Bệnh do Leishmania là do các loài Leishmania. Các biểu hiện bao gồm các hội chứng về da, niêm mạc và nội tạng. Bệnh do leishmania ở da có thể gây ra các tổn thương da mạn tính không đau, từ nốt đến các vết loét lớn, có thể kéo dài hàng tháng trời nhưng cuối cùng sẽ lành lại. Bệnh niêm mạc tổn thương mô vòm họng và có thể gây tổn thương hoàn toàn mũi và vòm miệng. Bệnh do Leishmania nội tạng gây sốt thất thường, gan lách to, thiếu máu, giảm bạch cầu và tăng globulin miễn dịch đa dòng với tỷ lệ tử vong cao ở bệnh nhân không điều trị. Chẩn đoán là bằng cách tìm ký sinh trùng trong bệnh phẩm hoặc nuôi cấy và xét nghiệm dựa trên phản ứng chuỗi polymerase (PCR) ngày càng có triển vọng tại các trung tâm. Xét nghiệm huyết thanh học có thể hữu ích trong chẩn đoán bệnh do Leishmania nội tạng nhưng không đặc hiệu với bệnh do Leishmania da. Điều trị bệnh do Leishmania nội tạng bằng liposomal amphotericin B hoặc miltefosine, tùy thuộc vào sự lây nhiễm Leishmania các loài và khu vực địa lý thu nhận. Các chất thay thế bao gồm amphotericin B deoxycholate, các hợp chất antimon pentavalent (stibogluconat natri, antimonate meglumine), Leishmania và miltefosine. Có rất nhiều phương pháp điều trị tại chỗ và có hệ thống cho bệnh nấm leishmanias ở da tùy thuộc vào các loài gây bệnh và biểu hiện lâm sàng.
Bệnh do Leishmania có mặt ở các vùng phân tán trên toàn thế giới. Nhiễm trùng ở người do 20 loài Leishmania mà không thể phân biệt được hình thái học nhưng có thể phân biệt bằng các phân tích trong phòng thí nghiệm.
Căn nguyên của bệnh do Leishmania
Leishmania promastigotes được truyền qua ruồi cát (Phlebotomus sp, Lutzomyia sp) đối với động vật có xương sống. Vector ruồi cát bị nhiễm bệnh sau khi đốt người bệnh hoặc các động vật. Các nguồn lây động vật thay đổi với mỗi loài Leishmania và vị trí địa lý bao gồm chó, các loài động vật răng nanh khác, các loài gặm nhấm và các động vật khác. Tại Ấn Độ, con người là vật chủ của L. donovani.
Hiếm khi, nhiễm trùng lây truyền qua máu, dùng chung kim, sinh sản, hoặc tình dục.
Sinh lý bệnh của bệnh do Leishmania
Sau khi cấy bằng một con ruồi cát, các promastigotes ngoại bào được phóng đại bởi các đại thực bào; bên trong các tế bào này, chúng biến đổi thành amastigotes.
Hình ảnh từ Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh, Y tế Toàn cầu, Phòng Các bệnh Ký sinh trùng và Sốt rét.
Các ký sinh trùng có thể vẫn còn cục bộ trong da hoặc lan sang niêm mạc tử cung hoặc lan truyền đến tủy xương, lá lách, gan và thỉnh thoảng các cơ quan khác, dẫn đến 3 dạng bệnh do Leishmania lâm sàng chính:
Giai đoạn ở da
Niêm mạc
Nhiễm trùng nội tạng
Bệnh do Leishmania da còn được gọi là đau vùng nhiệt đới, nhọt phương đông, Delhi hoặc Aleppo, uta hoặc loét chiclero, hoặc bệnh ghẻ rừng. Các loài gây bệnh chính là
L. major và L. tropica ở Nam Âu, Châu Á và Châu Phi
L. mexicana và các loài liên quan ở Mexico và Trung và Nam Mỹ
L. braziliensis và các loài liên quan ở Trung và Nam Mỹ
Các ca bệnh đã xảy ra giữa các nhân viên quân sự Mỹ phục vụ ở Iraq và Afghanistan và trong số những người đi du lịch đến các vùng lưu hành ở Trung và Nam Mỹ, Israel và các nơi khác. Không phổ biến, L. braziliensis lan rộng trong da gây bệnh do Leishmania lan tỏa trên da.
