Điều trị ung thư toàn thân

Các thuốc hóa trị gây độc tế bào được phân loại là (1)

• Các thuốc alkyl hóa (bao gồm nitrosoureas), gây tổn thương DNA (ví dụ: busulfan, chlorambucil, cisplatin)

• Thuốc chống chuyển hóa, ngăn chặn DNA (ví dụ: azacitidine, fluorouracil, methotrexate)

• Thuốc kháng sinh chống khối u (bao gồm anthracycline), có tác dụng can thiệp vào DNA (ví dụ: bleomycin, daunorubicin, doxorubicin)

• Thuốc ức chế nguyên phân, phá vỡ sự phân chia tế bào (ví dụ: docetaxel, paclitaxel, vincristine)

• Chất ức chế topoisomerase, ngăn chặn hoạt tính của các enzym trong tế bào ung thư (ví dụ: etoposide, irinotecan)

• Các thuốc hóa trị khác không phù hợp với các phân loại cụ thể (ví dụ: asparaginase)

Thuốc gây độc tế bào làm hỏng DNA và giết chết nhiều tế bào lành cũng như tế bào ung thư. Các chất chống chuyển hóa như fluorouracil và methotrexate đặc hiệu cho chu kỳ tế bào và có mối quan hệ đáp ứng-liều phi tuyến tính. Ngược lại, các loại thuốc khác (ví dụ: thuốc alkyl hóa, còn được gọi là chất liên kết chéo DNA) có mối quan hệ liều lượng-đáp ứng tuyến tính, tiêu diệt nhiều tế bào ung thư hơn ở liều cao hơn. Ở mức liều cao, tác nhân alkyl hóa gây tổn thương tủy xương.

Các thuốc đơn lẻ có thể chữa khỏi một số loại ung thư (ví dụ: ung thư biểu mô màng đệm, bệnh bạch cầu tế bào lông). Phổ biến hơn là các phác đồ đa hóa trị liệu, phối hợp nhiều hóa chất có cơ chế tác động và độc tính khác nhau để tăng hiệu quả, giảm độc tính liên quan tới liều và giảm khả năng kháng thuốc. Các phác đồ này dẫn đến tỷ lệ chữa khỏi đáng kể (ví dụ: trong bệnh bạch cầu cấp tính, ung thư tinh hoàn, u lympho Hodgkin, u lympho và ít phổ biến hơn là các khối u rắn như ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư vòm họng). Phác đồ đa hóa trị liệu thường phối hợp các hóa chất nhất định, điều trị lặp lại theo chu kỳ. Khoảng cách giữa các chu kỳ nên là khoảng thời gian ngắn nhất cho phép các mô lành hồi phục. Truyền liên tục có thể làm tăng khả năng tiêu diệt tế bào bằng một số thuốc đặc hiệu cho chu kỳ tế bào (ví dụ: fluorouracil).

Đối với mỗi bệnh nhân, cần cân nhắc giữa hiệu quả và độc tính. Cần đánh giá chức năng của cơ quan đích trước khi dùng hóa trị liệu có độc tính đặc hiệu với cơ quan đích. Có thể cần phải điều chỉnh liều hoặc loại trừ một số thuốc nhất định ở những bệnh nhân mắc bệnh phổi (ví dụ: bleomycin), suy thận (ví dụ: methotrexate), rối loạn chức năng gan (ví dụ: taxanes) hoặc bệnh tim (daunorubicin, cyclophosphamide).

Mặc dù có các biện pháp phòng ngừa, các phản ứng phụ vẫn thường gặp do hóa trị liệu gây độc tế bào. Các mô lành thường bị ảnh hưởng nhất là những mô có mức độ phân bào nội tại cao nhất như: tủy xương, nang lông, biểu mô đường tiêu hóa.

Chẩn đoán hình ảnh (ví dụ chụp CT, MRI, PET) thường được thực hiện sau 2 đến 3 đợt điều trị để đánh giá. Điều trị tiếp tục được áp dụng cho những bệnh nhân có bệnh ung thư đáp ứng với hóa trị và những bệnh nhân có bệnh ổn định. Ở những bệnh nhân có tiến triển ung thư, phác đồ thường được thay đổi hoặc ngừng điều trị.

Liệu pháp nội tiết sử dụng thuốc chủ vận hoặc thuốc đối kháng, thường để giảm nồng độ hormone cụ thể trong huyết thanh, để điều trị, ngăn ngừa tái phát hoặc đôi khi để ngăn ngừa sự phát triển của ung thư. Liệu pháp này có thể được sử dụng riêng rẽ hoặc kết hợp với các liệu pháp khác.

