Bệnh Von Willebrand (VWD) là sự thiếu hụt về số lượng di truyền hoặc bất thường về chức năng của yếu tố von Willebrand, gây ra rối loạn chức năng tiểu cầu. Xu hướng chảy máu thường nhẹ. Các xét nghiệm sàng lọc thường cho thấy số lượng tiểu cầu bình thường và, có thể thời gian thromboplastin từng phần (PTT) kéo dài một chút. Chẩn đoán dựa trên nồng độ thấp của kháng nguyên yếu tố von Willebrand và hoạt tính của yếu tố von Willebrand (hoạt tính của yếu tố đồng yếu tố ristocetin). Điều trị liên quan đến việc kiểm soát chảy máu với liệu pháp thay thế (yếu tố VIII cô đặc tinh chế đã bất hoạt virus) hoặc desmopressin.
(Xem thêm Tổng quan về rối loạn chức năng tiểu cầu.)
Yếu tố Von Willebrand (VWF) được tổng hợp và tiết ra bởi nội mô mạch máu để tạo thành một phần của ma trận quanh mạch máu. Yếu tố Von Willebrand thúc đẩy giai đoạn kết dính tiểu cầu trong quá trình cầm máu bằng cách gắn kết với một thụ thể trên màng bề mặt tiểu cầu (glycoprotein Ib/IX), do đó kết nối tiểu cầu với thành mạch. VWF cũng gắn kết với yếu tố VIII và cần thiết để duy trì mức yếu tố VIII trong huyết tương bình thường. Nồng độ VWF có thể tăng tạm thời trong phản ứng với căng thẳng, tập thể dục, mang thai, viêm hoặc nhiễm trùng.
Bệnh Von Willebrand được phân thành 3 loại chính:
Loại 1: Thiếu khối lượng của VWF, là dạng phổ biến nhất và do rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Nồng độ và hoạt động của VWD đều giảm tương ứng.
Loại 2: Sự suy giảm chất lượng trong tổng hợp và chức năng của VWF có thể là kết quả của các bất thường di truyền khác nhau và là một rối loạn trội trên NST thường. Hoạt tính của VWD giảm nhiều hơn nồng độ VWF.
Loại 3: Một rối loạn gen lặn trên nhiễm sắc thể thường hiếm gặp trong đó những bệnh nhân đồng hợp tử không có VWF nào được phát hiện.
Bốn loại phụ loại 2 khác nhau được công nhận, phân biệt bởi các bất thường chức năng khác nhau của phân tử VWF:
Ở loại 2A, VWF không gắn kết được với tiểu cầu và có giảm multimer VWF trọng lượng phân tử cao.
Ở loại 2B, tiểu cầu gắn kết chặt chẽ với VWF trọng lượng phân tử cao, dẫn đến tăng độ thanh thải của tiểu cầu và các multimer VWF trọng lượng phân tử cao.
Ở loại 2M, có sự giảm gắn kết tiểu cầu của VWF và nồng độ VWF bị giảm. Sự phân bố multimer VWF được bảo toàn, nhưng tỷ lệ giữa hoạt độ VWF với nồng độ bị giảm.
Ở loại 2 N, khả năng gắn kết của VWF với yếu tố VIII bị suy giảm và nồng độ yếu tố VIII giảm đáng kể (tức là từ 1% đến 5%) tương tự như ở Hemophilia A.
Mặc dù VWD, giống bệnh hemophilia A, là một rối loạn di truyền có thể gây thiếu hụt yếu tố VIII, tình trạng thiếu hụt yếu tố VIII ở VWD thường chỉ ở mức độ trung bình (tức là từ 20 đến 40%).
Bệnh von Willebrand mắc phải rất hiếm và được đặc trưng bởi nồng độ VWF thấp do giảm sản sinh hoặc tăng độ thanh thải VWF khỏi tuần hoàn. Tình trạng này xảy ra ở những bệnh nhân có rối loạn tăng sinh lympho, tăng sinh tủy và bệnh tự miễn.