© Springer Science+Business Media
Bệnh do leishmania niêm mạc (espundia) chủ yếu là do L. braziliensis nhưng đôi khi bởi các loài Leishmania khác. Các ký sinh trùng được cho là lây lan từ tổn thương da ban đầu thông qua các hạch bạch huyết và máu đến các mô vòm họng. Triệu chứng và dấu hiệu của bệnh do Leishmania niêm mạc thường xuất hiện hàng tháng đến nhiều năm sau khi có sự xuất hiện tổn thương da.
Hình ảnh do bác sĩ A. Canese cung cấp thông qua Thư viện Hình ảnh Y tế Công cộng của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh.
Bệnh do Leishmania nội tạng (kala-azar, sốt Dumdum) thường do L. donovani hoặc là L. infantum (trước đây gọi là L. chagasi ở Mỹ Latinh) và xảy ra ở Ấn Độ, Châu Phi (đặc biệt là Sudan), Trung Á, lưu vực Địa Trung Hải, Nam và Trung Mỹ và ít gặp ở Trung Quốc. Hầu hết các trường hợp xảy ra ở vùng đông bắc Ấn Độ. Ký sinh trùng lan rộng từ vết đốt vào da đến các hạch bạch huyết khu vực, lá lách, gan và tủy xương và gây ra các triệu chứng toàn thân. Biểu hiện nhiễm trùng thường gặp trên xét nghiệm cận lâm sàng; chỉ có một số ít bệnh nhân mắc bệnh tiến triển thành bệnh do Leishmania nội tạng. Triệu chứng nhiễm trùng với L. infantum là phổ biến hơn ở trẻ em so với người trưởng thành. Bệnh do Leishmania nội tạng là một bệnh nhiễm trùng cơ hội ở bệnh nhân AIDS hoặc bệnh suy giảm miễn dịch khác.
Các triệu chứng và dấu hiệu của bệnh do leishmania
Trong bệnh do Leishmania da, tổn thương da được phân định rõ tiến triển ở vùng bị ruồi cát đốt, thường là trong vài tuần tới vài tháng. Nhiều tổn thương có thể xảy ra sau nhiều vết đốt nhiễm trùng hoặc với sự lan truyền lan rộng. Hình thái của chúng khác nhau. Tổn thương ban đầu thường là một đốm nở từ từ, loét ở giữa, và phát triển một đường nướu tăng, hồng ban nơi ký sinh trùng nội bào tập trung. Vết loét thường không đau và không gây triệu chứng toàn thân trừ khi bị nhiễm lần thứ hai. Các vết thương tự lành sau vài tháng nhưng có thể tồn tại trong nhiều năm. Họ để lại một vết sẹo trầm cảm, cháy như. Diễn biến bệnh phụ thuộc vào loài Leishmania và trạng thái miễn dịch của cơ thể.
Bệnh do Leishmania lan tỏa, một hội chứng hiếm gặp, kết quả là tổn thương da nốt lan rộng lan rộng giống như bệnh Phong. Nó phát sinh từ sự dị ứng qua trung gian tế bào với cơ thể.
Bệnh do leishmania niêm mạc do L. braziliensis và các sinh vật liên quan thường bắt đầu bằng một hoặc nhiều vết loét nguyên phát trên da. Lây lan đến niêm mạc qua đường bạch huyết và đường máu có thể xuất hiện sớm trong thời kỳ nhiễm bệnh. Tổn thương da này lành một cách tự nhiên; nhưng tổn thương niêm mạc tiến triển có thể không trở nên rõ ràng trong nhiều năm. Thông thường, bệnh nhân có nghẹt mũi, chảy máu, và đau. Theo thời gian, nhiễm trùng có thể tiến triển, dẫn đến loét hoàn toàn mũi, vòm miệng, miệng họng hoặc mặt.
