Suy tuyến yên toàn bộ đề cập đến các hội chứng thiếu hụt nội tiết do mất một phần hoặc toàn bộ chức năng của thùy trước tuyến yên. Các đặc điểm lâm sàng khác nhau xảy ra tùy thuộc vào các hormone cụ thể bị thiếu hụt. Chẩn đoán bao gồm các kiểm tra chẩn đoán hình ảnh và đo nồng độ hormone tuyến yên cơ bản và sau khi dùng các thử nghiệm kích thích khác nhau. Điều trị phụ thuộc vào nguyên nhân nhưng thường bao gồm việc loại bỏ bất cứ khối u nào và dùng các hormone thay thế.
(Cấu trúc và chức năng tuyến yên và các mối liên quan giữa vùng dưới đồi và tuyến yên được thảo luận trong Tổng quan hệ nội tiết.)
Suy tuyến yên được chia thành
Nguyên phát: Gây ra bởi các rối loạn ảnh hưởng đến tuyến yên
Thứ phát: Gây ra bởi rối loạn vùng dưới đồi
Các nguyên nhân khác nhau gây suy tuyến yên nguyên phát và thứ phát được liệt kê trong bảng Nguyên nhân gây suy tuyến yên.
Các nguyên nhân gây suy tuyến yên
Nguyên nhân | Ví dụ |
|---|---|
Các nguyên nhân chính ảnh hưởng đến tuyến yên (suy tuyến yên nguyên phát) | |
Các u tuyến yên | U tuyến U sọ hầu |
Rối loạn chức năng tự miễn dịch | Viêm tuyến yên thâm nhiễm tế bào lympho |
do khám bệnh hoặc điều trị gây ra | Thuốc (ví dụ: viêm tuyến yên do thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như là thuốc ức chế CTLA-4 và PD-1/PDL-1) Chiếu xạ Phẫu thuật triệt để |
Thiếu hụt đơn độc hoặc nhiều loại hormone tuyến yên vô căn | — |
Nhồi máu hoặc hoại tử do thiếu máu não cục bộ | Nhồi máu xuất huyết (ngập máu tuyến yên) Sốc, đặc biệt là sau sinh (hội chứng Sheehan), hoặc trong bệnh đái tháo đường hoặc bệnh hồng cầu hình liềm Huyết khối ở mạch máu hoặc phình mạch, đặc biệt là động mạch cảnh trong |
Các tình trạng bệnh lý thâm nhiễm | |
Các quá trình viêm | Viêm màng não (lao, vi khuẩn khác, nấm, sốt rét) Áp xe tuyến yên |
Nguyên nhân chủ yếu ảnh hưởng đến vùng dưới đồi (suy tuyến yên thứ phát) | |
Các khối u ở vùng dưới đồi | U sọ hầu U màng não thất U màng não Khối u di căn U tuyến tùng |
do khám bệnh hoặc điều trị gây ra | Phẫu thuật cắt bỏ cuống tuyến yên |
Các quá trình viêm | |
Thiếu hụt hormone thần kinh của vùng dưới đồi | Đơn độc Nhiều |
Chấn thương | Gãy xương nền sọ |
CTLA-4 = protein liên quan đến tế bào lympho T gây độc tế bào 4; PD-1 = protein kích hoạt chết tế bào theo chương trình 1; PDL-1 = phối tử gắn kích hoạt chết tế bào theo chương trình 1. | |
Các triệu chứng và dấu hiệu của suy tuyến yên tổng quát
Triệu chứng và dấu hiệu liên quan đến tình trạng bệnh lý nền và các hormone cụ thể của tuyến yên bị thiếu hụt hoặc không có. Khởi phát bệnh thường âm thầm và bệnh nhân có thể không nhận ra; thỉnh thoảng khởi phát đột ngột hoặc nguy kịch.
Thông thường nhất, đầu tiên là mất hormone tăng trưởng (GH), sau đó là các hormone hướng sinh dục và cuối cùng là hormone kích thích tuyến giáp (TSH) và hormone hướng vỏ thượng thận (adrenocorticotropic hormone, ACTH). Thiếu hụt vasopressin (gây thiếu hụt arginine vasopressin) hiếm gặp trong rối loạn tuyến yên nguyên phát nhưng thường gặp với tổn thương cuống tuyến yên và vùng dưới đồi. Chức năng của tất cả các tuyến đích giảm khi tất cả các hormone đều thiếu (suy tuyến yên toàn bộ).
