Гигантизм и акромегалия – это синдромы, обусловленные избыточной секрецией гормона роста (гиперсоматотропизмом), причиной которой почти всегда является аденома гипофиза. До закрытия эпифиза это приводит к развитию гигантизма. Позднее, как результат акромегалии, проявляются отчетливые изменения черт лица и другие признаки. Диагноз ставится на основании клинической картины, рентгенографии черепа и кисти, а также по результатам измерения уровней гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1. Лечение сводится к удалению или деструкции аденомы, а иногда и другие методы лечения.
ГР стимулирует соматический рост и регулирует обмен веществ. Главным стимулятором синтеза и секреции ГР является рилизинг гормон гормона роста (РГГР), а ингибитором этих процессов – соматостатин. ГР контролирует синтез инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), называемого также соматомедином-С, от которого в основном и зависит рост тканей. Хотя ИФР-1 продуцируется многими местными тканями, но главным источником циркулирующего ИФР-1 является печень. Метаболические эффекты ГР развиваются двухфазно. Вначале ГР действует подобно инсулину, увеличивая поглощение глюкозы мышцами и жировой тканью, стимулируя захват аминокислот и синтез белка в печени и мышцах и угнетая липолиз в жировой ткани. Через несколько часов развиваются более выраженные антиинсулиновые метаболические эффекты. К ним относится торможение захвата и утилизации глюкозы, что сопровождается повышением уровня глюкозы в крови и усилением липолиза с возрастанием уровня свободных жирных кислот в плазме.
ГР-секретирующие опухоли в значительной степени являются спорадическими, но были обнаружены генетические аномалии в Х-хромосоме (Х-сцепленный акрогигантизм), гиперэкспрессия трансформирующего гена гипофизарной опухоли (PTTG), а также мутации в арил-углеводородных рецептор-взаимодействующих белках (AIP). Клетки многих аденом, секретирующих гормон роста (ГР), содержат мутантную форму Gs белка, который активирует аденилатциклазу. Клетки с мутантной формой протеина Gs секретируют ГР даже в отсутствие гормона, высвобождающего гормон роста (ГРРГ). Описаны также случаи эктопической секреции ГРРГ опухолями, особенно поджелудочной железы и легких.
Симптомы и признаки гигантизма и акромегалии
Гипофизарный гигантизм
BETTINA CIRONE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Это редкое состояние возникает в тех случаях, когда гиперсекреция ГР начинается в детстве, еще до закрытия эпифизарных зон роста. Скорость роста скелета и предельно достижимый рост увеличиваются, но кости практически не деформируются. Тем не менее можно наблюдать отек мягких тканей и увеличение периферических нервов. Часто имеет место задержка полового созревания или гипогонадотропный гипогонадизм с характерным евнухоидным строением тела (т.е., высокое и стройное тело с длинными конечностями).
Акромегалия
При акромегалии гиперсекреция ГР обычно начинается в возрасте 20–40 лет. Если гиперсекреция ГР начинается после закрытия эпифизарных зон роста, она раньше всего проявляется клинически огрубением черт лица и гипертрофией мягких тканей кистей и стоп. Изменяется общий вид, больным приходится увеличивать размеры колец, перчаток и обуви. Следить за течением заболевания помогают фотографии пациента, сделанные в разное время.
На этой фотографии изображен пациент с выступающими лобными буграми, прогнатизмом, гипертрофией носовой кости и утолщенной кожей.
© Springer Science+Business Media
На снимке слева изображена 64-летняя женщина с акромегалией из-за аденомы гипофиза. На правом снимке изображена та же пациентка на 11 лет раньше. Обратите внимание на изменившиеся черты лица по сравнению с левым изображением.
By permission of the publisher. Из Newman C. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by SG Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Фронтальный и боковой снимок пациента с акромегалией. Бросаются в глаза грубые черты лица, в том числе прогнатия, выраженность скуловых бугров и надбровных дуг.
By permission of the publisher. Conrad C, Pro B, Prabhu S и др. In Atlas of Cancer. Edited by M Markman and MR Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
На данной фотографии показана нормальная рука (слева) по сравнению с увеличенной рукой (справа) у пациента с акромегалией.
