Ung thư biểu mô tế bào gan

Ung thư biểu mô tế bào gan thường là một biến chứng của xơ gan.

Sự hiện diện của HBV làm tăng nguy cơ mắc HCC > 100 lần ở những người mang HBV. Sự kết hợp HBV-DNA vào bộ gen của vật chủ có thể khởi phát sự biển đổi ác tính, ngay cả khi bệnh nhân không bị viêm gan mạn hoặc xơ gan.

Các rối loạn khác gây ung thư biểu mô tế bào gan bao gồm xơ gan do nhiễm vi-rút viêm gan C mạn tính (HCV), bệnh thừa sắt, và xơ gan do rượu. Tương tự như nhiễm HBV, HCC có thể phát triển ở bệnh nhân viêm gan nhiễm mỡ không do rượu không xơ gan. Bệnh nhân bị xơ gan do các nguyên nhân khác cũng có nguy cơ mắc bệnh tăng lên.

Chất gây ung thư ở môi trường có thể đóng một vai trò nào đó; ví dụ: ăn phải thực phẩm bị nhiễm nấm aflatoxin được cho là góp phần vào tỷ lệ mắc HCC cao ở các vùng cận nhiệt đới.

Phổ biến nhất là bệnh nhân không có triệu chứng và khối u được chẩn đoán khi sàng lọc thường quy. Bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển có thể biểu hiện đau bụng, sụt cân, có khối u ở góc phần tư trên bên phải và suy gan không rõ nguyên nhân. Sốt có thể xuất hiện. Ở một số bệnh nhân, biểu hiện đầu tiên của HCC là cổ trướng ra máu, sốc hoặc viêm phúc mạc do xuất huyết khối u. Đôi khi, tiếng gan cọ mạng sườn hoặc tiếng thổi động mạch có thể xuất hiện.

Thỉnh thoảng, xuất hiện các biến chứng của chuyển hóa hệ thống, bao gồm hạ đường huyết, tăng hồng cầu, tăng calci huyết và tăng lipid máu. Những biến chứng này có thể có biểu hiện lâm sàng.

• Làm xét nghiệm alpha-fetoprotein (AFP)

• Chẩn đoán hình ảnh (chụp CT, siêu âm hoặc chụp MRI)

Các bác sĩ lâm sàng nghi ngờ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) nếu

• Người có bệnh gan mạn xuất hiện tình trạng mất bù không rõ nguyên nhân.

• Kiểm tra chẩn đoán hình ảnh tình cờ phát hiện một khối u gan, đặc biệt là nếu bệnh nhân bị xơ gan.

Tuy nhiên, các chương trình sàng lọc cho phép các bác sĩ lâm sàng phát hiện nhiều HCC trước khi có các triệu chứng.

Chẩn đoán dựa vào làm xét nghiệm AFP và một xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh. Ở người lớn, AFP biểu thị quá trình biệt hóa tế bào gan, thường biểu thị HCC; 40% đến 65% số bệnh nhân ung thư có nồng độ AFP cao (> 400 ng/mL [400 mcg/L]). Nông độ cao do các nguyên nhân khác thường hiếm gặp trừ trường hợp u quái ung thư hóa của tinh hoàn, đây là một loại khối u hiếm gặp. Nồng độ thấp hơn đặc hiệu kém và có thể xuất hiện trong tái tạo tế bào gan (ví dụ, viêm gan). Các xét nghiệm máu khác, chẳng hạn như AFP-L3 (một dạng AFP) và des-gamma–carboxyprothrombin (DCP), là những chất chỉ điểm sinh học để phân tầng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan. AFP-L3 và DCP không đủ nhạy (40% đến 62%) để phát hiện ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn đầu khi sử dụng riêng lẻ; tuy nhiên, các chất chỉ điểm sinh học này mang lại giá trị chẩn đoán bổ sung cho AFP và chẩn đoán hình ảnh và có thể giúp làm rõ nguyên nhân của các tổn thương không xác định do tính đặc hiệu của các chất chỉ điểm đó (81% đến 90%) đối với ung thư biểu mô tế bào gan (1).

