Một số loại thuốc (như thuốc giảm đau, thuốc chống đông máu, thuốc hạ huyết áp, thuốc chống co giật, thuốc lợi tiểu, thuốc hạ đường huyết, thuốc chống loạn thần) là những nguy cơ đặc biệt cao đối với bệnh nhân cao tuổi. Một số loại thuốc, mặc dù có thể sử dụng được ở người trẻ tuổi, nhưng lại rất nguy hiểm nên được coi là không phù hợp với hầu hết người cao tuổi. Tiêu chuẩn Beers® của Hiệp hội Lão khoa Hoa Kỳ thường được sử dụng phổ biến nhất để xác định các loại thuốc có khả năng không phù hợp như vậy (1). Tiêu chuẩn này được áp dụng cho người lớn từ 65 tuổi trở lên, ngoại trừ những người ở viện dưỡng lão hoặc cơ sở chăm sóc cuối đời. Tiêu chuẩn này phân loại các loại thuốc có khả năng không phù hợp thành 5 nhóm:
Các loại thuốc cần tránh ở người cao tuổi
Thuốc có thể làm trầm trọng thêm bệnh tật hoặc hội chứng của một người do tương tác giữa thuốc và bệnh tật và giữa thuốc và hội chứng
Các loại thuốc cần được sử dụng thận trọng do khả năng xảy ra tác dụng bất lợi
Các loại thuốc có khả năng tương tác thuốc quan trọng cần tránh
Các loại thuốc nên tránh hoặc giảm liều dựa trên mức độ chức năng thận
Một số nhóm thuốc thường được kê đơn cần quan tâm đặc biệt là
Thuốc giảm đau
Thuốc chống đông máu
Thuốc chống trầm cảm
Thuốc chống tăng đường huyết
Thuốc chống tăng huyết áp
Thuốc chống co giật
Thuốc chống loạn thần
Thuốc giải lo âu và thuốc ngủ
Digoxin
Thuốc lợi tiểu
Thuốc giảm đau
Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) đường uống thường được người cao tuổi sử dụng và có thể mua theo đơn hoặc không cần đơn.
Người cao tuổi có thể dễ bị tác dụng phụ của những loại thuốc này và tác dụng bất lợi có thể nặng hơn vì những lý do sau:
NSAID rất dễ tan trong lipid, và vì mô mỡ thường tăng lên theo tuổi tác, nên phân phối thuốc rộng rãi hơn.
Protein huyết tương thường giảm, dẫn đến nồng độ thuốc không gắn kết (tự do và do đó có hoạt tính) cao hơn và tác dụng dược lý quá mức đối với những thuốc có mức gắn kết protein cao.
Chức năng thận giảm ở nhiều người cao tuổi, dẫn đến làm giảm sự thanh thải thuốc ở thận và nồng độ thuốc cao hơn.
Tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm loét dạ dày và xuất huyết tiêu hóa (GI) cao; nguy cơ tăng lên khi bắt đầu dùng NSAID và khi liều tăng lên. Nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa trên tăng lên khi dùng NSAID với corticosteroid, warfarin, thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp, aspirin hoặc các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác (ví dụ: clopidogrel). NSAID cũng có thể làm tăng nguy cơ mắc các biến cố tim mạch và có thể gây giữ nước và đôi khi là bệnh thận.
Sử dụng NSAID trong thời gian dài cũng có thể làm tăng huyết áp; tác dụng này có thể không được nhận biết và dẫn đến việc tăng cường điều trị chống tăng huyết áp (một chuỗi kê đơn) (2). Do đó, các bác sĩ lâm sàng nên ghi nhớ tác dụng này khi huyết áp tăng ở người cao tuổi và hỏi họ về việc sử dụng NSAID, đặc biệt là NSAID không kê đơn.
