Лікарські препарати для лікування біполярного розладу

Вибір препаратів фармакотерапії для лікування біполярних розладів може бути складним, оскільки всі лікарські препарати мають суттєві побічні ефекти, часто виникають взаємодії з іншими препаратами, і жоден лікарський препарат не є універсально ефективним. Вибір повинен ґрунтуватися на тому, що раніше було ефективним і добре переносимим у конкретного пацієнта. Якщо попереднього досвіду немає (або він невідомий), вибір ґрунтується на історії хвороби пацієнта (щодо побічних ефектів конкретного нормотиміка) та тяжкості симптомів.

(Див. також біполярні розлади.)

При тяжкому маніакальному психозі, при якому безпосередня безпека та лікування пацієнта знаходяться під загрозою, терміновий контроль поведінки зазвичай вимагає застосування седативного нейролептика другого покоління, який іноді спочатку доповнюють бензодіазепіном, наприклад, лоразепамом або клоназепамом (див. таблицю Бензодіазепіни).

При менш тяжких гострих епізодах у пацієнтів без протипоказань (наприклад, порушення з боку нирок) літій є першим варіантом лікування манії та депресивних епізодів. Оскільки його початок повільний (від 4 до 10 днів), пацієнтам із значущими симптомами також можуть призначити протисудомний препарат або нейролептик другого покоління.

При біполярній депресії переконливі докази пропонують застосування кветіапіну, карипразину, луматеперону або лураciдону у вигляді монотерапії або комбінації флуоксетину та оланзапіну (1, 2).

Як тільки досягнуто ремісії, профілактичне лікування нормотиміками показане всім пацієнтам із біполярним розладом I типу (біполярний розлад I типу визначається за наявністю принаймні одного повноцінного маніакального епізоду). Якщо епізоди повторюються під час підтримуючого лікування, клініцисти повинні визначити, чи є дотримання режиму лікування поганим, і якщо так, то чи передувало недотримання режиму лікування або чи повторювалося воно. Необхідно вивчити причини недотримання режиму лікування, щоб визначити, чи зміна типу стабілізатора настрою або дозування зробить лікування більш прийнятним.

Літій послаблює біполярні перепади настрою, але не впливає на нормальний настрій. Пацієнти з сімейним анамнезом типових біполярних розладів з більшою ймовірністю реагують на літій.

Незалежно від того, використовується літій чи інший нормотимік, прориви більш вірогідні у пацієнтів зі змішаними станами, формами біполярного розладу зі швидкою циклічністю (зазвичай визначаються як ≥ 4 епізоди на рік), коморбідною тривогою, розладом, пов’язаним із вживанням психоактивних речовин, або неврологічним розладом.

Літію карбонат зазвичай титрують на основі його рівня в крові, переносимості та відповіді. Вищі рівні обслуговування більш захисні від маніакальних (але не депресивних) епізодів, але мають більше несприятливих ефектів. Підлітки, чия функція клубочкової зони відмінна, потребують вищих доз; пацієнти похилого віку потребують нижчих доз.

Літій може викликати седацію та когнітивне порушення прямо або опосередковано (викликаючи гіпотиреоз) і часто призводить до загострення вугрів та псоріазу. Найбільш частими гострими легкими побічними ефектами є тонкий тремор, фасцикуляція, нудота, діарея, поліурія, полідипсія та збільшення маси тіла (частково зумовлені вживанням висококалорійних напоїв). Ці ефекти зазвичай є тимчасовими і часто злегка реагують на зниження дози, ділення дози (наприклад, 3 рази на день) або використання форм уповільненого вивільнення. Після встановлення дози всю дозу слід ввести після вечері. Цей прийом препарату один раз на добу може покращити дотримання режиму лікування і, можливо, зменшити ниркову токсичність. Бета-блокатор (наприклад, атенолол 25–50 мг перорально один раз на добу) може контролювати сильний тремор; однак деякі бета-блокатори (наприклад, пропранолол) можуть погіршити депресію.