BIOPHOTO ASSOCIATES/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На этой фотографии изображен пациент с выступающими лобными буграми, прогнатизмом, гипертрофией носовой кости и утолщенной кожей.
© Springer Science+Business Media
На снимке слева изображена 64-летняя женщина с акромегалией из-за аденомы гипофиза. На правом снимке изображена та же пациентка на 11 лет раньше. Обратите внимание на изменившиеся черты лица по сравнению с левым изображением.
By permission of the publisher. Из Newman C. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by SG Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Фронтальный и боковой снимок пациента с акромегалией. Бросаются в глаза грубые черты лица, в том числе прогнатия, выраженность скуловых бугров и надбровных дуг.
By permission of the publisher. Conrad C, Pro B, Prabhu S и др. In Atlas of Cancer. Edited by M Markman and MR Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
На данной фотографии показана нормальная рука (слева) по сравнению с увеличенной рукой (справа) у пациента с акромегалией.
BIOPHOTO ASSOCIATES/SCIENCE PHOTO LIBRARY
У взрослых больных с акромегалией тело покрыто грубыми волосами, кожа утолщена и часто имеет темный цвет. Размеры и функции сальных и потовых желез повышены, отчего больные часто жалуются на чрезмерную потливость и неприятный запах тела. Разрастание нижней челюсти приводит к ее протрузии и расширению межзубных пространств. Из-за пролиферации хрящей гортани голос становится низким и хриплым. Язык часто увеличен, и его складчатость усилена. Со временем разрастаются хрящи ребер, что придает грудной клетке бочкообразный вид. Хрящевая ткань суставов довольно рано реагирует на избыток ГР пролиферацией с возможным некрозом и эрозиями. Больные часто жалуются на состояние суставов, и встречаются случаи дегенеративного артрита, ведущего к потере трудоспособности.
Из-за сдавления нервов прилежащей фиброзной тканью и пролиферации эндоневральных волокон часто развивается периферическая нейропатия. Опухоль гипофиза нередко вызывает головную боль. При супраселлярном росте опухоли и сдавливании перекреста зрительных нервов развивается битемпоральная гемианопсия. Сердце, печень, почки, селезенка, щитовидная железа, околощитовидные железы, толстая кишка и поджелудочная железа больше, чем обычно; увеличение щитовидной железы может быть генерализованным или многоузловым.
Заболевания сердца (например, ишемическая болезнь сердца, кардиомегалия, недостаточность клапана, иногда кардиомиопатия) встречаются примерно у одной трети пациентов, причем вдвое возрастает риск смерти вследствие этих заболеваний. Почти 30% больных страдают артериальной гипертонией.
Храп является распространенным симптомом, и обструктивное апноэ сна встречается у 40–50% пациентов.
Полипы толстой кишки разрастаются в результате избытка ГР. Риск злокачественных опухолей, особенно желудочно-кишечного тракта, увеличивается в 2–3 раза. ГР повышает реабсорбцию фосфата в почечных канальцах, и при гиперсекреции ГР возникает легкая гиперфосфатемия.
Почти у 50% больных с акромегалией и гигантизмом нарушена толерантность к глюкозе, но клинически явный сахарный диабет встречается примерно лишь в 10% случаев.
У некоторых женщин с акромегалией развивается галакторея, обычно в сочетании с гиперпролактинемией. Однако галакторея может возникать и при избытке одного только ГР, поскольку он стимулирует лактацию. У больных с ГР-секретирующими опухолями часто снижается секреция гонадотропинов. Примерно у 30% мужчин с акромегалией развивается эректильная дисфункция и почти у всех женщин – нарушения менструального цикла или аменорея.
Диагностика гигантизма и акромегалии
КТ или МРТ
Определение уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1)
Обычно уровни гормона роста
Диагноз может быть установлен на основании характерных клинических признаков. МРТ турецкого седла является методом выбора для диагностики аденомы гипофиза. При КТ, МРТ или рентгенографии черепа обнаруживаются кортикальные утолщения, расширение фронтальных синусов, а также увеличение и эрозирование турецкого седла. На рентгенограмме кистей видно утолщение концевых фаланг пальцев и мягких тканей.
