Лейшманиоз вызывается разновидностями Leishmania. Симптоматика включает кожный, слизистый и висцеральный синдром. Кожный лейшманиоз вызывает безболезненные хронические поражения кожи, варьирующиеся от узелков до больших язвочек, которые могут сохраняться в течение месяцев – нескольких лет, но в конечном счете зажить. Лейшманиоз слизистой оболочки поражает преимущественно носоглоточные ткани и может вызвать обширное повреждение носа и неба. Висцеральный лейшманиоз вызывает нерегулярную лихорадку, гепатоспленомегалию, панцитопению и поликлональную гипергаммаглобулинемию с высокой смертностью у нелеченных пациентов. Диагностика основывается на выявлении паразитов в мазках или культурах и все чаще с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в референтных центрах. Серологические тесты могут быть полезны в диагностике висцерального, но не кожного лейшманиоза. Лечение висцерального лейшманиоза проводится с помощью липид-ассоциированной формулы амфотерицина В или милтефозина, в зависимости от вида Leishmania и географического района, где произошло заражение. В качестве альтернативы используют дезоксихолат амфотерицина В и пятивалентные составы сурьмы (стибоглюконат натрия или меглумина антимонат), если болезнь возникла в районах, предрасположенных к инфицированию видами Leishmania. Множество местных и системных методов лечения кожного лейшманиоза доступно в зависимости от вида возбудителей и клинических проявлений.
Лейшманиоз распространен по всему миру. Инфекция у человека вызывается 20 видами Leishmania, которые морфологически неразличимы, но могут быть дифференцированы при лабораторном анализе.
Этиология лейшманиоза
Leishmania Промастиготы переносятся мухами (Phlebotomus, Lutzomyia) позвоночным хозяевам. Москиты заражаются, когда кусают зараженных людей или животных. Животные, которые могут быть резервуаром инфекции, варьируют в зависимости от вида Leishmania, а также географического положения, и включают собак, других псовых, грызунов и других животных. На Индийском субконтиненте люди являются резервуаром L. donovani.
Изредка инфекция распространяется переливанием крови, общими иглами, врожденно или половым путем.
Патофизиология лейшманиоза
После укуса москита внеклеточные промастиготы фагоцитируются макрофагами хозяина; в этих клетках они превращаются в амастиготы.
Image from the Centers for Disease Control and Prevention, Global Health, Division of Parasitic Diseases and Malaria.
Паразиты могут оставаться локализованными на коже или распространяться на слизистую оболочку носоглотки либо диссеминировать в костный мозг, селезёнку, печень, а в отдельных случаях в другие органы, приводя к 3 основным клиническим формам лейшманиоза:
Кожная
Слизисто-кожная
Висцеральная
Кожный лейшманиоз также известен как восточная или тропическая язва, язва Дели, или Алеппо, перуанский лейшманиоз, или каучуковая язва, или мексиканский кожный лейшманиоз. Основными разновидностями возбудителей являются
L. major и L. tropica в южной Европе, Азии и Африке
L. mexicana и родственные виды в Мексике и Центральной и Южной Америке
L. braziliensis и родственные виды в Центральной и Южной Америке
Случаи заражения зафиксированы среди американских военнослужащих, служащих в Ираке и Афганистане и среди путешественников в эндемичные области в Центральной Америке и Южной Америке, Израиле и в других районах. Изредка L. braziliensis широко распространяется по коже, вызывая диссеминированый кожный лейшманиоз.
© Springer Science+Business Media
Лейшманиоз слизистой оболочки (эспундия) вызывает преимущественно L. braziliensis, но иногда и другие виды Leishmania. Считается, что распространение паразитов происходит от начального поражения кожи через лимфатические сосуды и кровь к тканям носоглотки. Симптомы и признаки лейшманиоза слизистой оболочки, как правило, развиваются с интервалом от нескольких месяцев до нескольких лет после появления поражений кожи.
