Bệnh đại phân tử

Hầu hết bệnh nhân không có triệu chứng, nhưng một số có biểu hiện thiếu máu hoặc hội chứng tăng độ nhớt máu (ví dụ: mệt mỏi, suy nhược, lắng đọng trên da, chảy máu da và niêm mạc, rối loạn thị giác, đau đầu, triệu chứng của bệnh thần kinh ngoại biên và các biểu hiện thần kinh thay đổi khác). Tăng khối lượng huyết tương có thể gây ra suy tim. Nhạy cảm lạnh, hội chứng Raynaud, hoặc nhiễm khuẩn tái diễn có thể xảy ra.

Khám lâm sàng có thể phát hiện hạch to, gan lách to, xuất huyết dưới da (hiếm khi xuất hiện đầu tiên). Dấu hiệu ứ máu, thắt hẹp khu trú tĩnh mạch võng mạc giống như chuỗi xúc xích cho thấy hội chứng tăng độ nhớt máu. Xuất huyết võng mạc, rò rỉ, vi phình mạch và phù gai thị xuất hiện ở giai đoạn cuối.

• Công thức máu với tiểu cầu, chỉ số hồng cầu, và xét nghiệm tiêu bản phết máu ngoại biên

• Điện di protein trong huyết thanh sau đó điện di miễn dịch cố định và định lượng nồng độ các globulin miễn dịch và nồng độ các chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh

• Xét nghiệm độ nhớt máu

• Xét nghiệm tủy xương, bao gồm các xét nghiệm về các đột biến đặc hiệu như MYD88 và CXCR4

• Đôi khi sinh thiết hạch bạch huyết

Bệnh đại phân tử được nghi ngờ ở những bệnh nhân có triệu chứng tăng độ nhớt máu hoặc các triệu chứng điển hình khác, đặc biệt là nếu có thiếu máu. Tuy nhiên, bệnh thường được chẩn đoán tình cờ khi điện di protein cho thấy protein M mà xét nghiệm miễn dịch cố định chứng minh là IgM.

Đánh giá trong phòng thí nghiệm bao gồm các xét nghiệm đánh giá rối loạn tương bào (xem Đa u tủy xương) cũng như định lượng cryoglobulin, yếu tố dạng thấp, và ngưng kết lạnh; xét nghiệm đông máu và antiglobulin trực tiếp (Coombs).

Thiếu máu đẳng sắc hồng cầu trung bình, hình thành các đám hồng cầu rõ rệt (các cụm từ 3 đến 12 tế bào hồng cầu xếp thành chồng) và tốc độ lắng hồng cầu (ESR) rất cao có thể xảy ra. Giảm bạch cầu, tăng tế bào lympho tương đối và giảm tiểu cầu đôi khi được tìm thấy. Có thể có cryoglobulin, yếu tố dạng thấp, hoặc ngưng kết lạnh. Nếu có ngưng kết lạnh, nghiêm, pháp Coombs trực tiếp thường là dương tính. Có thể xảy ra bất thường đông máu và chức năng tiểu cầu. Các kết quả xét nghiệm máu thường quy có thể thường không chính xác nếu có hiện tượng ngưng kết lạnh, tình trạng cryoglobulin máu hoặc tăng độ nhớt máu. Một nửa số bệnh nhân có giảm lượng globulin miễn dịch bình thường.

Điện di miễn dịch cố định nước tiểu tập trung thường có hình ảnh chuỗi nhe đơn dòng (thường là kappa [κ]), tăng protein Bence Jone bất thường.

Các xét nghiệm tủy xương cho thấy tăng tương bào, lympho, các tế bào lympho dạng tương bào và các dưỡng bào. Các bạch cầu lympho có thể dương tính với nhuộm P.A.S. Có thể sinh thiết hạch nếu mẫu tủy xương bình thường, thường được nhận định u lympho tế bào lympho dạng tương bào hoặc u lympho tế bào biệt hóa lan tỏa.