Thuốc ức chế chọn lọc COX-2 (cyclooxygenase-2) làm giảm tác dụng lên đường tiêu hóa và giảm ức chế tiểu cầu so với các NSAID khác. Tuy nhiên, thuốc coxib vẫn có nguy cơ gây chảy máu đường tiêu hóa, đặc biệt là đối với những bệnh nhân dùng warfarin, thuốc chống đông đường uống mới, clopidogrel hoặc aspirin (kể cả ở liều thấp) và những người đã từng bị chảy máu đường tiêu hóa trước đó. Nhóm thuốc Coxibs dường như làm tăng nguy cơ mắc các biến cố tim mạch, nhưng nguy cơ có thể thay đổi tùy theo liều lượng thuốc, thời gian dùng thuốc và bệnh tim mạch hiện có; nên sử dụng thận trọng. Coxib có tác dụng trên thận tương đương với các NSAID khác.
Các lựa chọn thay thế có nguy cơ thấp hơn (ví dụ: acetaminophen, gel diclofenac tại chỗ) nên được sử dụng khi có thể. Nếu sử dụng NSAID ở người cao tuổi, nên dùng liều thấp nhất có hiệu quả và cần thường xuyên xem xét lại nhu cầu và hiệu quả. Nếu NSAID được sử dụng lâu dài, cần theo dõi chặt chẽ creatinin huyết thanh và huyết áp, đặc biệt ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ khác (ví dụ: suy tim, suy thận, xơ gan cổ trướng, suy giảm thể tích, sử dụng thuốc lợi tiểu) và thuốc bảo vệ dạ dày (ví dụ: thuốc ức chế bơm proton hoặc misoprostol) nên được xem xét sử dụng đồng thời.
Thuốc chống đông máu
Tuổi có thể làm tăng độ nhạy cảm đối với tác dụng chống đông máu của warfarin. Việc sử dụng cẩn thận liều lượng và theo dõi thường xuyên có thể khắc phục phần lớn nguy cơ bị chảy máu ở người cao tuổi dùng warfarin. Ngoài ra, vì tương tác thuốc với warfarin rất phổ biến nên cần theo dõi chặt chẽ hơn khi thêm thuốc mới hoặc ngừng thuốc cũ hoặc thay đổi liều dùng; nên tham khảo các chương trình tương tác thuốc trên máy tính nếu bệnh nhân dùng nhiều loại thuốc. Bệnh nhân cũng nên được theo dõi tương tác giữa warfarin với thức ăn, rượu, thuốc không kê đơn và thực phẩm chức năng. Các thuốc chống đông đường uống mới hơn (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) có thể dễ định liều hơn và ít tương tác giữa các thuốc cũng như tương tác giữa thuốc và thực phẩm hơn warfarin. So với warfarin, thuốc chống đông đường uống mới hơn có hiệu quả ngang bằng hoặc cao hơn trong việc giảm nguy cơ đột quỵ và có nguy cơ xuất huyết nội sọ thấp hơn ở những bệnh nhân bị rung nhĩ (3); tuy nhiên, các thuốc này vẫn làm tăng nguy cơ chảy máu ở người cao tuổi, đặc biệt là những người bị suy giảm chức năng thận.
Thuốc chống trầm cảm
Thuốc chống trầm cảm ba vòng(TCA) có hiệu quả nhưng hiếm khi nên được sử dụng ở người cao tuổi. Các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) và các thuốc ức chế tái hấp thu hỗn hợp, chẳng hạn như các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine (SNRI), có hiệu quả như TCA và ít gây độc hơn; tuy nhiên, có một số lo ngại về một số loại thuốc này (bên dưới). Ngoài ra, tất cả SSRI, SNRI và TCA đều có thể làm tăng nguy cơ té ngã và hạ natri máu ở người cao tuổi.
Paroxetine: Có tác dụng an thần hơn các SSRI khác, có tác dụng kháng cholinergic và giống như một số SSRI khác, có thể ức chế hoạt tính của enzyme cytochrome P-450 2D6 ở gan, có thể làm suy yếu quá trình chuyển hóa của một số loại thuốc, bao gồm tamoxifen, một số thuốc chống loạn thần, thuốc phiện, thuốc chống loạn nhịp và TCA
Citalopram và escitalopram: Giới hạn liều ở người cao tuổi tối đa là 20 mg/ngày và 10 mg/ngày, vì kéo dài khoảng QT là mối lo ngại.