Liệu pháp nội tiết đặc biệt hữu ích trong trường hợp ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen và ung thư tuyến tiền liệt, loại ung thư phát triển do phản ứng với androgen. Các loại ung thư khác có thụ thể hormone, chẳng hạn như ung thư nội mạc tử cung hoặc một số loại ung thư buồng trứng về mặt mô học (ví dụ: thanh dịch cấp thấp), đôi khi được điều trị bằng liệu pháp nội tiết.

Một số loại thuốc có cơ chế khác nhau được sử dụng làm liệu pháp nội tiết để điều trị ung thư. Hầu hết các liệu pháp nội tiết đều làm giảm nồng độ hormone. Một ngoại lệ là việc sử dụng progestin trong điều trị ung thư nội mạc tử cung giai đoạn tiến triển.

Các liệu pháp nội tiết làm giảm nồng độ estrogen bao gồm:

• Thuốc ức chế aromatase (ví dụ: letrozole, anastrozole, exemestane): Ngăn chặn sự chuyển đổi androgen thành estrogen bằng cách ức chế enzyme aromatase

• Thuốc điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERM; ví dụ: tamoxifen, toremifene, raloxifene): Gắn kết cạnh tranh với các thụ thể estrogen trong mô ác tính mục tiêu (ví dụ: vú); thường có tác dụng như một chất chủ vận thụ thể estrogen trong các mô được lựa chọn khác (ví dụ: tamoxifen là thuốc chủ vận của thụ thể estrogen trong nội mạc tử cung)

• Thuốc điều hòa giảm thụ thể estrogen có chọn lọc (SERD; ví dụ: fulvestrant): Gắn kết cạnh tranh với các thụ thể estrogen trong tất cả các mô bằng cách liên kết cạnh tranh và điều hòa giảm thụ thể estrogen

Ngoài ra, một số phụ nữ tiền mãn kinh mắc ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen được điều trị bằng cách ức chế buồng trứng bằng thuốc chủ vận hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) (ví dụ: leuprolide) hoặc thuốc đối kháng (ví dụ: elagolix). Điều này không được sử dụng làm liệu pháp nội tiết trực tiếp, mà là để gây ra tình trạng mãn kinh và cho phép sử dụng thuốc ức chế aromatase.

Liệu pháp nội tiết làm giảm nồng độ androgen bao gồm:

• Thuốc chủ vận và thuốc đối kháng GnRH: Giảm tiết GnRH (thuốc chủ vận ban đầu làm tăng tiết, nhưng sau đó giảm tiết), dẫn đến giảm hormone hoàng thể và hormone kích thích nang trứng và sau đó giảm sản sinh testosterone

• Thuốc kháng androgen (ví dụ: flutamide, enzalutamide): Gắn kết cạnh tranh với thụ thể androgen

Liệu pháp nội tiết làm giảm nồng độ hormone gây ra các triệu chứng liên quan đến thiếu hụt hormone, bao gồm bốc hỏa. Thuốc đối kháng androgen cũng gây ra hội chứng chuyển hóa làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường và bệnh tim.

Liệu pháp miễn dịch (xem thêm Liệu pháp miễn dịch ung thư) được chia thành 2 dạng:

• Chủ động: Điều trị được thực hiện qua trung gian miễn dịch tích cực và nhằm mục đích kích động hoặc khuếch đại phản ứng miễn dịch chống ung thư của bệnh nhân

• Nhận nuôi: Điều trị trung gian miễn dịch thụ động và bao gồm việc cung cấp kháng thể hoặc tế bào chống ung thư

Liệu pháp miễn dịch chủ động có thể bao gồm vắc-xin, tế bào T biến đổi từ bệnh nhân (ví dụ: tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) hoặc một số loại kháng thể đơn dòng kích hoạt hệ thống miễn dịch của bệnh nhân chống lại ung thư (ví dụ: thuốc ức chế điểm kiểm soát). Một ví dụ khác về liệu pháp miễn dịch tích cực là nhỏ bacille Calmette – Guérin (BCG) vào bàng quang của bệnh nhân ung thư bàng quang.

Liệu pháp miễn dịch áp dụng thường bao gồm việc cung cấp các kháng thể đơn dòng được sản sinh trong phòng thí nghiệm hoặc đưa các lympho T đã được sửa đổi hoặc tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) từ người khỏe mạnh sang người bị ung thư. Đôi khi những tế bào này được biến đổi gen bằng cách chèn một chất chống ung thư thụ thể kháng nguyên thể khảm (CAR). Các dạng khác của liệu pháp miễn dịch nhận nuôi bao gồm lymphokine và cytokine như là interferon và interleukin. Các peptide truyền tín hiệu nhỏ này tạo điều kiện cho sự tương tác giữa các tế bào tham gia vào đápứng miễn dịch nhưng ít được sử dụng rộng rãi trong liệu pháp điều trị ung thư.