Image courtesy of Dr. A. Canese via the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
Висцеральный лейшманиоз (калк-азар, лихорадка думдум) обычно вызывает L. donovani или L. infantum (ранее известный под названием L. chagasi в Латинской Америке) и болезнь возникает в Индии, Африке (в частности в Судане), Центральной Азии, Средиземноморском бассейне, Южной и Центральной Америке, и иногда в Китае. Большинство случаев встречаются в северо-восточной Индии. Паразиты распространяются от места укуса москита на коже к региональным лимфоузлам, селезенке, печени и костному мозгу и вызывают появление соответствующих системных симптомов. Субклинические формы инфекции распространены; только малая доля зараженных пациентов заболевает прогрессивной висцеральной болезнью. Наличие симптомов при инфекции L. infantum/chagasi более характерно для детей, нежели для взрослых. Висцеральный лейшманиоз – оппортунистическая инфекция у пациентов со СПИДом или другими состояниями, обуславливающими снижение иммунитета.
Симптомы и признаки лейшманиоза
При кожном лейшманиозе, хорошо ограниченное поражение кожи развивается на месте укуса москита, обычно в течение от нескольких недель до месяцев. Множественные поражения кожи могут появиться после многократных инфекционных укусов или при метастатическом распространении. Их появление варьируют. Зачастую начальное поражение – это папула, которая медленно увеличивается, в центре образуется язвочка и развивается приподнятая эритематозная граница, где сконцентрированы внутриклеточные паразиты. Язвочки, как правило, безболезненны и не вызывают системных признаков до вторичного заражения. Изъязвления кожи заживают спонтанно через несколько месяцев, но могут сохраняться в течение многих лет. Они оставляют вдавленный, подобный ожогу шрам. Течение зависит от вида Leishmania, вызвавшего инфекцию и иммунитета хозяина.
Диффузный кожный лейшманиоз – редкий синдром, проявляющийся распространенными узелковыми поражениями кожи, напоминающими поражения при лепре. Это происходит из-за опосредованной анэргии клеток кожи к возбудителю.
Лейшманиоз слизистых оболочек вызванный L. braziliensis и родственными микрорганизмами, как правило, начинается с образования одной или нескольких первичных кожных язв. Распространение на слизистую оболочку через лимфатические сосуды и кровоток, вероятно, происходит на ранних стадиях инфекции. Такие кожные поражения заживает спонтанно; однако прогрессирующее поражения слизистой могут клинически не проявляться в течение месяцев и лет. Как правило, у пациентов появляются заложенность носа, выделения и боль. Со временем инфекция может прогрессировать, приводя к массивным калечащим повреждениям носа, неба, ротоглотки или лица.
При висцеральном лейшманиозе клинические проявления обычно развиваются постепенно, через недели и месяцы после инокуляции паразита, но могут развиваться остро. Характерны нерегулярная лихорадка, гепатоспленомегалия, панцитопения и поликлональная гипергаммаглобулинемия с обратным соотношением альбумина к глобулину. У некоторых пациентов наблюдаются скачки температуры два раза в день. Поражения кожи встречаются редко. Истощение и смерть происходят в течение месяцев – лет у пациентов с прогресдиентным течением. У пациентов, у которых нет клинических проявлений, либо наступает самоизлечение, либо у оставшихся в живых (после успешного лечения) наблюдается резистентность к дальнейшим заражениям, если у них не ослаблен клеточный иммунитет (например, при СПИДе). Рецидив может развиться спустя годы после первичной инфекции.
Пост-кала-азар кожный лейшманиоз (PKDL) может развиться после лечения висцерального лейшманиоза у больных в Судане и Индии. Поражение характеризуется плоскими или узловыми повреждениями кожи, в которых содержится множество паразитов. У пациентов из Судана эти поражения возникают в конце или в течение 6 мес терапии и проходят самостоятельно в период от нескольких месяцев до г. У пациентов из Индии и соседних стран поражение кожи обычно возникает через 1-2 года после окончания терапии и могут сохраняться в течение многих лет. Поражения при PKDL считаются резервуаром, они способствуют распространению инфекции в этих областях.
Диагностика лейшманиоза
Световая микроскопия образцов тканей, мазков-отпечатков или аспирата, окрашенных по Райту-Гимзе или по Гимзе.
Титры антител к висцеральному лейшманиозу, но не к кожному или слизистому лейшманиозу
Культуральный метод (требуется специальная среда)
Анализы методом полимеразной цепной реакции
Паразитов обычно трудно найти и изолировать в культуре биоптата пораженной слизистой оболочки.