Venlafaxine và duloxetine: Có thể làm tăng huyết áp
Mirtazapine: Có thể gây buồn ngủ và có thể kích thích sự thèm ăn/tăng cân
Sertraline: Gây nguy cơ bị tiêu chảy cao nhất
Bupropion: Giảm ngưỡng co giật và là thuốc ức chế mạnh hoạt động của enzyme cytochrome P-450 2D6 ở gan, có thể làm suy yếu quá trình chuyển hóa của một số loại thuốc tương tự như paroxetine và fluoxetine
Thuốc chống tăng đường huyết
Liều thuốc viên hạ đường huyết nên được điều chỉnh cẩn thận ở bệnh nhân đái tháo đường. Nguy cơ hạ đường huyết do sulfonylureas có thể tăng theo tuổi. Không khuyến nghị dùng chlorpropamide ở người cao tuổi do làm tăng nguy cơ hạ đường huyết và hạ natri huyết do hội chứng tiết hormone chống bài niệu không thích hợp (SIADH). Nguy cơ hạ đường huyết cũng cao hơn khi dùng glyburide và glimepiride so với các thuốc hạ đường huyết dạng uống khác vì giảm độ thanh thải thận ở người cao tuổi.
Metformin, một loại biguanide được thải trừ bởi thận, làm tăng độ nhạy của mô ngoại biên tới insulin và có thể được hiệu quả khi dùng đơn trị hoặc phối hợp với sulfonylureas. Nguy cơ nhiễm toan lactic, biến chứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng, tăng lên với mức độ suy thận và tuổi bệnh nhân. Chống chỉ định với bệnh nhân suy tim.
Thuốc ức chế đồng vận chuyển natri-glucose-2 (SGLT2) (ví dụ: canagliflozin, dapagliflozin và empagliflozin) có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm nấm và giảm thể tích máu kèm theo hạ huyết áp tư thế đứng; nên tránh dùng cho những bệnh nhân suy giảm chức năng thận.
Thuốc chủ vận thụ thể peptide giống glucagon 1 (GLP1) có thể được sử dụng ở người cao tuổi nhưng cần cân nhắc cẩn thận về khả năng dung nạp của đường tiêu hóa (táo bón và tiêu chảy), cảm giác thèm ăn và sụt cân, cũng như mất khối lượng cơ.
Thuốc chống tăng huyết áp
Ở nhiều bệnh nhân cao tuổi, liều khởi đầu thấp thuốc hạ áp có thể là cần thiết để giảm nguy cơ tác dụng phụ; tuy nhiên, đối với hầu hết bệnh nhân cao tuổi bị tăng huyết áp, để đạt được mục tiêu về huyết áp đòi hỏi liều lượng tiêu chuẩn và điều trị phối hợp thuốc. Điều trị ban đầu tăng huyết áp ở người cao tuổi thường bao gồm thuốc lợi tiểu loại thiazide, thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE), thuốc chẹn thụ thể angiotensin II, hoặc thuốc chẹn kênh canxi dihydropyridine, tùy thuộc vào bệnh đi kèm. Thuốc chẹn beta nên được dành riêng cho những người bị bệnh tim hoặc để kiểm soát tốc độ rung nhĩ. Thuốc nifedipine tác dụng ngắn có thể làm tăng nguy cơ tử vong và không nên dùng.
Nên theo dõi huyết áp tư thế ngồi và đứng, đặc biệt khi sử dụng nhiều thuốc hạ huyết áp, để phát hiện hạ huyết áp tư thế đứng, có thể làm tăng nguy cơ ngã và gãy xương. Theo dõi huyết áp tại nhà hoặc tại nhà cũng có thể chính xác hơn ở người cao tuổi so với huyết áp tại phòng khám vì nhiều người cao tuổi mắc hội chứng áo choàng trắng (tăng huyết áp khi đến phòng khám bác sĩ) hoặc tăng huyết áp có mặt nạ (giảm máu áp lực khi ở văn phòng bác sĩ). Các bác sĩ lâm sàng phải cân bằng các mục tiêu cho mục tiêu huyết áp và nguy cơ tác dụng phụ ở người cao tuổi (như gây hạ huyết áp tư thế đứng hoặc tăng nguy cơ ngã).
