Множественная эндокринная неоплазия 4 типа (МЭН 4 типа) является аутосомно-доминантным синдромом, характеризующимся аденомами, а иногда и гиперплазией околощитовидных желез и опухолями островковых клеток поджелудочной железы и/или гипофиза. Часто наблюдается гиперпаратиреоз и бессимптомная гиперкальциемия. Диагноз устанавливают на основании гормональных и визуализирующих исследований. Опухоли, вызывающие симптомы, по возможности удаляют хирургически. Опухоли удаляют хирургически, если они вызывают симптомы, или при подозрении на злокачественность на основании критериев размера.
МЭН 4 развивается из-за инактивирующей мутации гена CDKN1B, который кодирует белок ингибитора циклинзависимой киназы 1B, известный также как p27 или p27KIP1. Белок участвует в росте и развитии клеток и играет важную роль в регуляции клеточного цикла. Он действует как супрессор опухолей, и когда этот протеин теряется, клетки могут начать неконтролируемо делиться, что в конечном итоге может привести к раку.
Хотя МЭН 4 поражает те же первичные органы, что и МЭН 1 (околощитовидные железы, поджелудочная железа и гипофиз), пациенты, как правило, манифестируют на более поздних сроках жизни и имеют более вялотекущее течение болезни, чем при МЭН 1.
МЭН 4 встречается гораздо реже, чем МЭН 1, а в настоящее время в мировой литературе описано менее 100 пациентов.
Симптомы и признаки синдрома Вермера (МЭН 4)
Клинические проявления МЭН 4 в основном те же, что и при МЭН 1, хотя и с некоторыми отличиями. Большинство пациентов с МЭН 4 и гиперпаратиреозом имеют единичные аденомы паращитовидных желез по сравнению с гиперплазией всех четырех паращитовидных желез при МЭН 1. В гипофизе наиболее часто встречаются аденомы, продуцирующие адренокортикотропный гормон (33%), несколько реже - опухоли, секретирующие пролактин (24%) или гормон роста (19%). Панкреатические нейроэндокринные опухоли характеризуются как гастриномы (33%) или нефункционирующие опухоли (66%) (1).
Справочные материалы по симптоматике
1. Singeisen H, Renzulli MM, Pavlicek V, et al. Multiple endocrine neoplasia type 4: a new member of the MEN family. Endocr Connect 2023;12(2):e220411. doi:10.1530/EC-22-0411
Диагностика МЭН 4
Уровни кальция, паратиреоидного гормона (ПТГ), гастрина и пролактина в сыворотке
Диагностика МЭН 4 основана на том же подходе, что и при МЭН 1 и включает анализ крови на избыток гормонов и генетическое исследование для выявления причинной мутации в гене CDKN1B. Из-за клинического сходства между МЭН 1 и МЭН 4 пациентам с подобным сочетанием симптомов следует проводить генетическое тестирование с использованием панели генов, включающей как МЭН1, так и CDKN1B.
Начальные лабораторные исследования включают определение сывороточного кальция, паратиреоидный гормон, уровни гастрина и пролактина. Дополнительные лабораторные или рентгенологические исследования могут быть необходимы, если эти тесты предполагают эндокринную патологию, связанную с МЭН 1 типа.
Гастрин-секретирующая гастроэнтеропанкреатическая нейроэндокринная (ГЭП-НЭТ) опухоль поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишки диагностируется по повышенным базальным уровням гастрина в плазме, усиленной реакции гастрина на инфузию кальция и парадоксальному повышению уровня гастрина после инфузии секретина. Инсулин-секретирующие бета-клеточные опухоли поджелудочной железы диагностируют по наличию гипогликемии натощак на фоне повышенного уровня инсулина в плазме. Ранним признаком поражения поджелудочной железы могут быть повышенные базальные уровни панкреатического полипептида или гастрина, а также усиленная реакция этих гормонов на стандартный завтрак.
Акромегалию диагностируют по повышенному уровню гормона роста, который не снижается при введении глюкозы, и повышенному уровню инсулино-подобного фактора роста 1 (соматомедина-С) в сыворотке.
Выяснить локализацию опухоли помогает ультразвуковое исследование или компьютерная томография (КТ). Поскольку эти опухоли часто имеют небольшие размеры и их трудно обнаружить, может потребоваться применение и других методов визуализации (спиральной КТ, ангиографии, МРТ, эндоскопического или интраоперационного УЗИ). Получение изображений грудной клетки с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ с фтор-18 [18F]-меченой дезоксиглюкозой (18F-FDG) или дотататом галия 68 может быть информативным для дифференцирования бронхолегочных нейроэндокринных опухолей от доброкачественных легочных узелков и для выявления карциноида тимуса. При нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTATATE была в три раза более чувствительной, чем октреотидное или КТ-сканирование в исследовании методов множественной визуализации в 26 случаях МЭН 1; когда это возможно, для периодической визуализации октреотидное сканирование следует заменять этим тестом.
Лечение МЭН 4
По возможности, хирургическое удаление опухоли
Фармакологическое лечение эндокринопатий
Лечение МЭН 4 аналогично лечению МЭН 1 и начинается с резекции опухоли, когда это возможно. Поскольку у пациентов с МЭН 4 и гиперпаратиреозом, как правило, выявляется одна аденома, обследование и/или удаление других желез может не потребоваться, если до операции будет выявлена одна аденома.
Когда полное удаление опухоли невозможно, используются препараты для лечения избытка гормонов. К ним относятся:
Октреотид и цинакальцет при рецидивирующей или персистирующей гиперкальциемии вследствие гиперпаратиреоза
Агонисты дофамина при гиперпролактинемии вследствие пролактин-секретирующих опухолей гипофиза
Ингибиторы протонной помпы для симптоматического контроля симптоматической язвенной болезни вследствие гипергастринемии
Диазоксид или аналог соматостатина (октреотид, ланреотид) при гипогликемии вследствие инсулиномы
Стрептозоцин или другие цитотоксические препараты для уменьшения опухолевой массы
Аналоги соматостатина также могут блокировать секрецию гормонов другими негастрин-секретирующими опухолями поджелудочной железы, включая карциноидные, и хорошо переносятся.
Паллиативные меры при метастазах панкреатических опухолей включают частичную гепатэктомию и эмболизацию печеночной артерии.
Основные положения
Рассмотрим множественную эндокринную неоплазию 4 типа (МЭН 4 типа) у пациентов с опухолями околощитовидных желез, поджелудочной железы и/или гипофиза, особенно у пациентов с семейным анамнезом одной или нескольких из этих опухолей.
Основные проявления связаны с избытком гормонов, в частности, гиперкальциемия при гиперпаратиреозе, хотя они обычно возникают в более старшем возрасте по сравнению с пациентами с МЭН 1 типа.
У пациентов необходимо провести генетическое тестирование на генную мутацию CDKN1B и клиническую оценку других опухолей, как части синдрома.
Опухоли по возможности удаляют, но они часто бывают множественными и/или их трудно обнаружить.
Иногда избыток гормонов можно контролировать с помощью лекарств.
