Кокцидиоидомикоз вызывают грибы Coccidioides immitis и C. posadasii. Обычно он возникает в виде острой, доброкачественной, бессимптомной или самостоятельно разрешающейся респираторной инфекции. Спектр заболеваний варьирует от острой пневмонии до диссеминированного внелегочного заболевания (включая менингит). Симптомы, если таковые имеются, такие же, как и при инфекции нижних дыхательных путей или неспецифичной диссеминированной инфекции с небольшой лихорадкой. Диагноз устанавливается на основании клинических и эпидемиологических данных и подтверждается рентгенографией грудной клетки, тест-культурой и серологическим анализом. Лечение, если нужно, обычно проводится флуконазолом, итраконазолом, более новыми триазолами или амфотерицином B.
(См. также Обзор грибковых инфекций (Overview of Fungal Infections)).
В Северной Америке эндемичными районами для кокцидиоидомикоза являются:
Юго-Запад США
Северная Мексика
Зоны поражения юго-западных штатов США включают Аризону, Центральные равнины Калифорнии, части Нью-Мексико и Техаса западнее Эль-Пасо. Область простирается в северную Мексику, очаги имеются в частях Центральной Америки и Аргентины. Coccidioides также встречается в штате Юта, Невада и в юго-центре Вашингтона.
Кокцидиоидомикоз примерно в 15–30% случаев является причиной внебольничной пневмонии в высокоэндемичных районах Аризоны, таких как города Тусон и Феникс (1). В Соединенных Штатах Америки в 2019 году было зарегистрировано 20 003 случая кокцидиоидомикоза (1).
Справочные материалы
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Valley Fever (Coccidioidomycosis) Statistics. По состоянию на 3 июля 2023 года.
Патофизиология кокцидиоидомикоза
Заражение кокцидиоидозом происходит при вдыхании спор. Споры присутствуют в почве и могут переноситься по воздуху в виде пыли, которая может распространяться по ветру. Таким образом, отдельные виды деятельности (например, сельское хозяйство, строительство) и отдых на открытом воздухе повышают риск. Эпидемии могут возникнуть, когда за проливными дождями, которые способствуют росту мицелия, следуют засуха и ветра. Из-за путешествия и отсроченного начала клинических проявлений инфекции могут проявиться уже после возвращения из эндемичных районов.
При вдыхании споры C. immitis преобразуются в большие сферулы внутри пораженной ткани. Поскольку сферические тела увеличиваются и затем прорываются, каждое выпускает тысячи маленьких эндоспор, которые могут сформировать новые микросферы.
Болезнь легких характеризуется острой, подострой или хронической гранулематозной реакцией с различными степенями фиброза. Поражения могут приводить к образованию полостей или формированию узелковых поражений в форме монеты.
Иногда болезнь прогрессирует с обширным поражением легких и/или системной диссеминацией; очаговые поражения могут сформироваться практически в любой ткани, наиболее часто в коже, подкожных тканях, костях (остеомиелит), суставах и мягких мозговых оболочках (менингит).
Факторы риска развития кокцидиоидомикоза
Прогрессирующий кокцидиоидомикоз не распространен среди людей, не имеющих других заболеваний, и весьма вероятен в следующих ситуациях:
ВИЧ-инфекция
Использование иммуносупрессоров
Преклонный возраст
Второй или третий триместр беременности или после родов
Люди, которые являются филиппинцами, чернокожими, американскими индейцами, латиноамериканцами или азиатами (в порядке убывания относительного риска)
Симптомы и признаки кокцидиоидомикоза
Первичный кокцидиоидомикоз
У большинства пациентов с первичным кокцидиоидомикозом инфекция протекает бессимптомно, но иногда появляются неспецифические респираторные симптомы, напоминающие признаки гриппа, острого бронхита или, реже, острую пневмонию или плевральный выпот.
Симптомы первичного кокцидиоидомикоза в порядке убывания частоты включают лихорадку, кашель, боль в груди, озноб, слюноотделение, тонзиллит и кровохарканье.
Физические признаки могут отсутствовать или ограничиваться рассеянными хрипами в легких с притуплением перкуторного звука. У некоторых пациентов развиваются аллергические симптомы, проявляющиеся артритом, конъюнктивитом, нодозной эритемой или экссудативной многоформной эритемой.
Первичные легочные поражения иногда оставляют узловатые поражения в форме монеты, которые нужно отличать от опухолей, туберкулеза и других гранулематозных инфекций. Иногда развиваются остаточные полостные поражения; они могут изменяться в размере в течение долгого времени и часто кажутся тонкостенными. Небольшой процент этих каверн не может закрываться спонтанно. Кровохарканье или угроза разрыва в плевральное пространство иногда требуют хирургического вмешательства.