При подозрении на акромегалию следует определить уровень ИФР-1 в сыворотке. Обычно он значительно повышен (в 3–10 раз) и, поскольку гораздо меньше подвержен колебаниям, чем уровень самого ГР, его определение – самый простой способ оценки гиперсекреции ГР. По уровню ИФР-1 можно также оценивать реакцию на лечение.
Уровни ГР в плазме как правило, повышены. Кровь для его определения следует брать до завтрака (в базальном состоянии); у здорового человека базальный уровень ГР низки или неопределимы. Транзиторное повышение его уровня возможно и в норме, вследствие импульсной секреции ГР и это следует отличать от патологической гиперсекреции гормона. У пациентов с повышенным уровнем ГР оценивают степень его снижения под влиянием нагрузки глюкозой (стандартный тест); однако результаты этого теста зависят от используемого метода определения ГР, и границу между нормальной и патологической реакцией разные авторы определяют по-разному. У здорового человека секреция ГР снижается до < 1 нг/мл ([< 1 мкг/л], за точку разграничения часто принимают величину < 0,4 нг/мл [< 0,4 мкг/л]) в течение 120 минут после перорального приёма 75 г глюкозы. У большинства больных акромегалией уровень остается гораздо более высоким. В некоторых случаях по базальному уровню ГР судят также о реакции на лечение.
Для обнаружения опухоли используют КТ или МРТ турецкого седла. Если опухоль не обнаруживается, следует предположить существование опухоли вне ЦНС, которая эктопически продуцирует большие количества ГРРГ, что и обусловливает избыточную гипофизарную секрецию ГР. Повышенный уровень ГРРГ в плазме подтверждает этот диагноз. Очаг эктопической продукции ГРРГ прежде всего следует искать в легких и поджелудочной железе.
На момент установления диагноза необходимо провести скрининг осложнений, в том числе диабета, заболеваний сердца и рака желудочно-кишечного тракта. Для выявления диабета следует провести исследования на уровни глюкозы в плазме крови натощак, гликированного гемоглобина (НbA1C), или выполнить пероральный глюкозотолерантный тест. С целью выявления заболеваний сердца проводят ЭКГ и, по возможности, эхокардиографию. Для выявления полипов и рака толстой кишки выполняют колоноскопию. Последующий скрининг зависит от результатов первоначального исследования и отклика пациента на терапию.
Лечение гигантизма и акромегалии
Операция или лучевая терапия
Иногда медикаментозное подавление секреции или активности гормона роста
Хирургическое лечение
Селективное удаление опухоли гипофиза с помощью хирургического вмешательства считается терапией первой линии для большинства пациентов. Пациентам с сопутствующими заболеваниями, которые препятствуют безопасной хирургической резекции, и пациентам с неоперабельными опухолями может назначаться первичная медикаментозная терапия. Частота ремиссии после хирургической резекции зависит от размера и степени инвазии аденомы гипофиза и опыта нейрохирурга.
Удаление опухоли путем хирургического вмешательствачаще всего целесообразно в случае, если уровни гормонов гипофиза, измеренныепосле нагрузки глюкозой и IGF-1, достигают значений нормы. Если же один или оба этих показателя остаются повышенными, то, как правило, необходима дальнейшая терапия. При плохом контроле уровня ГР развивается артериальная гипертония, сердечная недостаточность и увеличивается смертность. Прогностическими факторами смертности при акромегалии являются артериальная гипертензия, возраст, использование облучения и гипопитуитаризм, особенно недостаточность адренокортикотропного гормона. Снижение уровней ИФР-I и ГР до нормальных значений, по-видимому, приводит к снижению уровня смертности.
Медикаментозная терапия
В целом, медикаментозная терапия показана, если хирургическое вмешательство противопоказано, если хирургическое вмешательство или лучевая терапия не вылечили, или если лучевая терапия давала время для работы. Лекарства, доступные для лечения акромегалии, включают те, которые нацелены на секрецию ГР опухолью, и те, которые блокируют ГР на уровне рецептора ГР.