Гостра токсичність літію проявляється спочатку вираженим тремором, посиленням глибоких сухожильних рефлексів, стійким головним болем, блюванням і сплутаністю свідомості, а також може прогресувати до ступору, судом та аритмій. Токсичність з більшою ймовірністю виникає у таких випадках:

• Пацієнти похилого віку

• Пацієнти зі зниженим кліренсом креатиніну

• Пацієнти з втратою натрію (наприклад, через лихоманку, блювання, діарею або застосування діуретиків)

Тіазидні діуретики, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), окрім аспірину, можуть сприяти гіперлітемії. Рівні літію в крові слід вимірювати кожні 6 місяців і щоразу, коли змінюється доза препарату.

До довгострокових побічних ефектівлітію відносяться:

• Гіпотиреоз, особливо якщо в сімейному анамнезі є гіпотиреоз

• Гіперкальціємія та гіперпаратиреоз

• Ураження нирок дистальних канальців, що з'являється після ≥ 15 років лікування літієм

Таким чином, рівні тиреотропного гормону (ТТГ) слід контролювати під час початку застосування літію та щорічно після цього, якщо в сімейному анамнезі є дисфункція щитоподібної залози або раз на два роки для всіх інших пацієнтів. Рівні також слід вимірювати, якщо симптоми свідчать про дисфункцію щитоподібної залози (у тому числі при рецидивах манії), оскільки гіпотиреоз може притуплювати вплив нормотиміків. Азот сечовини крові (АСК) та креатинін слід вимірювати на вихідному рівні, 2 або 3 рази протягом перших 6 місяців, а потім один або два рази на рік. Рівень кальцію та паратгормону в сироватці крові слід вимірювати щорічно. Сукупна доза є фактором ризику ураження нирок, тому для ефективної профілактики слід використовувати мінімальну ефективну дозу (1, 2, 3).

Протисудомні препарати, які діють як нормотиміки, особливо вальпроат і карбамазепін, часто застосовуються для лікування гострої манії та змішаних станів (манія та депресія). Ламотриджин ефективний при керуванні настроєм та депресії. Точний механізм дії протисудомних препаратів при біполярному розладі невідомий, але може включати механізми гама-аміномасляної кислоти та, зрештою, сигнальні системи G-білка. Їх основні переваги над літієм включають ширший терапевтичний діапазон і відсутність ниркової токсичності.

Початкова доза та шлях введення вальпроату можуть відрізнятися, але він потребує коригування на основі цільових рівнів у сироватці крові. Протокол навантажувальної дози, заснований на масі тіла, може призвести до більш раннього покращення симптомів. Побічні ефекти включають нудоту, головний біль, седативний ефект, запаморочення та збільшення маси тіла; рідкісні серйозні ефекти включають гепатотоксичність та панкреатит.

Карбамазепін не слід навантажувати, його дозу слід збільшувати поступово до досягнення цільового рівня в сироватці крові. Побічні ефекти включають нудоту, запаморочення, седативний стан і нестійкість. Дуже тяжкі ефекти включають апластичну анемію та агранулоцитоз.

Початкова доза та титрування ламотриджину змінюються залежно від можливої взаємодії з супутніми лікарськими препаратами. Доза є нижчою для пацієнтів, які приймають вальпроат, і вищою для пацієнтів, які приймають карбамазепін. Ламотриджин може викликати висип і, в рідкісних випадках, небезпечний для життя синдром Стівенса-Джонсона, особливо якщо доза збільшується швидше, ніж рекомендовано. Під час прийому ламотриджину пацієнтів слід заохочувати повідомляти про будь-які нові висипання, кропив’янку, лихоманку, набряки залоз, виразки в роті та на очах, а також набряк губ або язика.

Гострий маніакальний психоз все частіше лікують нейролептиками другого покоління, такими як:

• Арипіпразол

• Карипразин

• Лурасідон

• Оланзапін

• Кветіапін

• Рисперидон

• Зипразидон

Крім того, дані свідчать про те, що деякі з цих лікарських препаратів можуть посилювати вплив нормотиміків після гострої фази (1).