Thuốc chống co giật
Độ thanh thải Levodopa giảm ở bệnh nhân lớn tuổi, những người cũng dễ bị tác dụng phụ của thuốc, đặc biệt là hạ huyết áp và lú lẫn. Do đó, bệnh nhân cao tuổi nên được cho liều Levodopa khởi đầu thấp hơn và theo dõi cẩn thận để theo dõi các tác dụng phụ. Bệnh nhân lú lẫn trong khi dùng levodopa cũng có thể không dung nạp được chất chủ vận dopamine (ví dụ: pramipexole, ropinirol). Do người cao tuổi mắc bệnh Parkinson cũng có thể có các triệu chứng nhận thức đồng thời, nên tránh dùng các thuốc có tác dụng kháng cholinergic (ví dụ: diphenydramine, benztropine, trihexyphenidyl).
Thuốc chống loạn thần
Thuốc chống loạn thần chỉ nên được sử dụng cho bệnh loạn thần hoặc như một thuốc hỗ trợ ở một số bệnh nhân mắc chứng rối loạn trầm cảm nặng khó điều trị. Ở những bệnh nhân không rối loạn, kích động, các thuốc chống loạn thần chỉ kiểm soát các triệu chứng tốt hơn giả dược và có thể có tác dụng phụ nghiêm trọng. Ở những người bị sa sút trí tuệ, các nghiên cứu cho thấy thuốc chống loạn thần làm tăng tỷ lệ tử vong và nguy cơ đột quỵ, khiến Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phải đưa ra cảnh báo về việc sử dụng thuốc này ở những bệnh nhân như vậy. Nói chung, các vấn đề về hành vi liên quan tới sa sút trí tuệ (như đi lang thang, la hét, không phối hợp hoạt động) không có hiệu quả với thuốc chống loạn thần. Không nên sử dụng thuốc chống loạn thần chỉ vì vấn đề về hành vi (ví dụ: la hét, lặp lại cụm từ) gây khó chịu cho người chăm sóc hoặc những người khác ngoài bệnh nhân. Brexpiprazole là thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai được sử dụng để điều trị chứng kích động liên quan đến sa sút trí tuệ do bệnh Alzheimer nhưng chỉ chứng minh được lợi ích khiêm tốn đối với các triệu chứng kích động khi so sánh với giả dược trong các thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên (4, 5). Brexpiprazole có cùng cảnh báo trong khung như các thuốc chống loạn thần khác liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân sa sút trí tuệ. Thuốc này cũng liên quan đến đau đầu, các triệu chứng ngoại tháp, an thần và ngã.
Khi sử dụng thuốc chống loạn thần, liều khởi đầu nên bằng khoảng một phần tư liều khởi đầu thông thường cho người lớn và nên tăng dần, đồng thời theo dõi thường xuyên để biết đáp ứng và tác dụng bất lợi. Một khi bệnh nhân đáp ứng, liều sẽ được giảm dần, nếu có thể, liều thấp nhất có hiệu quả. Cần ngừng thuốc nếu không có hiệu quả. Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng liên quan đến việc dùng, liều lượng, và sự an toàn của những thuốc này ở người cao tuổi là rất hạn chế.
Thuốc chống loạn thần có thể làm giảm sự hoang tưởng nhưng có thể làm trầm trọng thêm sự lú lẫn (xem thêm Thuốc chống loạn thần: Thuốc chống loạn thần thông thường). Bệnh nhân người cao tuổi, đặc biệt là phụ nữ, có nguy cơ bị rối loạn vận động muộn, thường không thể hồi phục. An thần, hạ huyết áp tư thế đứng, tác dụng kháng cholinergic, và chứng ngồi nằm không yên có thể xảy ra ở 20% bệnh nhân cao tuổi đang dùng thuốc chống loạn thần và bệnh Parkinson có thể kéo dài đến 6 đến 9 tháng sau khi ngừng thuốc.