Возбудители, вызывающие простой кожный лейшманиоз, могут быть дифференцированы от способных спровоцировать лейшманиоз слизистой оболочки, основываясь на географической области их приобретения, при помощи определенных исследований ДНК или при анализе выделенной культуры паразитов.
Серодиагностика может помочь диагностировать висцеральный лейшманиоз; высокие титры антител к рекомбинантному гену лейшманиозного антигена (rk39) появляются у большинства иммунокомпетентных пациентов с висцеральным лейшманиозом. Но антитела могут отсутствовать у пациентов со СПИДом или другими иммунодефицитными состояниями. Серологические тесты на антитела против лейшманий бесполезны в диагностике кожного лейшманиоза.
Основанные на тестировании методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) анализы аспиратов костного мозга, селезёнки или лимфатических узлов пациентов с висцеральным лейшманиозом или биоптата, аспирата или мазка-отпечатка пораженной кожи помогают диагностировать лейшманиоз.
Кожная проба с лейшманином, выявляющая реакцию гиперчувствительности замедленного типа на антигены лейшмании, не доступен в США. Он, как правило, положительный у пациентов с кожным лейшманиозом и лейшманиозом слизистой оболочки, но отрицательный у пациентов с активным висцеральным лейшманиозом.
Лечение лейшманиоза
Применяется терапия препаратами в зависимости от клинического синдрома и других факторов
Для кожной инфекции, местной терапии, инъекции натрия стибоглюконата или паромомицин местно за пределами США) либо термотерапия или криотерапия
Для системного лечения кожного, слизистого или висцерального лейшманиоза, липосомального амфотерицин внутривенно или милтефозин перорально
В качестве альтернативы: амфотерицин В с дезоксихолатом ВВ или пятивалентные препараты сурьмы (натрия стибоглюконат, меглумина антимонат) ВВ или ВМ только в том случае, если предполагается инфицирование чувствительными представителями рода Leishmania
Лечение лейшманиоза является сложным. Терапевтический подход зависит от:
Клинического синдрома
Инфицирования возбудителями рода лейшманий
Географического региона (место заражения)
Вероятной восприимчивости микроорганизма к препаратам против лейшманиоза
Иммунный статус хозяина
Доступны более подробные рекомендации по лечению (1, 2).
Стибоглюконат натрия более не доступен в Центрах по контролю и профилактике заболеваний (см. ЦКЗ: "Лаборатории инфекционных заболеваний" (Centers for Disease Control and Prevention: Infectious Diseases Laboratories).
Кожный лейшманиоз
Лечение кожного лейшманиоза может быть местным или системным в зависимости от повреждения и возбудителя.
В том случае, если поражения небольшие и спустя некоторое время самостоятельно проходят, а также если они не вызваны представителями рода Leishmania, ассоциированными с лейшманиозом слизистых оболочек, возможно тщательное наблюдение, а не лечение.
Местное лечение подходит для небольших, неосложненных повреждений. Инъекции стибоглюконата натрия в пораженный участок использовались в течение многих лет для лечения простого кожного лейшманиоза в Европе и Азии; такое лечение в настоящее время недоступно в США и РФ. Другие варианты местного лечения включают тепловую терапию, которая требует специальных условий для выполнения, и криотерапию; обе могут быть болезненным и применяются только для лечения небольших поражений. В дополнение, местные препараты с паромомицином используются за пределами США в виде мази, содержащей 15% паромомицина и 12% метил бензэтония хлорида в мягком белом парафине.
Системная терапия используется у пациентов, у которых наблюдается:
Заражение L. braziliensis или родственными организмами, ассоциированными с лейшманиозом слизистых оболочек
Сложные случаи кожного лейшманиоза с множественными обширными, распространёнными по всему телу или уродующими высыпаниями
Ослабленный клеточно-опосредованный иммунитет
В США варианты системного лечения включают липид-ассоциированную формулу амфотерицина В, милтефозин и дезоксихолат амфотерицина В. Стибоглюконат натрия или меглумина антимонат могут быть использованы в случаях, когда заражение инфекцией произошло в районах, где резистентность к сурьме не распространена. В схемах лечения висцерального лейшманиоза обычно назначают липосомальный амфотерицин B и амфотерицин B в дезоксихолате.