Tác nhân phân biệtCác tác nhân này thúc đẩy sự biệt hóa tế bào ung thư. All-trans-retinoic acid và arsenic đều có khả năng chữa bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào. Các thuốc khác trong nhóm này bao gồm các thuốc làm giảm methyl hóa, chẳng hạn như azacitidine và decitabine và các thuốc có đột biến đích ngăn chặn sự biệt hóa. Các ví dụ bao gồm enablesidenib và ivosidenib, chống lại các đột biến ở IDH2 và IDH1. Cách tiếp cận khác là sử dụng venetoclax, giúp đảo ngược khối biệt hóa do BCL2 gây ra. Các thuốc gây biệt hóa không có hiệu quả đối với hầu hết các loại ung thư.

Các khối u đặc tiết ra các yếu tố tăng trưởng hình thành các mạch máu mới cần thiết, hỗ trợ sự phát triển của khối u. Có một số loại thuốc có tác dụng ức chế quá trình này. Bevacizumab, một kháng thể đơn dòng chống lại yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), có hiệu quả chống lại ung thư thận và ung thư ruột kết. Các chất ức chế thụ thể VEGF, chẳng hạn như sorafenib và sunitinib, cũng có hiệu quả trong ung thư thận và gan.

Hầu hết các liệu pháp nhắm trúng đích nhắm vào các con đường truyền tín hiệu tế bào qua trung gian tyrosine kinase. Ví dụ tốt nhất là thuốc ức chế tyrosine kinase, bao gồm imatinib, dasatinib, ponatinib, bosutinib, asciminib và nilotinib, cực kỳ hiệu quả trong điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn tính.

Nhiều bệnh ung thư biểu mô có đột biến kích hoạt các con đường truyền tín hiệu mà không cần tương tác giữa thụ thể-phối tử, dẫn đến sự tăng sinh liên tục của các tế bào ung thư. Những gen đột biến này bao gồm những gen dành cho các thụ thể yếu tố phát triển và các protein trong dòng tín hiệu truyền tới nhân tế bào. Các ví dụ bao gồm erlotinib, gefitinib và osimertinib, ức chế con đường truyền tín hiệu của yếu tố tăng trưởng thượng bì (EGFR). Những loại thuốc này đặc biệt hữu ích trong điều trị ung thư phổi. Các chất ức chế poly-adenosine diphosphate (ADP) ribose polymerase (PARP) được sử dụng để điều trị ung thư buồng trứng và ung thư vú di truyền, bao gồm olaparib, rucaparib, niraparib và talaparib. Các ví dụ khác bao gồm các thuốc ức chế JAK1/2 không đặc hiệu ruxolitinib, fedratinib, pacritinib và momelotinib, được sử dụng để điều trị các khối u tăng sinh tủy, và selinexor, ức chế quá trình vận chuyển protein từ nhân đến tế bào chất, làm giảm sự tăng sinh tế bào và có hiệu quả trong điều trị bệnh đa u tủy.

Một hướng khác trong liệu pháp điều trị ung thư có mục tiêu là sử dụng các thuốc ức chế sản phẩm gen đột biến không phụ thuộc vào loại ung thư. Ví dụ như các loại thuốc như vemurafenib, dabrafenib và encorafenib, ức chế protein được tạo ra bởi một đột biến trong BRAF. Đột biến này thường gặp ở ung thư hắc tố nhưng cũng xảy ra ở một số bệnh bạch cầu. Một ví dụ khác là thuốc ức chế các protein bất thường do đột biến MEK, bao gồm trametinib, cobimetinib và binimetinib.

Liệu pháp điều trị ung thư bằng cách thay đổi gen cho đến nay vẫn chưa thành công, ngoại trừ việc phát triển tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm (CAR).

Một số vi-rút gọi là vi-rút gây ung thư có khả năng tiêu diệt có chọn lọc hoặc tương đối có chọn lọc các tế bào ung thư, kích thích hệ thống miễn dịch nhằm vào các tế bào ung thư hoặc cả hai. Loại vi rút tiêu ung thư duy nhất có sẵn tại Hoa Kỳ là talimogene laherparepvec, được tiêm vào khối u ở những bệnh nhân mắc bệnh ung thư tế bào hắc tố. Đây là một loại herpesvirus đã được biến đổi và được thiết kế để tạo ra một loại protein kích thích phản ứng chống ung thư qua trung gian miễn dịch và biểu hiện một loại protein có tác dụng tương tự. Do vi-rút được biến đổi gen, nó có thể được coi là một hình thức điều trị gen gián tiếp.

Tài nguyên bằng tiếng Anh sau đây có thể hữu ích. Vui lòng lưu ý rằng CẨM NANG không chịu trách nhiệm về nội dung của tài liệu này.

National Cancer Institute's up-to-date list of agents used to treat cancer