Rối loạn chức năng ngoại tháp có thể phát sinh ngay cả khi sử dụng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai (ví dụ: olanzapine, quetiapine, risperidone), đặc biệt là ở mức liều cao hơn. Rủi ro và lợi ích của việc sử dụng thuốc chống loạn thần nên được thảo luận với bệnh nhân hoặc người có trách nhiệm chăm sóc bệnh nhân. Thuốc chống loạn thần chỉ nên được xem xét cho các vấn đề về hành vi khi các lựa chọn không phải thuốc điều trị không thành công và các hành vi của bệnh nhân gây ra mối đe dọa cho bản thân hoặc người khác.
Thuốc giải lo âu và thuốc ngủ
Điều trị các nguyên nhân gây mất ngủ trước khi dùng thôi miên. Nên thử nghiệm các biện pháp không dùng thuốc chẳng hạn như liệu pháp hành vi nhận thức và vệ sinh giấc ngủ (ví dụ: tránh các đồ uống chứa cafein, hạn chế ngủ trưa, thay đổi giờ đi ngủ). Sử dụng một số loại thuốc điều trị chứng mất ngủ trong thời gian ngắn có thể an toàn hơn những loại khác và có bằng chứng cho thấy hiệu quả đối với chứng mất ngủ ở người cao tuổi. Các loại thuốc này bao gồm doxepin liều thấp (tối đa 6mg), daridorexant, lemborexant, suvorexant và ramelteon. Thuốc ngủ không phải benzodiazepin (ví dụ: zolpidem, eszopiclone, zaleplon) và các thuốc benzodiazepin tác dụng ngắn, trung bình và dài hạn có liên quan đến việc tăng nguy cơ suy giảm nhận thức, mê sảng, té ngã, gãy xương và tai nạn giao thông ở người cao tuổi và nên tránh dùng để điều trị chứng mất ngủ. Benzodiazepine có thể thích hợp để điều trị chứng lo âu hoặc hoảng loạn ở người cao tuổi.
Thời gian điều trị giảm lo âu hoặc mất ngủ nên được giới hạn nếu có thể do sự dung nạp và sự phụ thuộc có thể phát triển; sự cai nghiện có thể dẫn đến sự tái lại lo lắng hoặc mất ngủ.
Thuốc kháng histamin (ví dụ: diphenhydramine, hydroxyzine) không được khuyến cáo dùng làm thuốc giảm lo âu hoặc gây ngủ vì chúng có các hiệu ứng kháng cholinergic, và sự dung nạp các thuốc an thần sẽ phát triển nhanh chóng.
Buspirone, một chất chủ vận serotonin một phần, có thể có hiệu quả đối với rối loạn lo âu nói chung; những bệnh nhân cao tuổi chịu được liều lên đến 30 mg/ngày. Sự khởi phát chậm của hành động giảm lo âu (lên đến 2 đến 3 tuần) có thể là một bất lợi trong các trường hợp khẩn cấp.
Digoxin
Digoxin, một glycoside tim, được sử dụng để tăng lực co bóp cơ tim và để điều trị loạn nhịp trên thất. Tuy nhiên, nó phải được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân cao tuổi. Ở nam giới bị suy tim và phân suất tống máu thất trái ≤ 45%, mức digoxin huyết thanh > 0,8 ng/mL (1,0 nmol/L) có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong. Tác dụng ngoại ý thường liên quan đến chỉ số điều trị hẹp của nó. Một nghiên cứu cho thấy digoxin có lợi cho phụ nữ khi nồng độ trong huyết thanh là 0,5 đến 0,9 ng/mL (0,6 đến 1,2 nmol/L) nhưng có thể gây hại khi nồng độ ≥ 1,2 ng/mL (1,5 nmol/L) (6).