Лиганды соматостатиновых рецепторов являются основой терапии, поскольку они уменьшают секрецию ГР опухолью гипофиза, путем преимущественного взаимодействия с подтипом рецептора-2 соматостатина (ССТР-2). Препараты этого класса включают октреотид и ланреотид, которые имеют высокое сродство к ССТР-2 и входят в состав препаратов короткого действия (октреотид) и препаратов длительного действия (октреотид LAR и ланреотид). Пасиреотид, лиганд соматостатинового рецептора со сродством к SSTR-1, 2, 3 и 5, также доступен в лекарственных формах короткого и длительного действия. Все лиганды соматостатиновых рецепторов могут также вызывать уменьшение размеров опухоли.
Терапию октреотидом начинают с его ежемесячного внутримышечного введения в дозе 20 мг и, после третьей инъекции, проводят титрацию до эффективной дозы. Эффективные дозы варьируют от 10 до 40 мг в месяц. У пациентов с хорошо контролируемым заболеванием ланреотид назначается в дозах от 60 до 120 мг ежемесячно, с возможностью расширенного дозирования (120 мг каждые 6–8 недель). Пациреотид обычно рассматривают в том случае, если октреотид или ланреотид не способны восстановить нормальный уровень ИФР-I. Доступна также пероральная форма препарата октреотид для приема два раза в день.
Каберголин, aгонист дофамина, используется в качестве монотерапии или в комбинации с лигандом соматостатинового рецептора и действует путем подавления секреции ГР в гипофизе. Каберголин обычно используется при легком течении заболевания, преимуществом его является пероральная форма выпуска.
Пегвисомант, антагонист рецепторов ГР, назначается в виде ежедневной подкожной инъекции и понижает уровень ИПФР-I (инсулиноподобный фактор роста I) и уменьшает проявление симптомов, однако не снижает уровень самого ГР и не оказывает воздействия на опухоль гипофиза. Пегвисомант назначается в качестве ударной дозы 40 мг подкожно под наблюдением врача с последующей поддерживающей дозой 10 мг подкожно 1 раз в день и титруется с шагом 5 мг каждые 4–6 недель, в зависимости от уровня ИФР-I.
Лучевая терапия
Лучевая терапия может быть использована на любом этапе лечения, но, как правило, используется в качестве первичной терапии только тогда, когда хирургическое вмешательство невозможно. Время облучения при лечении пациентов с акромегалией варьирует в зависимости от учреждения. Используется стереотаксическое облучение с подачей в область гипофиза около 5000 сГр, однако уровень ГР может не упасть до нормы еще в течение нескольких лет. Лечение ускоренными протонами (радиационное облучение тяжелыми частицами) позволяет доставлять большие дозы радиации (эквивалентно 10000 сГр) в гипофиз; такая терапия сопровождается более высоким риском повреждения черепных нервов и гипоталамуса и доступна только в нескольких центрах.
Гипопитуитаризм обычно развивается через несколько лет после облучения. Поскольку радиационные поражения кумулируются, протонную терапию нельзя проводить после стандартного гамма-облучения. Комбинированный подход с хирургическим вмешательством и лучевой терапией показан пациентам с прогрессирующим распространением опухоли гипофиза за пределы турецкого седла, а также пациентам, у которых невозможно выполнить резекцию всей опухоли, что бывает достаточно часто.
Основные положения
Гигантизм и акромегалия обычно развиваются по причине аденомы гипофиза, которая секретирует избыточное количество гормонов роста; в редких случаях они вызваны негипофизарными опухолями, которые вырабатывают фактор, высвобождающий гормон роста.
Гигантизм возникает в тех случаях, когда гиперсекреция ГР начинается в детстве, еще до закрытия эпифизарных зон роста.
Акромегалия, связанная с гиперсекрецией гормона роста, начинается в зрелом возрасте; при этом развиваются различные аномалии костей и мягких тканей.
Для выявления опухоли гипофиза проводится диагностика путем измерения уровней инсулиноподобного фактора роста-1 и гормона роста, а также с помощью томографии центральной нервной системы.
Удаление опухоли гипофиза осуществляется хирургическимпутем или с использованием лучевойтерапии.
В случае, если опухоли не могут быть хирургически удалены, для подавления секреции гормона роста назначают октреотид или ланреотид.