Thiếu hormone kích thích hoàng thể (LH) và hormone kích thích nang trứng (FSH) ở trẻ em dẫn đến chậm dậy thì. Nữ giới tiền mãn kinh bị vô kinh, giảm ham muốn, suy nhược các đặc điểm tình dục thứ cấp và vô sinh. Nam giới bị rối loạn chức năng cương dương, teo tinh hoàn, giảm ham muốn, suy nhược các đặc điểm tình dục thứ phát và giảm sinh tinh trùng kèm theo hậu quả vô sinh.
Thiếu hụt GH có thể góp phần làm giảm năng lượng, thành phần cơ thể bất thường và rối loạn lipid máu nhưng thường không có triệu chứng và không thể phát hiện lâm sàng ở người lớn. Ảnh hưởng của thiếu hụt GH trên trẻ em được thảo luận trong tài liệu khác.
Thiếu hụt TSH dẫn đến suy giáp, với các triệu chứng như phù mặt, giọng khàn, nhịp tim chậm và không chịu được lạnh.
Thiếu hụt ACTH gây suy tuyến thượng thận kèm theo mệt mỏi, huyết áp thấp và không dung nạp được căng thẳng và nhiễm trùng. Thiếu hụt ACTH không gây tăng sắc tố da đặc trưng trong suy tuyến thượng thận nguyên phát. Thiếu hụt ACTH không dẫn đến hạ natri máu hoặc tăng kali máu như xảy ra trong suy tuyến thượng thận nguyên phát bởi vì con đường renin-angiotensin-aldosterone vẫn còn nguyên vẹn.
Các thương tổn vùng dưới đồi, có thể gây ra suy tuyến yên và còn có thể gây rối loạn trung tâm điều khiển cảm giác thèm ăn, gây hội chứng giống chán ăn tâm thần, hoặc đôi khi gây ăn nhiều kèm theo chứng béo phì quá độ.
Hội chứng Sheehan, ảnh hưởng đến phụ nữ sau sinh, là hoại tử tuyến yên do giảm thể tích máu và sốc xảy ra trong thời gian ngay trước và sau khi sinh. Việc tiết sữa không xảy ra sau khi sinh, và bệnh nhân có thể phàn nàn về mệt mỏi và rụng lông mu, lông nách.
Ngập máu tuyến yên là một phức hợp triệu chứng do nhồi máu xuất huyết ở tuyến yên bình thường hoặc thường gặp hơn là ở khối u tuyến yên. Các triệu chứng cấp tính bao gồm nhức đầu dữ dội, cổ cứng, sốt, thị trường bị khuyết và liệt vận nhãn. Hậu quả phù não có thể chèn ép vào vùng dưới đồi gây ngủ gà hoặc hôn mê. Có thể đột ngột có các mức độ suy tuyến yên khác nhau và bệnh nhân có thể bị trụy mạch vì thiếu hụt ACTH và cortisol. Dịch não tủy thường chứa máu và MRI ghi nhậnt có xuất huyết.
Chẩn đoán suy tuyến yên tổng quát
MRI hoặc CT
Nồng độ hormone tuyến yên: TSH, prolactin, LH, FSH,
Mức nội tiết tố đích: Nồng độ thyroxine tự do (T4), testosterone (ở nam giới) hoặc estradiol (ở nữ giới) và cortisol cộng với nghiệm pháp kích thích trục tuyến yên-thượng thận
Đôi khi sử dụng các nghiệm pháp kích thích khác
Các đặc điểm lâm sàng thường không đặc hiệu và chẩn đoán phải được xác định một cách chắc chắn trước khi cho bệnh nhân điều trị bằng thay thế hormone suốt đời. Rối loạn chức năng tuyến yên phải được phân biệt với chứng chán ăn tâm thần, bệnh gan mạn tính, loạn dưỡng trương lực cơ, bệnh tự miễn đa tuyến và tình trạng bệnh lý của các tuyến nội tiết khác (xem bảng Phân biệt suy tuyến yên toàn bộ do các tình trạng bệnh lý khác). Hình ảnh lâm sàng có thể đặc biệt gây nhầm lẫn khi suy chức năng của nhiều tuyến xảy ra cùng một lúc. Cần phải có bằng chứng về các bất thường ở tuyến yên và các thiếu hụt nội tiết bằng các kiểm tra chẩn đoán hình ảnh và xét nghiệm.