Triệu chứng và Dấu hiệu của bệnh Von Willebrand
Các biểu hiện chảy máu trong bệnh von Willebrand loại 1 (VWD) bao gồm bầm tím, chảy máu niêm mạc, chảy máu do vết cắt da nhỏ có thể ngừng và bắt đầu sau nhiều giờ, chảy máu kinh nguyệt nhiều hơn và đôi khi chảy máu sau các thủ thuật phẫu thuật (ví dụ: nhổ răng, cắt amidan). Tiểu cầu có chức năng hoạt động tốt, và hầu như hiếm khi xảy ra hiện tượng nốt và ban xuất huyết.
Ngoài ra, bệnh nhân bị VWD loại 3 có thể bị chảy máu nhiều tự phát dưới da (tụ máu) và đặc biệt có nguy cơ chảy máu đe dọa tính mạng khi thực hiện nhiều đại phẫu hoặc tiểu phẫu.
Chuẩn đoán bệnh Von Willebrand
Tổng nồng độ kháng nguyên yếu tố von Willebrand (VWF) trong huyết tương
Kiểm tra chức năng VWF
Nồng độ yếu tố VIII
Thời gian thromboplastin một phần (PTT)
Bệnh Von Willebrand bị nghi ngờ ở những bệnh nhân có chảy máu không rõ nguyên nhân, đặc biệt là những người có tiền sử gia đình mắc phải chứng chảy máu tương tự. Các xét nghiệm đông máu sàng lọc cho thấy số lượng tiểu cầu bình thường, tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) bình thường và đôi khi PTT hơi kéo dài (1). Xét nghiệm thời gian máu chảy không đáng tin cậy và không còn được thực hiện.
Chẩn đoán cần phải đo tổng kháng nguyên VWF trong huyết tương, chức năng của VWF được xác định bằng khả năng huyết tương hỗ trợ quá trình ngưng kết tiểu cầu bình thường bằng ristocetin (hoạt động đồng yếu tố ristocetin) và nồng độ yếu tố VIII trong huyết tương. Các yếu tố kích thích (như mang thai và viêm nhiễm) làm tăng tạm thời nồng độ VWF có thể gây ra kết quả âm tính giả ở VWD loại I; các xét nghiệm có thể cần được lặp lại sau khi hết các kích thích đó.
Trong dạng (loại 1) của VWD, kết quả phù hợp; tức là, kháng nguyên VWF, chức năng VWF, và nồng độ yếu tố VIII huyết tương đểu giảm tương đương. Mức độ giảm dao động từ khoảng 15 đến 60% bình thường và xác định mức độ nghiêm trọng của chảy máu bất thường ở bệnh nhân. Mức độ kháng nguyên VWF cũng có thể thấp đến 40% ở người khỏe mạnh có nhóm máu O.
Các thể phụ của loại 2 được nghi ngờ nếu kết quả xét nghiệm không tương thích nhau, nghĩa là, kháng nguyên VWF cao hơn mức dự kiến đối với mức độ bất thường trong hoạt động của đồng yếu tố ristocetin. Tổng lượng kháng nguyên VWF cao hơn dự kiến vì khiếm khuyểt VWF ở loại 2 là chất lượng (mất các multimers VWF có trọng lượng phân tử cao) chứ không phải định lượng. Chẩn đoán khẳng định dựa vào nồng độ thấp hơn của các multimer VWF lớn trên điện di thạch agar. Các nghiên cứu chức năng chuyên sâu hơn về liên kết VWF phân tử cao cho phép xác định 4 phân nhóm cụ thể loại 2.
Bệnh nhân VWD loại 3 không có VWF và thiếu đáng kể yếu tố VIII.
Ở hầu hết phụ nữ bị VWD loại 1, nồng độ VWF thường trở lại bình thường trong thai kỳ.
Tài liệu tham khảo chẩn đoán
1. James PD, Connell NT, Ameer B, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5(1):280-300. doi:10.1182/bloodadvances.2020003265
Điều trị bệnh Von Willebrand
Thay thế
thay thế yếu tố von Willebrand (VWF) khi cần thiết
Acid tranexamic
Bệnh nhân bị bệnh Von Willebrand (VWD) chỉ được điều trị nếu họ đang bị chảy máu hoặc đang trải qua một thủ thuật xâm lấn (như phẫu thuật, nhổ răng). Có hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ, Hiệp hội Quốc tế về Huyết khối và Cầm máu, Quỹ Hemophilia Quốc gia và Liên đoàn Hemophilia Thế giới (1).