Trong bệnh do Leishmania nội tạng, các biểu hiện lâm sàng thường phát triển dần dần trong vòng vài tuần đến vài tháng sau khi bi nhiễm ký sinh trùng nhưng có thể cấp tính. Sốt không thường xuyên, gan lách to, giảm hồng cầu, bạch cầu, tăng globulin miễn dịch đa dòng và đảo ngược tỷ lể albumin và globulin miễn dịch. Ở một số bệnh nhân, sốt cao có đỉnh hai lần mỗi ngày. Các tổn thương da hiếm khi xảy ra. Sự nhồi máu và tử vong xảy ra trong vòng vài tháng cho những bệnh nhân bị nhiễm trùng tiến triển. Những người có các bệnh nhiễm trùng không triệu chứng, tự khỏi và những người sống sót sau khi điều trị thành công có khả năng đề kháng với các đợt nhiễm khác trừ khi sự miễn dịch qua trung gian tế bào bị suy giảm (ví dụ như do AIDS). Tái phát có thể xảy ra hàng năm sau khi nhiễm trùng ban đầu.
Bệnh do Leishmania sau kala-azar (PKDL) có thể xuất hiện sau khi điều trị bệnh do Leishmania nội tạng ở Sudan và Ấn Độ. Nó được đặc trưng bởi tổn thương da phẳng hoặc nốt sần có chứa nhiều ký sinh trùng. Ở những bệnh nhân ở Sudan, những tổn thương này phát triển ở giai đoạn cuối hoặc trong vòng 6 tháng sau điều trị và tự nhiên khỏi sau vài tháng đến một năm. Ở các bệnh nhân ở Ấn Độ và các quốc gia lân cận, các tổn thương ở da thường phát triển từ 1 đến 2 năm sau khi kết thúc điều trị và có thể kéo dài trong nhiều năm. Tổn thương PKDL được coi là một nguồn lây nhiễm ở những khu vực này.
Chẩn đoán bệnh do leishmania
Kính hiển vi ánh sáng của các mẫu mô nhuộm Wright-Giemsa hoặc nhuộm Giemsa, các bệnh phẩm dạng chấm/lát bệnh phẩm hoặc dịch hút
Hiệu giá kháng thể dành cho bệnh do leishmania nội tạng, nhưng không dành cho bệnh do leishmania da hoặc niêm mạc
Nuôi cấy (yêu cầu phương pháp đặc biệt)
Các xét nghiệm dựa trên phản ứng chuỗi polymerase
Các ký sinh trùng thường khó tìm hoặc cô lập trong nuôi cấy từ sinh thiết của tổn thương niêm mạc.
Các vi khuẩn gây ra bệnh do Leishmania da đơn giản có thể được phân biệt với các vi khuẩn có khả năng gây ra bệnh do Leishmania niêm mạc dựa trên khu vực địa lý, thăm dò DNA cụ thể hoặc phân tích các ký sinh trùng nuôi cấy.
Xét nghiệm huyết thanh học có thể giúp chẩn đoán bệnh do Leishmania nội tạng; chuẩn độ các kháng thể đối với kháng nguyên leishmania tái tổ hợp (rk39) hiện diện ở hầu hết các bệnh nhân có khả năng miễn dịch với bệnh do Leishmania nội tạng. Tuy nhiên, những kháng thể có thể không có ở những bệnh nhân AIDS hoặc những điều kiện miễn dịch khác. Các xét nghiệm huyết thanh học đối với các kháng thể kháng leishmaina không có ích trong việc chẩn đoán bệnh do leishmaina ngoài da.
Các xét nghiệm dựa trên phản ứng chuỗi polymerase (PCR) của dịch chọc hút từ tủy xương, lá lách, hoặc các hạch bạch huyết ở bệnh nhân bị bệnh do Leishmania nội tạng hoặc sinh thiết, chọc hút hoặc các chế phẩm lấy từ tổn thương da giúp chẩn đoán bệnh do leishmania.
Xét nghiệm da leishmanin để phát hiện phản ứng quá mẫn loại chậm với các kháng nguyên leishmanial không có sẵn ở Mỹ. Nó thường có kết quả dương tính ở những bệnh nhân bị bệnh do Leishmania da và niêm mạc nhưng âm tính ở những bệnh nhân có bệnh do leishmania nội tạng hoạt động.