Tùy thuộc vào sở thích và khả năng của địa phương, kiểm tra chẩn đoán hình ảnh đầu tiên có thể là chụp CT có tăng cường chất cản quang, siêu âm hoặc chụp MRI. Chẩn đoán hình ảnh có chất cản quang phải được thực hiện theo phác đồ ba pha vì pha thứ ba hay pha cản quang chậm là rất cần thiết để chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan bằng hình ảnh X-quang.

Tiêu chuẩn chụp X quang được gọi là LI-RADS (hệ thống dữ liệu và báo cáo hình ảnh gan) được sử dụng để chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan có độ nhạy cao với các đặc điểm chụp X quang chính, bao gồm sự hiện diện của tăng cường động mạch, giả nang xung quanh tổn thương, rửa trôi thuốc cản quang trên hình ảnh pha trễ và sự phát triển khoảng cách của tổn thương so với lần chụp trước (2).

Nếu chẩn đoán hình ảnh cho thấy các hình ảnh đặc trưng và AFP tăng cao thì chấn đoán đã rõ ràng. Tuy nhiên, trong một số trường hợp hiếm gặp, sinh thiết gan, thường được dẫn hướng bằng siêu âm hoặc chụp CT, được chỉ định để chẩn đoán xác định trong những trường hợp không rõ ràng.

• Cấy ghép nếu khối u nằm trong tiêu chuẩn Milan (1 khối u < 5 cm hoặc 3 khối u < 3 cm không xâm lấn mạch máu và alpha-fetoprotein < 500 mcg/L).

• Phẫu thuật cắt bỏ ở những bệnh nhân được chọn.

• Đôi khi, liệu pháp triệt đốt hướng đến gan và hóa trị/liệu pháp miễn dịch theo đường toàn thân

Điều trị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) phụ thuộc vào giai đoạn của ung thư (1) và mức độ bệnh gan đi kèm.

Tiêu chuẩn Milan (một khối u duy nhất < 5 cm hoặc ≤ 3 khối u đều ≤ 3 cm và giới hạn ở gan, không xâm lấn mạch máu nhỏ và nếu AFP < 500 mcg/L) được sử dụng để xác định bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan là những người đủ điều kiện để ghép gan (2). Ghép gan để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan có thể chữa khỏi bệnh và dường như mang đến tiên lượng tốt như ghép gan để điều trị các bệnh không phải ung thư. Hướng dẫn năm 2023 của Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) sử dụng tiêu chuẩn Milan để lựa chọn bệnh nhân ghép gan (3).

Công cụ tính toán lâm sàng

Tiêu chuẩn Milan trong cấy ghép gan để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

Ở những bệnh nhân được chọn có một khối u duy nhất, không xâm lấn mạch máu và không tăng áp lực tĩnh mạch cửa, phẫu thuật cắt bỏ có khả năng chữa khỏi bệnh, với tỷ lệ sống thêm 5 năm > 60% (4, 5).

Nếu khối u lớn (> 5 cm), đa ổ, xâm lấn tĩnh mạch cửa hoặc di căn (tức là giai đoạn III trở lên), cấy ghép không phải là một phương án tức thì. Tuy nhiên, khi phối hợp liệu pháp điều trị hướng đến gan (ví dụ: nút hóa chất động mạch qua gan [TACE] và hóa trị theo đường toàn thân), một phân nhóm bệnh nhân được lựa chọn cẩn thận có thể được hạ giai đoạn thành tiêu chuẩn Milan và sau đó có thể đủ điều kiện để xem xét lại để ghép gan. Xử trí HCC giai đoạn tiến triển tốt nhất nếu có thảo luận của hội đồng khối u đa ngành.

Các phương pháp điều trị triệt đốt (ví dụ: nút hóa chất động mạch qua gan [TACE], nút mạch vi cầu yttrium-90 [xạ ​​trị nội chọn lọc, hay SIRT], nút mạch qua động mạch bằng hạt giải phóng thuốc, triệt đốt bằng sóng cao tần) có tác dụng làm giảm nhẹ và làm chậm mức độ phát triển của khối u; các phương pháp này được sử dụng khi bệnh nhân đang chờ ghép gan. Đối với các khối u nhỏ < 2 cm, cắt bỏ bằng sóng cao tần (RFA) có khả năng chữa khỏi.

