu thứ phát với rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính. Tuy nhiên, một số bệnh nhân bị ngộ độc chì có thể có nồng độ ALA trong nước tiểu tăng. Nồng độ chì trong máu nên được đo ở những bệnh nhân như vậy. Nếu ALA và PBG niệu bình thường hoặc chỉ tăng nhẹ, đo nồng độ porphyrin toàn phần trong nước tiểu và số liệu sắc ký lỏng hiệu suất cao của các porphyrin này rất hữu ích cho chẩn đoán phân biệt các hội chứng porphyric cấp.

Coproporphyrin (CP) I và III và các chất chỉ điểm sinh học khác có thể có tác dụng làm các dấu ấn sinh học nhạy cảm và chọn lọc đối với một số tương tác giữa các thuốc nhất định (3–6). Ngoài ra, CP I và III là những chất chỉ điểm sinh học tiềm năng có thể theo dõi tiến trình viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) (7).