Милтефозин, который имеет преимущество при пероральном введении, может быть эффективным при кожном лейшманиозе, особенно в случаях, когда возбудителем является Leishmania braziliensis, Leishmania guyanensis и Leishmania panamensis. Милтефозин дозируется по массе тела: пациентам от 30 до 44 кг – 50 мг перорально два раза в день в течение 28 дней; ≥ 45 кг – 50 мг перорально 3 раза в день в течение 28 дней. Побочные явления включают тошноту, рвоту, преходящее повышение аминотрансфераз и головокружение. Милтефозин противопоказан во время беременности. Женщинам детородного возраста, которые принимают этот препарат, необходимо использовать эффективные противозачаточные средства или другие методы контрацепции.
Препараты пятивалентной сурьмы (натрия стибоглюконат или меглумина антимонат) могут использоваться только в том случае, если предполагается инфицирование чувствительными представителями рода Leishmania. Меглумина антимониат (соединение пятивалентной сурьмы) используется в Латинской Америке. Дозы обоих препаратов основаны на их содержании пятивалентной сурьмы – 20 мг/кг внутривенно (медленное вливание) или внутримышечно 1 раз в день в течение 20 дней. Побочные эффекты включают тошноту, рвоту, недомогание, повышение амилазы и/или ферментов печени, а также кардиотоксичность (аритмии, миокардиальная депрессия, сердечная недостаточность, изменения кардиограммы, остановка сердца). Уровень побочных явлений увеличивается с возрастом. Препарат прекращают давать, если у пациентов обнаруживается кардиотоксичность.
Альтернативой является использование азолов (например, флуконазол). Прием флуконазола по 200 мг перорально 1 раз в день в течение 6 недель обычно не дает эффекта, но начинает помогать при приеме более высоких суточных доз в некоторых местностях.
Диффузный кожный лейшманиоз является относительно стойким к лечению.
Лейшманиоз слизистой оболочки
Эффективная терапия не разработана.
Недавние исследования установили, что применение липосомального амфотерицина B в кумулятивной дозе, варьирующейся от 20 до 60 мг/кг или милтефозина, дозированного с учетом веса тела: пациентам весом от 30 до 44 кг, 50 мг перорально два раза в день в течение 28 дней; ≥ 45 кг, 50 мг перорально 3 раза в день в течение 28 дней часто эффективны, но данные касательно этого ограничены. Побочные эффекты милтефозина включают тошноту, рвоту, кратковременные повышения уровня аминотрансфераз и головокружение. Препарат противопоказан во время беременности, поэтому женщинам детородного возраста, которые принимают этот препарат, необходимо использовать эффективные противозачаточные средства или другие методы контрацепции. В прошлом для лечения использовали пятивалентные соединения сурьмы в Латинской Америке. Другим вариантом является амфотерицин В дезоксихолат по 0,5-1,0 мг/кг внутривенно 1 раз в день или через день так, чтобы суммарная дневная доза составила 20-45 мг/кг.
При массивном разрушении носа или нёба в результате лейшманиоза слизистых оболочек может понадобиться реконструктивная хирургия. Однако оперативное лечение должно быть отсрочено на 12 месяцев после успешной химиотерапии, чтобы избежать неудач при трансплантациях по причине рецидивов.
Висцеральный лейшманиоз
Липосомальный амфотерицин B и милтефозин одобрены Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration) для лечения висцерального лейшманиоза. Другие липидные соединения амфотерицина могут быть эффективны, но являются менее изученными.
Дозировка липосомального амфотерицина B следующая:
Для иммунокомпетентных пациентов: 3 мг/кг внутривенно 1 раз в день в течение 5 дней, а затем 1 раз в день на 14-й и 21-й дни (суммарная доза 21 мг/кг)
Для пациентов со СПИДом или другими иммунодефицитными состояниями: 4 мг/кг внутривенно 1 раз в день с 1-го по 5-й день, на 10-й, 17-й, 24-й, 31-й и 38-й дни (суммарная доза 40 мг/кг)
Милтефозин перорально, дозированный по весу тела: пациенты от 30 до 44 кг, 50 мг 2 раза в день в течение 28 дней или для пациентов ≥ 45 кг, 50 мг 3 раза в день в течение 28 дней может использоваться для лечения иммунокомпетентных пациентов, заразившихся L. donovani в Индии и прилегающих странах Южной Азии, которые старше 12 лет, с весом более 30 кг, не беременны и не кормят грудью.