Một số yếu tố làm tăng khả năng độc tính digoxin ở người cao tuổi. Suy thận, mất nước tạm thời và sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAID) (tất cả đều phổ biến ở người cao tuổi) có thể làm giảm độ thanh thải digoxin ở thận. Hơn nữa, độ thanh thải digoxin giảm trung bình 50% ở bệnh nhân cao tuổi có nồng độ creatinine huyết thanh bình thường. Ngoài ra, nếu khối lượng cơ thể giảm, có thể xảy ra với tuổi cao, khối lượng phân phối cho digoxin giảm. Do đó, liều khởi đầu nên thấp (0,125 mg/ngày) và được điều chỉnh theo đáp ứng và nồng độ digoxin huyết thanh (bình thường từ 0,8 đến 2,0 ng/mL [1,0 đến 2,6 nmol/L]). Tuy nhiên, nồng độ digoxin huyết thanh không phải lúc nào cũng tương quan với khả năng gây độc tính. Ngoài ra, Beers Criteria® của Hiệp hội Lão khoa Hoa Kỳ đề nghị tránh dùng liều > 0,125 mg/ngày (1) và tránh dùng digoxin để điều trị bước đầu suy tim và rung nhĩ. Việc ngừng sử dụng digoxin ở những bệnh nhân suy tim ổn định về mặt lâm sàng có thể phù hợp nếu bệnh nhân đang được điều trị suy tim bằng phương pháp thích hợp khác (7).
Thuốc lợi tiểu
Liều thấp hơn của thuốc lợi tiểu thiazide (ví dụ: hydrochlorothiazide hoặc chlorthalidone) có thể kiểm soát hiệu quả tình trạng tăng huyết áp ở nhiều người cao tuổi và ít có nguy cơ hạ kali máu và tăng đường huyết hơn các thuốc lợi tiểu khác. Vì vậy, bổ sung kali có thể ít được yêu cầu thường xuyên hơn.
Thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali nên được sử dụng thận trọng ở người cao tuổi; nồng độ kali phải được theo dõi cẩn thận, đặc biệt khi dùng các thuốc lợi tiểu này cùng với thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin II hoặc khi bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận.
Tài liệu tham khảo
1. The 2023 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2023 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. 2023;71(7):2052-2081. doi:10.1111/jgs.18372
2. Ruschitzka F, Borer JS, Krum H, et al. Differential blood pressure effects of ibuprofen, naproxen, and celecoxib in patients with arthritis: the PRECISION-ABPM (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen or Naproxen Ambulatory Blood Pressure Measurement) Trial. Eur Heart J. 2017;38(44):3282-3292. doi:10.1093/eurheartj/ehx508
3. Writing Committee Members, Joglar JA, Chung MK, et al. 2023 ACC/AHA/ACCP/HRS Guideline for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines [published correction appears in J Am Coll Cardiol. Ngày 5 tháng 3 năm 2024;83(9):959. doi: 10.1016/j.jacc.2024.01.020.] [sửa lỗi đã xuất bản xuất hiện trong J Am Coll Cardiol. Ngày 25 tháng 6 năm 2024;83(25):2714. doi: 10.1016/j.jacc.2024.05.033.]. J Am Coll Cardiol. 2024;83(1):109-279. doi:10.1016/j.jacc.2023.08.017
4. Grossberg GT, Kohegyi E, Mergel V, et al. Efficacy and Safety of Brexpiprazole for the Treatment of Agitation in Alzheimer's Dementia: Two 12-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials. Am J Geriatr Psychiatry. 2020;28(4):383-400. doi:10.1016/j.jagp.2019.09.009
5. Lee D, Slomkowski M, Hefting N, et al. Brexpiprazole for the Treatment of Agitation in Alzheimer Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2023;80(12):1307-1316. doi:10.1001/jamaneurol.2023.3810
6. Adams KF Jr, Patterson JH, Gattis WA, et al. Relationship of serum digoxin concentration to mortality and morbidity in women in the digitalis investigation group trial: a retrospective analysis. J Am Coll Cardiol. 2005;46(3):497-504. doi:10.1016/j.jacc.2005.02.091
7. Lam PH, Liu K, Ahmed AA, et al. Digoxin Discontinuation in Patients With HFrEF on Beta-Blockers: Implication for Future 'Knock-Out Trials' in Heart Failure. Am J Med. 2025;138(3):495-503.e1. doi:10.1016/j.amjmed.2024.10.015