Điều trị bệnh do leishmania
Điều trị bằng thuốc tùy thuộc vào hội chứng lâm sàng và các yếu tố khác
Đối với nhiễm bệnh ở da, điều trị tại chỗ, natri stibogluconat tiêm hoặc paromomycin tại chỗ bên ngoài nước Mỹ hoặc liệu pháp nhiệt hoặc áp lạnh
Để điều trị theo đường toàn thân bệnh do leishmania ở da, niêm mạc hoặc nội tạng, sử dụng amphotericin dạng hạt mỡ đường tĩnh mạch hoặc miltefosine đường uống
Ngoài ra, các chất antimonium pentavalent (natri stibogluconate, meglumine antimoniate) chỉ khi nhiễm các loài Leishmania
Điều trị bệnh do leishmania rất phức tạp. Phương pháp điều trị phụ thuộc vào những điều sau:
Hội chứng lâm sàng
Loài Leishmania bị nhiễm
Vị trí địa lý
Khả năng nhạy cảm của sinh vật với các loại thuốc chống nhiễm khuẩn
Trạng thái miễn dịch của vật chủ
Các khuyến nghị chi tiết cho việc điều trị có sẵn (1, 2).
Natri stibogluconate không còn có sẵn tại Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (xem Centers for Disease Control and Prevention: Infectious Diseases Laboratories).
Bệnh do leishmania da
Điều trị bệnh do leishmania da có thể tại chỗ hoặc hệ thống, tùy thuộc vào tổn thương và sinh vật.
Nếu một tổn thương nhỏ, tự lành và không gây ra bởi một loài Leishmania liên quan đến bệnh do leishmania niêm mạc, nó có thể được theo sát chặt chẽ hơn là điều trị.
Điều trị tại chỗ là một lựa chọn cho tổn thương nhỏ, không biến chứng. Tiêm stibogluconate natri tĩnh mạch đã được sử dụng trong nhiều năm cho bệnh do leishmania da đơn thuần ở châu Âu và châu Á; Hiện không có săn điều trị ở Mỹ. Các lựa chọn khác bao gồm trị liệu bằng nhiệt, đòi hỏi một hệ thống chuyên dụng để điều trị, và liệu pháp áp lạnh; cả hai đều có thể gây đau và chỉ dùng để điều trị các tổn thương nhỏ. Ngoài ra, paromomycin tại chỗ được sử dụng bên ngoài nước Mỹ như một loại thuốc mỡ có chứa 15% paromomycin và 12% methylbenzethonium clorid trong dầu thơm màu trắng mềm.
Trị liệu toàn thân được sử dụng ở những bệnh nhân có những tiêu chí sau đây:
Nhiễm trùng do L. braziliensis hoặc các sinh vật có liên quan gắn liền với bệnh do leishmania niêm mạc
Bệnh da phức tạp với nhiều tổn thương da, lớn, lan rộng hoặc biến dạng
Miễn dịch qua trung gian tế bào suy giảm
Tại Hoa Kỳ, các phương án dùng theo đường toàn thân bao gồm liposomal amphotericin B, miltefosine và amphotericin B deoxycholate. Natri stibogluconate hoặc meglumine antimoniate có thể được sử dụng nếu nhiễm trùng ở những nơi không có kháng thuốc. Liposomal amphotericin B và amphotericin B deoxycholate thường được dùng trong các phác đồ dùng cho bệnh do leishmania nội tạng.
Miltefosine, có ưu điểm là uống, có thể có hiệu quả đối với bệnh do leishmania da Leishmania braziliensis, Leishmania guyanensis và Leishmania panamensis. Miltefosine được định lượng theo trọng lượng cơ thể: bệnh nhân từ 30 đến 44 kg, uống 50 mg hai lần mỗi ngày trong 28 ngày; ≥ 45 kg, 50 mg uống 3 lần mỗi ngày trong 28 ngày. Tác dụng ngoại ý bao gồm buồn nôn, nôn ói, tăng aminotransferases thoáng qua và chóng mặt. Miltefosine là chống chỉ định trong thời kỳ mang thai; phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ đang dùng thuốc này phải sử dụng các biện pháp kiểm soát sinh sản hiệu quả.