Phân biệt suy tuyến yên toàn bộ do các tình trạng bệnh lý khác
Rối loạn | Đặc điểm phân biệt |
|---|---|
Nữ chiếm ưu thế; suy mòn; ý tưởng bất thường về thức ăn và hình ảnh cơ thể; duy trì các đặc điểm sinh dục thứ phát mặc dù vô sinh; tăng nồng độ hormone tăng trưởng và cortisol cơ bản | |
Bằng chứng về bệnh gan; các xét nghiệm | |
Bệnh loạn dưỡng trương lực cơ | Yếu tiến triển; hói đầu sớm; đục thủy tinh thể; các đặc điểm lão hóa nhanh ở mặt; xét nghiệm |
Bệnh tự miễn đa tuyến† | Nồng độ hormone tuyến yên |
* Có thể gây suy chức năng sinh dục và suy nhược toàn thân. | |
† Nếu các tuyến bị ảnh hưởng là tuyến đích của tuyến yên. | |
Phương pháp chẩn đoán hình ảnh
Bệnh nhân cần phải được chụp CT độ phân giải cao hoặc MRI, có thuốc cản quang khi cần thiết (để loại trừ những bất thường về cấu trúc, như là u tuyến ở tuyến yên). Chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) là một công cụ nghiên cứu được sử dụng ở một vài trung tâm chuyên sâu và do đó hiếm khi được thực hiện. Khi không có các cơ sở chẩn đoán hình ảnh thần kinh hiện đại, có thể chụp X-quang hố yên nghiêng đơn giản, giới hạn theo hình nón, để xác định các u tuyến lớn của tuyến yên có đường kính > 10 mm. Chụp động mạch não chỉ được chỉ định khi các kiểm tra chẩn đoán hình ảnh khác gợi ý các bất thường ở mạch máu quanh hố yên hoặc phình mạch.
thử nghiệm trong phòng thí nghiệm
Đánh giá ban đầu cần phải bao gồm xét nghiệm xem có thiếu hụt TSH và ACTH không, bởi vì cả hai tình trạng đều có khả năng đe dọa tính mạng. Xét nghiệm xem có thiếu hụt các hormone khác không cũng được thảo luận ở tài liệu khác. Việc kiểm tra chức năng tuyến yên động hoặc khiêu khích hiếm khi được thực hiện ngoại trừ việc đánh giá suy tuyến thượng thận bằng xét nghiệm kích thích ACTH ngắn, và xét nghiệm để chẩn đoán thiếu GH. Các tác nhân được sử dụng trong nhiều thử nghiệm, bao gồm hormone giải phóng thyrotropin, hormone giải phóng hormone tăng trưởng, corticotropin- hormone làm giảm và hormone giải phóng gonadotrophin không có sẵn hoặc nguồn cung hạn chế. Nghiệm pháp dung nạp insulin để nghiên cứu tình trạng suy tuyến thượng thận và GH đã được sử dụng ít hơn do chống chỉ định, yêu cầu giám sát chặt chẽ và thay thế thuận lợi bằng các thuốc khác. Các xét nghiệm đã sử dụng trước đây được đưa vào đây để tham khảo.
Cần phải xác định nồng độ T4 tự do và TSH. TSH thường thấp hoặc bình thường một cách không thích hợp liên quan đến mức T4 lưu thông thấp. Biểu hiện phổ biến nhất của suy giáp trung ương là mức TSH bình thường với T4 tự do thấp. Ngược lại, tăng nồng độ TSH kèm theo nồng độ T4 tự do thấp chỉ ra một bất thường khởi phát ở tuyến giáp.