Прогрессирующий кокцидиоидомикоз
Неспецифические симптомы развиваются спустя несколько недель, месяцев или иногда лет после первичной инфекции; они включают небольшую лихорадку, анорексию, потерю веса и слабость.
Кожные проявления обусловлены иммунологически индуцированными реактивными высыпаниями, распространением микроорганизмов из легких или прямой инокуляцией (первичная кожная инфекция). Узловатая эритема - наиболее частый вид реактивного высыпания, связанный с кокцидиоидомикозом. Узловатая эритема характеризуется множественными, самоограничивающимися, эритематозными, болезненными, подкожными узелками, обычно на нижних конечностях, которые появляются через 1–3 недели после начальных проявлений респираторных заболеваний. Также имелись сообщения о генерализованной токсической экзантеме и мультиформной эритеме.
Обширное поражение легких не распространено среди людей, не имеющих других заболеваний, и возникает в основном у пациентов с ослабленным иммунитетом. Оно может вызвать прогрессирующий цианоз, одышку и слизисто-гнойную или кровянистую мокроту.
Признаки внелегочных поражений зависят от локализации инфекции. Дренирующие проходы носовых пазух иногда соединяют более глубокие поражения с кожей. Ограниченные внелегочные поражения часто становятся хроническими и рецидивируют, иногда в течение долгого периода времени после завершения на вид успешно проведенной противогрибковой терапии.
Непролеченный диссеминированный кокцидиоидомикоз является обычно смертельным заболеванием, а если развивается менингит, то однозначно смертельным. Показатель летального исхода у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией достигает 70% в пределах 1 месяца после установления диагноза; и не вполне ясно, может ли лечение изменить такую летальность.
Диагностика кокцидиоидоза
Тест-культура (обычная или грибковая)
Микроскопическое исследование образцов на наличие микроспор C. immitis
Серологическое тестирование
Эозинофилия может быть важной подсказкой в идентификации кокцидиоидомикоза.
Предполагается, что диагноз кокцидиоидомикоза основывается на анамнезе и наличии выраженных характерных физических показателей. Результаты рентгенографии грудной клетки могут помочь подтвердить диагноз, который может быть установлен с помощью посева на грибковую культуру или путем визуализации сферул C. immitis в мокроте, плевральной жидкости, спинно-мозговой жидкости (СМЖ), экссудате из дренирующих отверстий или биоптатах. Неповрежденные микросферы обычно 20–80 микрометров в диаметре, толстостенные и наполнены маленькими (2–4 микрометров) эндоспорами. Эндоспоры, продуцируемые в ткани из прорвавшихся микросфер, можно ошибочно принять за нецветущие дрожжевые грибки. Лаборатория должна быть уведомлена о предполагаемом диагнозе, потому что культивирование Coccidioides может представлять серьезную биологическую опасность для персонала лаборатории. ДНК-зонды могут быстро идентифицировать грибок, если рост происходит в лаборатории.
Серологическое исследование на антикокцидиоидные антитела включает
Иммуноферментный анализ, который является очень чувствительным методом исследования и обычно используется для диагностики кокцидиоидомикоза
Иммунодиффузия (для обнаружения антител IgM или IgG)
Реакция связывания комплемента (для обнаружения IgG-антител)
Титры ≥ 1:4 в сыворотке указывают на текущую или недавнюю инфекцию, а высокие титры (≥ 1:32) свидетельствуют о высокой вероятности внелегочного процесса. Титры фиксации комплемента могут использоваться для оценки тяжести заболевания. Высокие титры ассоциированы с тяжелым течением заболевания. Однако у пациентов с ослабленным иммунитетом могут быть низкие титры. Титры должны уменьшаться также при успешной терапии.
Наличие комплементсвязывающих антител в ликворе является важным диагностическим критерием кокцидиоидного менингита, поскольку результат посева СМЖ редко бывает положительным.
Тест по определению антигена в моче может быть целесообразным при диагностике кокцидиоидомикоза у пациентов с ослабленным иммунитетом с тяжелыми формами заболевания, включая пневмонию и диссеминированную инфекцию.
Использование метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) для анализа образцов выделений из нижних дыхательных путей на ДНК может обеспечить более быструю диагностику. Однако этот тест не является широко доступным.
Лечение кокцидиоидоза
При заболевании легкой и средней степени тяжести – флуконазол или итраконазол
При тяжелой степени заболевания: амфотерицин В
(См. также Противогрибковые препараты).