Pentavalent antimonials (sodium stibogluconate, meglumine antimoniate) chỉ nên được sử dụng nếu nhiễm loài Leishmania nhạy cảm. Meglumine antimoniate (một antimonial pentavalent) được sử dụng ở Mỹ Latinh. Liều của cả hai đều dựa trên hàm lượng antimon pentavalent – 20 mg/kg IV (cần truyền chậm) hoặc IM một lần/ngày trong 20 ngày. Tác dụng ngoại ý bao gồm buồn nôn, nôn ói, buồn nôn, tăng amylase và/hoặc men gan, và suy tim (loạn nhịp tim, suy nhược cơ tim, suy tim, thay đổi ECG, ngừng tim). Tỷ lệ tác dụng phụ tăng theo độ tuổi. Thuốc sẽ ngưng lại nếu bệnh nhân bị biến chứng tim mạch do nhiễm độc.
Các thuốc thay thế bao gồm nhóm azole (ví dụ: fluconazole). Fluconazole 200 mg đường uống 1 lần/ngày trong 6 tuần thường không hiệu quả, nhưng thành công đã được báo cáo với liều hàng ngày cao hơn ở một số khu vực.
Bệnh do leishmania da lan tỏa tương đối kháng với điều trị.
Bệnh do leishmania niêm mạc
Việc điều trị tối ưu là không chắc chắn.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng liposomal amphotericin B với liều tích lũy từ 20 đến 60 mg/kg hoặc miltefosine định lượng theo trọng lượng cơ thể: bệnh nhân 30 đến 44 kg, 50 mg đường uống x 2 lần/ngày trong 28 ngày; ≥ 45 kg, 50 mg đường uống x 3 lần/ngày trong 28 ngày thường có hiệu quả, nhưng dữ liệu còn hạn chế. Tác dụng ngoại ý của miltefosine bao gồm buồn nôn, nôn, tăng aminotransferase thoáng qua và chóng mặt; Thuốc chống chỉ định trong thời kỳ mang thai vì vậy phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ đang dùng thuốc này phải sử dụng các biện pháp ngừa thai hiệu quả. Về mặt lịch sử, pentavalent antimonials đã được sử dụng nhiều năm trước. Một lựa chọn khác là amphotericin B deoxycholate 0,5 đến 1,0 mg/kg theo đường tĩnh mạch x 1 lần/ngày hoặc hai ngày một lần với tổng liều là từ 20 đến 45 mg/kg.
Có thể cần phẫu thuật tái tạo nếu niêm mạc miệng mũi hoặc vòm miệng bị biến dạng, nhưng phẫu thuật nên được trì hoãn 12 giờ sau khi hóa trị thành công để tránh mất mảnh ghép do tái phát.
Bệnh do leishmania nội tạng
Liposomal amphotericin B và miltefosine được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị bệnh do leishmania nội tạng; các chế phẩm amphotericin liên quan đến lipid khác có thể có hiệu quả nhưng ít được nghiên cứu kỹ hơn.
Liều dùng liposomal amphotericin B là
Đối với bệnh nhân suy giảm miễn dịch: 3 mg/kg IV một lần/ngày trong 5 ngày và sau đó một lần/ngày vào ngày 14 và 21 (tổng liều 21 mg/kg)
Đối với bệnh nhân AIDS hoặc các điều kiện miễn dịch khác: 4 mg/kg IV một lần/ngày vào ngày 1 đến 5, 10, 17, 24, 31, và 38 (tổng liều 40 mg/kg)
Miltefosine uống, định liều theo trọng lượng cơ thể: bệnh nhân 30 đến 44 kg, 50 mg x 2 lần/ngày trong 28 ngày hoặc đối với bệnh nhân ≥ 45 kg, 50 mg x 3 lần/ngày trong 28 ngày có thể được sử dụng để điều trị bệnh nhân suy giảm miễn dịch nhiễm L. donovani ở Ấn Độ hoặc các khu vực lân cận của Nam Á, > 12 tuổi, nặng > 30 kg và không mang thai hoặc không nuôi có bằng sữa mẹ.
Có thể sử dụng thuốc antimonial 5 giá để điều trị bệnh do leishmania nội tạng mắc phải ở Châu Mỹ Latinh hoặc các khu vực khác trên thế giới nơi nhiễm bệnh không kháng lại các loại thuốc này. Liều dùng là 20 mg/kg (dựa trên hàm lượng antimon) IV hoặc IM một lần/ngày trong 28 ngày.