Độ nhớt huyết tương được đo để xác nhận tăng độ nhớt đã nghi ngờ. Khi có tăng độ nhớt, độ nhớt huyết tương thường > 4,0 milliPascal-giây (bình thường, 1,4 đến 1,8 milliPascal-giây) (1). Chụp mạch huỳnh quang võng mạc cũng có thể được sử dụng để chứng minh tình trạng tăng độ nhớt.

• Trao đổi huyết tương (chỉ khi có tăng độ nhớt máu hoặc trước khi dùng rituximab cho bệnh nhân có nồng độ IgM cao)

• Corticosteroid, thuốc alkyl hóa, thuốc tương tự nucleoside, kháng thể đơn dòng (đặc biệt là rituximab)

• Liệu pháp phối hợp thuốc, đặc biệt là thuốc alkyl hóa bendamustine phối hợp với rituximab

• Các loại thuốc khác, bao gồm thuốc ức chế proteasome (bortezomib hoặc carfilzomib), thuốc điều hòa miễn dịch (thalidomide, pomalidomide hoặc lenalidomide), thuốc ức chế tyrosine kinase Bruton (BTK) (ví dụ: ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib) và thuốc ức chế tế bào lympho B-cell-2 (BCL-2) venetoclax, dùng đơn độc hoặc phối hợp với rituximab, thuốc ức chế phosphoinositide 3-kinase (PI3) (ví dụ: idelalisib) hoặc thuốc ức chế đích rapamycin ở động vật có vú (mTOR) (ví dụ: everolimus)

Thời gian sống biến đổi, với một tỷ lệ sống trung bình 7-10 năm. Tuổi > 60, thiếu máu và globulin lạnh trong máu dự đoán thời gian sống thêm hơn (để đánh giá, xem [1]).

Thông thường, bệnh nhân không cần điều trị trong nhiều năm (1).

Nếu tăng độ nhớt máu, cần trao đổi huyết tương, sẽ nhanh chóng chấm dứt chảy máu và các bất thường thần kinh. Cần trao đổi huyết tương thường nhiều lần.

Corticosteroid có thể có hiệu quả trong việc giảm khối u. Điều trị bằng thuốc alkyl hóa đường uống có thể được chỉ định để làm giảm nhẹ bệnh, nhưng có thể gây độc cho tủy xương. Các chất đồng dạng nucleoside (fludarabine và 2-chlorodeoxyadenosine) tạo ra đáp ứng ở một số lượng lớn các bệnh nhân mới được chẩn đoán nhưng có liên quan đến nguy cơ cao mắc bệnh rối loạn sinh tủy và lơ xê mi cấp dòng tủy.

Rituximab có thể giảm gánh nặng khối u mà không ức chế sự tạo máu bình thường. Tuy nhiên, trong vài tháng đầu, nồng độ IgM có thể tăng lên, đòi hỏi phải trao đổi huyết tương. Sự kết hợp của kháng thể đơn dòng này với bentamustine mang lại hiệu quả cao.

Các thuốc ức chế proteasome là bortezomib và carfilzomib và các thuốc điều hòa miễn dịch là thalidomide, lenalidomide và pomalidomide cũng có hiệu quả trong điều trị bệnh macroglobulinemia, đặc biệt khi dùng phối hợp với các thuốc khác.

Các thuốc ức chế BTK, bao gồm ibrutinib, acalabrutinib và zanubrutinib, đã cho thấy mức hoạt tính cao. Acalabrutinib và zanubrutinib ít gây độc hơn ibrutinib. Trạng thái đột biến MYD88 và CXCR4 có thể dự đoán khả năng đáp ứng với các loại thuốc này.

Thuốc ức chế BCL2 (chất điều hòa cơ chế gây chết tế bào theo chương trình BCL-2) venetoclax đã cho thấy hoạt tính đáng kể trên lâm sàng (2).

Hai nhóm thuốc khác, thuốc ức chế PI3 kinase như idelalisib và thuốc ức chế mTOR, bao gồm cả everolimus, đã được sử dụng hiệu quả cho những bệnh nhân đã được điều trị trước đó.