Đối với bệnh nhân mắc VWD loại 1, desmopressin – một chất tương tự vasopressin (hormone lợi niệu) sẽ kích thích sự giải phóng VWF vào trong huyết tương và có thể làm tăng các yếu tố VIII – có thể hữu ích. Desmopressin thường không hiệu quả ở bệnh VWD loại 2 và loại 3. Ở VWD loại 2B, desmopressin có thể làm trầm trọng thêm tình trạng giảm tiểu cầu.
Để đảm bảo đáp ứng đầy đủ với desmopressin, bác sĩ cho bệnh nhân dùng liều thử và đo lường đáp ứng của kháng nguyên VWF. Desmopressin 0,3 mcg/kg pha trong 50 mL dung dịch nước muối sinh lý 0,9% đường tĩnh mạch trong 15 phút đến 30 phút có thể giúp bệnh nhân thực hiện các thủ thuật nhỏ (ví dụ: nhổ răng, tiểu phẫu) mà không cần điều trị thay thế. Nếu cần sản phẩm thay thế, desmopressin có thể giảm liều cần thiết.
Một liều desmopressin có hiệu quả trong khoảng từ 4 đến 6 giờ. Phải mất khoảng 48 tiếng để lượng VWF dự trữ mới tích lũy, cho phép mũi tiêm desmopressin thứ hai có hiệu quả như liều ban đầu. Đối với nhiều bệnh nhân, desmopressin nhỏ mũi có thể có hiệu quả như điều trị theo đường tĩnh mạch và thường hữu ích trong việc ngăn ngừa chảy máu trong các tiểu phẫu. Sử dụng thường xuyên có thể dẫn đến hạ natri máu.
Đối với những bệnh nhân mắc VWD loại 2, những người mắc VWD loại 3 hoặc những người mắc VWD loại 1 đang được thực hiện các thủ thuật xâm lấn rộng hơn, việc điều trị bao gồm việc thay thế VWF bằng cách truyền các chất cô đặc yếu tố VIII có độ tinh khiết trung gian, có các thành phần của VWF. Những chất cô đặc đã bất hoạt virus và do đó không truyền nhiễm HIV hoặc viêm gan. Vì chúng không gây ra nhiễm trùng lây truyền, nên những tinh chất này được ưa thích hơn so với tủa VIII được sử dụng trước đây. Yếu tố VIII cô đặc có độ tinh khiết cao được điều chế bằng phép sắc ký miễn dịch và không chứa VWF và không nên sử dụng. Bằng chứng về hiệu quả của yếu tố VIII cô đặc trong VWD chủ yếu từ các nghiên cứu quan sát.
Đối với những phụ nữ bị chảy máu kinh nguyệt nặng do VWD, một thời gian ngắn điều trị bằng axit tranexamic bằng đường uống hoặc desmopressin xịt mũi có thể làm giảm chảy máu. Axit tranexamic cũng có thể được sử dụng cho những bệnh nhân bị VWD loại 1 và loại 2 trải qua các tiểu phẫu (ví dụ: nhổ răng, sinh thiết da, sinh thiết cắt bỏ vú).
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5(1):301-325. doi:10.1182/bloodadvances.2020003264
Những điểm chính
Bệnh nhân bị bệnh von Willebrand dễ bị bầm tím và ban xuất huyết, thường là niêm mạc, và hiếm khi chảy máu khớp.
Xét nghiệm sàng lọc cho thấy số lượng tiểu cầu, INR bình thường, và đôi khi có PTT hơi kéo dài.
Các xét nghiệm xác nhận bao gồm kháng nguyên tổng yếu tố von Willebrand (VWF) trong huyết tương, chức năng VWF (xét nghiệm đồng yếu tố VWF ristocetin) và nồng độ yếu tố VIII trong huyết tương.
Desmopressin hoặc đôi khi cô đặc yếu tố VIII có độ tinh khiết trung bình được dùng khi đang chảy máu và trước khi thực hiện thủ thuật xâm lấn.
Axit tranexamic đường uống có thể hỗ trợ tốt cho phụ nữ bị chảy máu kinh nguyệt quá nhiều hoặc trong các tiểu phẫu.