Hormone giải phóng hormone hướng tuyến giáp tổng hợp (TRH), 200 đến 500 mcg IV trong 15 đến 30 giây, có thể giúp xác định những bệnh nhân có rối loạn chức năng dưới đồi hay tuyến yên, mặc dù xét nghiệm này thường không được thực hiện. Nồng độ TSH huyết thanh thường đo ở thời điểm 0, 20 và 60 phút sau khi tiêm. Nếu chức năng tuyến yên còn nguyên vẹn, TSH sẽ tăng > 5 mIU/L, đạt cực đại sau 30 phút sau khi tiêm. Tăng nồng độ TSH huyết thanh muộn có thể xảy ra trên những bệnh nhân bị bệnh ở vùng dưới đồi. Tuy nhiên, một số bệnh nhân bị bệnh tuyến yên nguyên phát cũng có thể tăng muộn.
Nồng độ ACTH huyết thanh không hữu ích trong chẩn đoán thiếu hụt ACTH. Nồng độ cortisol huyết thanh đơn thuần không phải là chỉ số đáng tin cậy về chức năng của trục ACTH - thượng thận, mặc dù nồng độ cortisol huyết thanh vào buổi sáng rất thấp (3,5 mcg/dL [96,6 nmol/L] trong khoảng thời gian từ 7:30 đến 9:00 sáng) gần như chắc chắn cho thấy thiếu hụt cortisol. Một trong số các xét nghiệm kích thích nên được thực hiện trừ khi mức buổi sáng > 18 mcg/dL [500 nmol/L] thu được bằng cách sử dụng xét nghiệm miễn dịch phóng xạ đa dòng hoặc mức buổi sáng > 15 mcg/dL (415 nmol/L) bằng cách sử dụng kháng thể đơn dòng hoặc sắc ký lỏng song song khối phổ (LC-MS/MS) loại trừ suy thượng thận.
Nghiệm pháp kích thích bằng ACTH tác dụng ngắn là nghiệm pháp an toàn hơn và ít cần sức lao động hơn về thiếu hụt cortisol so với nghiệm pháp dung nạp insulin. Trong nghiệm pháp kích thích bằng ACTH tác dụng ngắn, ACTH 250 mcg tổng hợp tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp (nghiệm pháp liều tiêu chuẩn) hoặc 1 mcg tiêm tĩnh mạch (nghiệm pháp liều thấp) được cho dùng và nồng độ cortisol máu được đo ngay trước khi dùng và sau khi dùng ACTH tổng hợp 30 và 60 phút. Cortisol sẽ tăng đáng kể; đỉnh < 18 mcg/dL (500 nmol/L) khi sử dụng xét nghiệm đa dòng hoặc < 15 mcg/dL (414 nmol/L) khi sử dụng xét nghiệm kháng thể đơn dòng hoặc LC-MS/MS là bất thường. Tuy nhiên, nghiệm pháp kích thích bằng ACTH tác dụng ngắn là bất thường trong thiếu hụt cortisol thứ phát chỉ khi nghiệm pháp được thực hiện sau khi bắt đầu bị thiếu hụt ít nhất 2-4 tuần; trước thời điểm này, các tuyến thượng thận chưa bị teo và vẫn đáp ứng với ACTH ngoại sinh.
Nghiệm pháp dung nạp insulin được xem là cách đánh giá dự trữ ACTH (cũng như GH và prolactin) chính xác nhất, nhưng vì đòi hỏi cấp bách của thử nghiệm, nên tốt nhất là làm thử nghiệm đó cho những bệnh nhân không tăng cortisol đáng kể trong nghiệm pháp kích thích ACTH ngắn (nếu cần chẩn đoán xác định) hoặc khi phải làm nghiệm pháp trong vòng 2-4 tuần kể từ khi một thương tổn ở tuyến yên có khả năng xảy ra. Insulin thông thường với liều lượng 0,1 đơn vị/kg trọng lượng cơ thể được tiêm tĩnh mạch trong 15 giây đến 30 giây, và các mẫu máu tĩnh mạch được lấy để xác định nồng độ GH, cortisol và glucose ở mức cơ bản (trước khi dùng insulin) và 20, 30, 45, 60 và 90 phút sau khi tiêm. Nếu glucose giảm xuống < 40 mg/dL (< 2,22 mmol/L) hoặc xuất hiện các triệu chứng hạ đường huyết, thì cortisol nên tăng > 7 mcg/dL (> 193 nmol/L) hoặc đến > 18 mcg/dL (> 500 nmol/L). THẬN TRỌNG: Thử nghiệm này nguy hiểm ở những bệnh nhân bị suy tuyến yên nghiêm trọng hoặc bệnh đái tháo đường và ở những người lớn tuổi và được chống chỉ định ở những bệnh nhân bị bệnh mạch vành hoặc động kinh. Chuyên gia chăm sóc sức khỏe cần phải có mặt trong quá trình làm nghiệm pháp. Thông thường, chỉ có ra mồ hôi, nhịp tim nhanh và hồi hộp thoáng qua. Nếu bệnh nhân phàn nàn về đánh trống ngực, mất ý thức hoặc co giật, nên dừng xét nghiệm ngay lập tức và hạ đường huyết được cho là cần phải được điều trị bằng cách truyền glucose đường tĩnh mạch.