Các liệu pháp theo đường toàn thân, bao gồm liệu pháp miễn dịch, cải thiện kết quả điều trị của ung thư biểu mô tế bào gan. Đối với ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn tiến triển, liệu pháp theo đường toàn thân truyền thống là sorafenib, chỉ cải thiện kết quả điều trị một cách khiêm tốn (6). Một số thuốc hóa trị mới hơn có khả năng kéo dài thời gian sống thêm hơn hoặc gây ra ít tác dụng bất lợi hơn sorafenib; bao gồm lenvatinib, regorafenib và liệu pháp miễn dịch như atezolizumab kết hợp với bevacizumab hoặc tremelimumab kết hợp với durvalumab. Do đó, các thuốc này hiện được ưu tiên lựa chọn làm liệu pháp điều trị bước đầu thay cho sorafenib.

Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển khi dùng lenvatinib cao hơn so với khi dùng sorafenib và là điều trị bước đầu thay thế.

Atezolizumab và bevacizumab có sẵn dưới dạng liệu pháp phối hợp cho những bệnh nhân mắc HCC giai đoạn tiến triển chưa được điều trị trước đó theo đường toàn thân. Atezolizumab là thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch kháng thể đơn dòng được nhân bản hóa (PD-L1), trong khi bevacizumab là kháng thể đơn dòng nhắm đích yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF). Ngày càng có nhiều bằng chứng ủng hộ các loại thuốc này làm liệu pháp điều trị bước đầu cho điều trị theo đường toàn thân trong ung thư biểu mô tế bào gan (7, 8), với tỷ lệ sống thêm tổng thể tốt hơn và tỷ lệ biến cố bất lợi tương tự với bevacizumab/atezolizumab so với sorafenib, lenvatinib hoặc nivolumab (8). Hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ năm 2020 và Hướng dẫn ung thư biểu mô tế bào gan của Hiệp hội Hoa Kỳ và Nghiên cứu Bệnh Gan năm 2023 khuyến nghị sử dụng atezolizumab và bevacizumab hoặc tremelimumab kết hợp với durvalumab làm liệu pháp điều trị bước đầu cho những bệnh nhân mắc bệnh gan Child-Pugh nhóm A và tình trạng theo Nhóm Hợp tác Ung thư Miền Đông (ECOG) là 0–1 (9, 10).

Do tăng nguy cơ chảy máu khi điều trị bằng atezolizumab và bevacizumab, bệnh nhân cần phải thắt giãn tĩnh mạch trước khi bắt đầu điều trị.  Liệu pháp miễn dịch không được khuyến nghị trên những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tái phát sau cấy ghép vì khả năng kích thích hệ miễn dịch của vật chủ có thể dẫn đến tỷ lệ đào thải cao hơn (11). Một phác đồ điều trị mới phối hợp tremelimumab, một protein kháng tế bào lympho T 4 (hoặc "CTLA-4") với durvalumab (một loại thuốc kháng PD-L1). Trong thử nghiệm Himalaya, tremelimumab kết hợp với durvalumab đã cải thiện thời gian sống thêm nhiều hơn so với liệu pháp đơn trị liệu bước đầu bằng sorafenib trước đây (12). Dạng phối hợp này dành cho những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ và thường được sử dụng làm một phương pháp thay thế cho những bệnh nhân bị xơ gan Child-Pugh loại A và thể trạng chung tốt nhưng không thể dùng bevacizumab.

Sử dụng vắc-xin HBV làm giảm tỷ lệ ung thư, đặc biệt là ở các khu vực bệnh lưu hành. Ngăn ngừa sự phát triển của xơ gan do bất kỳ nguyên nhân nào (ví dụ: thông qua điều trị viêm gan C mạn tính, phát hiện sớm bệnh nhiễm sắc tố sắt mô, phòng ngừa và kiểm soát hội chứng chuyển hóa hoặc kiểm soát rối loạn sử dụng rượu) cũng có thể có tác dụng đáng kể.