Пациенты с первичным кокцидиоидомикозом и факторами риска тяжелой или прогрессирующей болезни подлежат лечению.
Необходимость лечения первичного кокцидиоидомикоза у пациентов группы небольшого риска является дискуссионной. Некоторые эксперты назначают флуконазол, потому что он малотоксичен, а также в связи с тем, что даже у пациентов с низким риском есть небольшой риск распространения инфекции гематогенным путем, особенно в кости и головной мозг. Кроме того, симптомы быстрее купируются у пациентов, проходящих лечение, чем у тех, кого не лечат противогрибковыми препаратами. Другие эксперты считают, что флуконазол может ослабить иммунную реакцию, а риск распространения по крови при первичной инфекции слишком низок, чтобы гарантированно использовать флуконазол. Высокие титры реакции связывания комплемента указывают на распространение процесса и требуют лечения.
Неменингеальные внелегочные поражения легкой и средней степени тяжести следует лечить флуконазолом или итраконазолом. Альтернативой являются вориконазол или позаконазол в форме таблеток с замедленным высвобождением, но они недостаточно изучены.
При тяжелом заболевании липидные формы амфотерицина B предпочтительнее обычного амфотерицина B. Затем пациенты могут переключаться на пероральный азол, как только они стабилизируются, обычно в течение нескольких недель.
Для пациентов с ВИЧ или связанным со СПИДом кокцидиоидомикозом требуется поддерживающая терапия для предотвращения рецидива; назначения флуконазола в дозе 200 мг перорально 1 раз в день или итраконазола в дозе 200 мг перорально 2 раза в день, как правило, достаточно; лечение проводят, пока уровень клеток CD4 не превысит 250/мкл.
У беременных пациенток следует избегать применения триазоловых противогрибковых препаратов в первом триместре из-за риска тератогенности. Женщины с легкой и умеренной формой заболевания в первом триместре, как правило, не нуждаются в лечении. Женщинам с тяжелой или внелегочной формой заболевания в первом триместре рекомендуется лечение амфотерицином B. После первого триместра можно назначать противогрибковые препараты из группы азола. Женщины, заразившиеся во втором или третьем триместре беременности или в течение 6 недель после родов, подвержены риску прогрессирования заболевания. Если для них не проводится лечение, то необходимо наблюдать за клиническими проявлениями и провести серию реакций связывания комплемента в динамике.
Все пациенты с инфекцией костей и/или суставов должны получать противогрибковую терапию. Итраконазол предпочтительнее, чем флуконазол (1).
При менингеальном кокцидиоидомикозе используется флуконазол. Оптимальная доза не определена; пероральный прием в дозе 800–1200 мг 1 раз в день может быть более эффективным, чем в дозе 400 мг 1 раз в день. Пациенты должны продолжать поддерживающую терапию препаратами из группы азолов в течение всей жизни, поскольку рецидивы заболевания встречаются часто и могут привести к летальному исходу.
Хирургическое удаление пораженной кости может быть необходимым, чтобы вылечить остеомиелит.
В случае, если остаточные каверны легких вызывают кровохарканье или есть вероятность их разрыва, может потребоваться хирургическое вмешательство.
Справочные материалы по лечению
1. Galgiani JN, Catanzaro A, Cloud GA, et al: Comparison of oral fluconazole and itraconazole for progressive, nonmeningeal coccidioidomycosis. A randomized, double-blind trial. Mycoses Study Group. Ann Intern Med 133(9):676–686, 2000. doi: 10.7326/0003-4819-133-9-200011070-00009
Основные положения
Кокцидиоидомикоз является распространенной грибковой инфекцией, попадающей в организм путем вдыхания пыли с содержащимися в ней спорами.
Это заболевание является эндемическим на юго-западе США и севере Мексики; болезнь также встречается в некоторых частях Центральной и Южной Америки.
Большинство пациентов имеют бессимптомное течение или легкую форму легочной инфекции, но у пациентов с ослабленным иммунитетом или имеющих другие факторы риска могут развиваться тяжелые, прогрессирующие легочные заболевания или диссеминированная инфекция (обычно на коже, в костях или мозговых оболочках).
Диагноз устанавливают с использованием посева, окрашивания и серологического исследования.
При заболевании легкой и средней степени тяжести применяют флуконазол или итраконазол.
При тяжелом течении болезни используют липидные лекарственные формы амфотерицина В.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Infectious Diseases Society of America: Clinical Practice Guideline for the Treatment of Coccidioidomycosis (2016)