Một phương pháp thay thế là amphotericin B deoxycholate 1 mg/kg theo đường tĩnh mạch x 1 lần/ngày trong 15 đến 20 ngày hoặc hai ngày một lần trong tối đa 8 tuần.
Sự tái phát phổ biến ở những bệnh nhân AIDS hoặc các điều kiện miễn dịch khác. Thuốc kháng retrovirus có thể giúp khôi phục chức năng miễn dịch, làm giảm khả năng tái phát. Dự phòng thứ phát với thuốc kháng leishmania có thể giúp ngăn ngừa tái phát ở bệnh nhân AIDS có CD4 < 200/mcL.
Các biện pháp hỗ trợ (như dinh dưỡng thích hợp, truyền máu, kháng sinh đối với nhiễm khuẩn thứ phát) thường là cần thiết cho bệnh nhân bệnh do leishmania nội tạng.
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Aronson N, Herwaldt BL, Libman M, et al: Diagnosis and treatment of leishmaniasis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society of Tropical Medicine and Hygiene (ASTMH). Clin Infect Dis 63 (12):e202-e264, 2016. doi: 10.1093/cid/ciw670
2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Resources for Health Professionals: Điều trị.
Phòng ngừa bệnh do Leishmania
Để phòng ngừa, những điều sau đây có thể giúp ích:
Điều trị bệnh do leishmania ở khu vực địa lý mà con người là ổ chứa
Giảm quần thể véc tơ bằng cách phun thuốc diệt côn trùng (một loại thuốc có thời gian kéo dài) ở các khu vực lây truyền
Các biện pháp bảo vệ cá nhân bao gồm dùng thuốc chống côn trùng trên vùng da hở và mặc quần áo bảo hộ
Kiểm soát các nguồn lây không phải người
Những người đi du lịch tới các vùng lưu hành nên sử dụng các chất chống côn trùng có chứa chất DEET (diethyltoluamide) trên vùng da hở. Rèm cửa, màn và quần áo hiệu quả hơn nếu được điều trị bằng permethrin vì những con ruồi cát nhỏ có thể xuyên qua các rào cản cơ học.
Vắc-xin không có sẵn.
Những điểm chính
Bệnh do leishmania có mặt rải rác ở các khu vực trên toàn thế giới và được truyền qua vật chủ trung gian là ruồi cát.
Các ký sinh trùng có thể vẫn còn cục bộ trong da (bệnh do leishmania da), lan truyền đến niêm mạc (niêm mạc niêm mạc), hoặc lan truyền đến gan, lá lách, và tủy xương (bệnh do leishmania nội tạng).
Chẩn đoán bằng cách sử dụng các nhuộm Wright-Giemsa hoặc nhuộm Giêm sa, nuôi cấy hoặc phương pháp PCR; các xét nghiệm huyết thanh học có thể giúp chẩn đoán bệnh do leishmania nội tạng ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch nhưng không có giá trị ở nhiều bệnh nhân AIDS hoặc bệnh do leishmania da hoặc niêm mạc.
Điều trị những tổn thương da nhỏ, không biến chứng với nhiệt nóng hoặc liệu pháp áp lạnh tại chỗ hoặc với paromomycin tại chỗ hoặc natri stibogluconat intralesional ở bên ngoài Hoa Kỳ.
Các lựa chọn điều trị toàn thân đối với bệnh do leishmania phức tạp ở da, bệnh do leishmania niêm mạc và bệnh do leishmania nội tạng bao gồm liposomal amphotericin B, miltefosine và amphotericin B deoxycholate; natri stibogluconate hoặc meglumine antimonate có thể được sử dụng nếu nhiễm trùng mắc phải ở những khu vực mà có khả năng dễ nhiễm loài Leishmania gây nhiễm trùng.
Tình trạng kháng thuốc đối với các thuốc kháng sinh phổ biến ở Ấn Độ và các nước lân cận và đang nổi lên ở các khu vực khác.
Thông tin thêm
Tài nguyên bằng tiếng Anh sau đây có thể hữu ích. Vui lòng lưu ý rằng CẨM NANG không chịu trách nhiệm về nội dung của tài liệu này.