Cả nghiệm pháp kích thích bằng ACTH tác dụng ngắn và nghiệm pháp dung nạp insulin đơn thuần sẽ không phân biệt giữa suy tuyến thượng thận nguyên phát (bệnh Addison) và suy thượng thận thứ phát (suy tuyến yên). Các nghiệm pháp làm rõ sự khác biệt này và để đánh giá trục dưới đồi- tuyến yên- thượng thận được mô tả bên dưới mục bệnh Addison.
Xét nghiệm hormone giải phóng hormone hướng vỏ thượng thận (CRH) được thực hiện để phân biệt giữa nguyên nhân nguyên phát, thứ phát (tuyến yên) và tam phát (dưới đồi) gây suy thượng thận. CRH 1 mcg/kg được tiêm tĩnh mạch nhanh. Nồng độ ACTH và cortisol huyết thanh được đo tại thời điểm 15 phút trước, sau đó là vào lần khám ban đầu và sau khi tiêm 15, 30, 60, 90 và 120 phút. Tác dụng bất lợi bao gồm cơn đỏ bừng mặt tạm thời, vị kim loại trong miệng và hạ huyết áp nhẹ thoáng qua. Việc sử dụng xét nghiệm này bị giới hạn bởi chi phí và tính sẵn có của CRH. Sự dễ sử dụng của thử nghiệm kích thích ACTH ngắn đã thay thế phần lớn thử nghiệm này.
Nồng độ Prolactin được đo theo thường quy. Nồng độ này thường tăng lên đến 5 lần giá trị bình thường khi có một khối u tuyến yên lớn, thậm chí nếu khối u đó không sản sinh ra prolactin. Khối u chèn ép cuống tuyến yên, ngăn chặn dopamine, ức chế quá trình sản sinh và giải phóng prolactin của tuyến yên, đến tuyến yên. Bệnh nhân có tăng prolactin máu như vậy thường có suy giảm chức năng tuyến sinh dục và suy chức năng sinh dục thứ phát.
Đo nồng độ cơ bản của LH và FSH là hữu ích nhất trong việc đánh giá suy tuyến yên ở phụ nữ sau mãn kinh không dùng estrogens ngoại sinh có nồng độ hormone hướng sinh dục bình thường cao (> 30 mIU/mL [> 30 IU/L]) trong hệ tuần hoàn. Ở phụ nữ tiền mãn kinh, tiền sử kinh nguyệt vượt trội hơn so với phép đo gonadotropins trong việc xác định chức năng tuyến yên. Mặc dù nồng độ hormone hướng sinh dục có xu hướng thấp ở những bệnh nhân khác có suy tuyến yên toàn bộ, nhưng có chồng chéo với phạm vi bình thường. Mức độ của cả hai loại hormone sẽ tăng lên để đáp ứng với hormone giải phóng gonadotropin tổng hợp (GnRH) ở liều 100 mcg IV, với LH đạt đỉnh khoảng 30 phút và FSH đạt đỉnh 40 phút sau khi dùng GnRH, nhưng LH và FSH tăng bình thường khi đáp ứng với GnRH khác nhau. Tuy nhiên, đáp ứng bình thường, giảm hoặc không có đáp ứng với GnRH có thể xảy ra trong rối loạn chức năng dưới đồi - tuyến yên. Việc sử dụng GnRH ngoại sinh không giúp ích gì trong việc phân biệt các tình trạng bệnh lý nguyên phát ở vùng dưới đồi với tình trạng bệnh lý nguyên phát ở tuyến yên. Kiểm tra động lực học của trục sinh dục hiếm khi được chỉ định ở người lớn và hiếm khi hữu ích trong việc phân biệt thiếu hụt trục sinh dục và dậy thì muộn ở thanh thiếu niên. GnRH cũng không được bán rộng rãi trên thị trường.