Хоча будь-який із цих лікарських препаратів може мати екстрапірамідні побічні ефекти та викликати акатизію, ризик при їх застосуванні нижчий, ніж при застосуванні більш седативних препаратів, таких як кветіапін та оланзапін. Менш негайні побічні ефекти включають значне збільшення ваги та розвиток метаболічного синдрому (включаючи збільшення маси тіла, надлишок жиру в ділянці живота, резистентність до інсуліну та дисліпідемію). Ризик може бути нижчим при застосуванні найменш седативних нейролептиків другого покоління — зипразидону та арипіпразолу.

У пацієнтів з надзвичайно гіперактивним психозом, які погано вживають їжу та рідину, на додаток до літію або протисудомного препарату може бути доцільним внутрішньом'язове введення нейролептика та підтримуюча терапія.

Специфічні антидепресанти (наприклад, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну [СІЗЗС]) іноді додаються для лікування тяжкої депресії, але їх ефективність є суперечливою. Вони, як правило, не рекомендуються в якості монотерапії при епізодах депресії, хоча є докази того, що СІЗЗС (зокрема, сертралін) може бути безпечними та ефективними в якості монотерапії при біполярній депресії II типу (1). У ряді невеликих досліджень було показано, що транілципромін може бути ефективнішим, ніж інші антидепресанти при лікуванні біполярної депресії (2).

Застосування літію під час вагітності було пов’язане з підвищеним ризиком виникнення вад розвитку серцево-судинної системи (зокрема, аномалії Ебштейна). Однак абсолютний ризик цієї конкретної вади розвитку є досить низьким (1). Прийом літію під час вагітності, очевидно, збільшує відносний ризик будь-якої вродженої аномалії приблизно в 2 рази - ризик, подібний до 2-3-кратного підвищеного ризику вроджених аномалій, пов’язаних із застосуванням карбамазепіну або ламотригіну, - і є значно нижчим, ніж ризик, пов’язаний із застосуванням вальпроату.

При застосуванні вальпроату ризик дефектів нервової трубки та інших вроджених вад розвитку, очевидно, у 2–7 разів вищий, ніж при застосуванні інших поширених протисудомних препаратів, тому його не слід застосовувати під час вагітності (2). Вальпроат збільшує ризик дефектів нервової трубки, вроджених вад серця, сечостатевих аномалій, порушень з боку опорно-рухового апарату та розщеплення губ або піднебіння. Крім того, когнітивні результати (наприклад, бали IQ) у дітей жінок, які приймали вальпроат під час вагітності, гірші, ніж у тих, хто приймав інші протисудомні препарати. Ризик, очевидно, пов'язаний із дозою. Вальпроат також збільшує ризик синдрому дефіциту уваги/гіперактивності та розладів аутистичного спектру (3).

Розширене дослідження застосування нейролептиків першого покоління та трициклічних антидепресантів на ранніх термінах вагітності не виявило причин для занепокоєння. Існують докази того, що нейролептики другого покоління також безпечні, за можливим винятком рисперидону (4). Ризик тератогенності при застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) також є низьким (5). Деякі дослідження показують, що при застосуванні пароксетину може бути незначне абсолютне підвищення ризику вроджених вад серця (6), але дані суперечливі. Дані про ризики нейролептиків другого покоління для плоду на даний час є незначними, хоча ці лікарські препарати широко використовуються при всіх фазах біполярного розладу.

Застосування лікарських препаратів (зокрема літію та СІЗЗС) до пологів може мати післяпологовий вплив на новонароджених.

Рішення щодо лікування ускладнюються тим, що при незапланованій вагітності тератогенний вплив, можливо, вже відбувся до того часу, коли лікарі дізналися про проблему. Слід розглянути можливість консультації з перинатальним психіатром. У всіх випадках важливо обговорювати ризики та переваги лікування з пацієнтами. (Див. також Антидепресанти під час вагітності).