Пятивалентные соединения сурьмы могут применяться для лечения висцерального лейшманиоза, приобретенного в Латинской Америке или других регионах мира, где инфекция не обладает резистентностью к данным препаратам. Дозировка 20 мг/кг (в расчете на содержание сурьмы) внутривенно или внутримышечно 1 раз в день в течение 28 дней.
Альтернативой является амфотерицин В дезоксихолат 1 мг/кг внутривенно 1 раз в день в течение от 15 до 20 дней или через день в течение 8 недель.
Рецидивы являются частым явлением у пациентов со СПИДом или другими иммунодефицитными состояниями. Антиретровирусные лекарственные средства могут помочь восстановить иммунную функцию у таких пациентов, что снижает вероятность рецидива. Вторичная профилактика противолейшманиозными препаратами способствует предотвращению рецидивов у больных СПИДом с числом CD4 < 200/мкл.
Поддерживающие меры (например, адекватное питание, переливание крови, антибиотики для предупреждения вторичной бактериальной инфекции) часто необходимы для пациентов с висцеральным лейшманиозом.
Справочные материалы по лечению
1. Aronson N, Herwaldt BL, Libman M, et al: Diagnosis and treatment of leishmaniasis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society of Tropical Medicine and Hygiene (ASTMH). Clin Infect Dis 63 (12):e202-e264, 2016. doi: 10.1093/cid/ciw670
2. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Resources for Health Professionals: Treatment.
Профилактика лейшманиоза
С целью профилактики лейшманиоза может помочь следующее:
Лечение лейшманиоза в тех географических зонах, где люди являются резервуаром инфекции
Сокращение популяций переносчиков инфекции путем распыления инсектицидов остаточного действия (с длительным сроком действия) в местах бытовой передачи инфекции
Индивидуальные защитные мероприятия включают нанесение репеллентов от насекомых на кожу и защитную одежду
Контроль за другими резервуарами инфекции, помимо человека
Путешественникам в эндемичных областях на открытые участки кожи следует использовать средства от насекомых, содержащие ДЭТА (диэтилтолуамид). Противомоскитные сетки, сетки на кроватях и одежда более эффективно защищают от москитов, если пропитать их перметрином, поскольку мелкие москиты могут проникать через чисто механические барьеры.
Вакцины в настоящее время не разработаны.
Основные положения
Лейшманиоз встречается в разбросанных по всему миру регионах и передается через укусы москитов.
Паразиты могут оставаться в коже (кожный лейшманиоз), распространяться на слизистую оболочку (лейшманиоз слизистой) или проникать в печень, селезенку и костный мозг (висцеральный лейшманиоз).
При диагностике используются мазки, окрашенные по методу Райт-Гимза или Гимза, выделение возбудителя в культуре или анализы методом полимеразной цепной реакции; серологические тесты могут помочь диагностировать висцеральный лейшманиоз у иммунокомпетентных пациентов, но не помогают диагностике многих пациентов со СПИДом и не с кожной или слизистой формой лейшманиоза.
Мелкие, неосложненные повреждения кожи лечат местно с помощью тепла или криотерапии, а за пределами США возможно применение паромомицина или стибоглюконата натрия местно, на пораженный участок.
Системные лечебные варианты при комплексном кожном лейшманиозе, лейшманиозе слизистых оболочек и висцеральном лейшманиозе включают липосомальный амфотерицин B, милтефозин, амфотерицин B с дезоксихолатом; натрия стибоклюконат или меглумина антимонат могут использоваться в тех регионах, где возбудители вида Leishmania вероятнее всего будут восприимчивы.
Лекарственная устойчивость к соединениям сурьмы является растущей проблемой, особенно в Индии и прилегающих странах, постепенно она возникает и в других регионах.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