Sàng lọc thiếu hụt GH ở người lớn không được khuyến nghị trừ khi có nghi ngờ về tổn thương tuyến yên do chấn thương, phẫu thuật hoặc xạ trị và dự tính điều trị bằng GH (ví dụ: giảm năng lượng và chất lượng cuộc sống không giải thích được ở những bệnh nhân bị suy tuyến yên trong đó các hormone khác đã được sử dụng) thay thế hoàn toàn). Thiếu GH được nghi ngờ nếu ≥ 2 hormone tuyến yên khác bị thiếu nhưng có thể xuất hiện riêng lẻ ở những bệnh nhân được điều trị khối u ở tuyến yên. Thiếu hụt GH gần như chắc chắn xảy ra ở những bệnh nhân có ≥ 3 tình trạng thiếu hụt tuyến yên khác và nồng độ yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1) trong huyết thanh thấp. Vì nồng độ GH thay đổi theo thời gian trong ngày và các yếu tố khác và khó giải thích, nên nồng độ IGF-1, phản ánh nồng độ GH được sử dụng là thấp, cho thấy thiếu hụt GH, nhưng nồng độ bình thường không loại trừ chẩn đoán. Có thể cần nghiệm pháp kích thích giải phóng hormone GH.
Điều trị suy tuyến yên tổng quát
Thay thế hormone
Điều trị nguyên nhân (ví dụ: khối u)
Điều trị là thay thế các hormone của các tuyến đích bị suy giảm chức năng, như đã thảo luận ở các chương thích hợp trong phần này và ở những tài liệu khác trong CẨM NANG.
Điều trị người lớn bị thiếu GH được bắt đầu với liều GH thấp, một lần mỗi ngày (0,3 mg tiêm dưới da cho phụ nữ, 0,2 mg cho nam giới và 0,1 mg cho bệnh nhân lớn tuổi) và được chuẩn độ để đạt được mức IGF-I huyết thanh trung bình. Lợi ích của điều trị bao gồm cải thiện sinh lực và chất lượng cuộc sống, tăng khối cơ, giảm khối mỡ của cơ thể. Ở nam giới bị suy tuyến yên được điều trị bằng GH, tỷ lệ tử vong giảm xuống đối với những người phù hợp với tuổi không bị suy tuyến yên. Ở những phụ nữ bị suy tuyến yên được điều trị bằng GH, tỷ lệ tử vong giảm nhưng không đạt mức bình thường.
Trong ngập máu tuyến yên, phẫu thuật ngay lập tức được chỉ định nếu có rối loạn thị trường hoặc liệt vận nhãn hoặc nếu tình trạng ngủ gà tiến triển sang hôn mê do chèn ép vùng dưới đồi. Mặc dù xử trí bằng corticosteroid liều cao và điều trị hỗ trợ toàn thân có thể đủ trong một vài trường hợp, cần phải kịp thời thực hiện việc giải chèn ép của khối u qua xương bướm.
Trên những bệnh nhân đã được phẫu thuật hoặc xạ trị để điều trị khối u tuyến yên, việc điều trị có thể được tiến hành sau khi mất các chức năng của hormone tuyến yên. Bệnh nhân được điều trị bằng bức xạ có thể mất chức năng nội tiết từ từ trong nhiều năm. Do đó, tình trạng hormone sau điều trị cần phải được đánh giá thường xuyên, tốt nhất là vào thời điểm 3 và 6 tháng sau đó hàng năm trong ít nhất 10 năm và tốt nhất là tối đa 15 năm sau khi xạ trị. Đánh giá như vậy cần phải bao gồm ít nhất là đánh giá chức năng tuyến giáp và chức năng tuyến thượng thận. Bệnh nhân cũng có thể có các bất thường về thị lực liên quan đến xơ hóa giao thoa thị giác. Chẩn đoán hình ảnh hố yên và đánh giá thị trường ban đầu cần phải được thực hiện ít nhất là 2 năm một lần trong khoảng 10 năm, đặc biệt là nếu có mô khối u còn sót lại.
