Множественная эндокринная неоплазия типа 2А (МЭН типа 2А) – аутосомно-доминантный синдром, включающий медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому, гиперпаратиреоз или аденомы (что вызывают гиперпаратироидизм) и иногда кожный амилоидоз. Клиническая картина зависит от поражения конкретных желез. Отдельный вариант МЭН 2А – семейный медуллярный рак щитовидной железы. Диагноз подтверждают генетическим тестированием. Гормональные и визуализирующие исследования помогают установить локализацию опухолей, которые по возможности удаляют хирургически.
(См. также Обзор множественных эндокринных неоплазий [Overview of Multiple Endocrine Neoplasias (MEN)].)
При МЭН 2А, МЭН 2В и семейной форме медуллярного рака щитовидной железы были идентифицированы мутации в протоонкогене RET на 10-й хромосоме. Белок RET представляет собой рецепторную тирозинкиназу; мутации при МЭН 2А и семейном медуллярном раке щитовидной железы обусловливают активацию ряда внутриклеточных сигнальных путей.
Симптомы и признаки синдрома МЭН 2А
Клинические проявления зависят от вида опухоли (см. таблицу Условия, связанные с синдромом множественной эндокринной неоплазии).
Щитовидная железа
Медуллярный рак щитовидной железы имеет место практически у всех пациентов. Опухоль обычно развивается в детстве, начинается с гиперплазии парафолликулярных С-клеток. Опухоли часто являются мультицентрическими.
Надпочечники
В надпочечниках в основном образуется феохромоцитома. Феохромоцитома встречается у 40–50% людей в пределах родственной группы МЭН 2А. В отличие от спорадической феохромоцитомы, разнообразие опухолей при МЭН 2А среди членов семьи начинается с гиперплазии мозгового слоя надпочечников и характеризуется мультицентрическим ростом; в > 50% случаев опухоли развиваются с обеих сторон. Вненадпочечниковые феохромоцитомы наблюдаются редко. Феохромоцитомы почти всегда доброкачественны, но некоторые из них склонны к локальному рецидивированию, а также на них приходится значительная заболеваемость и смертность.
Феохромоцитомы при МЭН 2А (и МЭН 2В) обычно продуцируют адреналин непропорционально количеству норадреналина, что отличает их от спорадических опухолей.
Частым проявлением являются гипертензивные кризы. Артериальная гипертония у больных с феохромоцитомой в рамках синдрома МЭН 2А (снова в отличие от спорадических случаев) чаще бывает пароксизмальной, чем постоянной. У больных могут отмечаться приступы сердцебиений, тревожных состояний, головных болей или потливости, но во многих случаях симптомы отсутствуют.
Околощитовидные железы
Признаки гиперпаратиреоза (иногда хронического) отмечаются у 10–20% больных и включают гиперкальциемию, нефролитиаз, нефрокальциноз или почечную недостаточность. Часто наблюдается диффузная гиперплазия или множественные аденомы околощитовидных желез; при МЭН 2А возможно также легкое нарушение их функции с отсутствием клинических проявлений.
Другие проявления
У членов некоторых семей с МЭН типа 2А развивается кожный амилоидоз с зудом, шелушением и появлением папул в межлопаточной области или на разгибательных поверхностях конечностей. У 2–5% больных имеет место болезнь Гиршпрунга.
© Springer Science+Business Media
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Диагностика синдрома MEN-2А
Сывороточный кальцитонин при медуллярном раке щитовидной железы
Сывороточный кальций, суточный анализ мочи и паратиреоидный гормон – при гиперпаратиреозе
Уровень свободных метанефринов в плазме или уровень катехоламинов и метанефрина в моче при феохромоцитоме
УЗИ шеи с дополнительными методами визуализации по мере необходимости
Определение локализации феохромоцитомы с помощью МРТ или КТ
Генетические тесты
Сывороточный кальцитонин является хорошим маркером наличия медуллярной карциномы щитовидной железы, а также может быть использован в качестве биомаркера для отслеживания реакции на лечение и/или прогрессирования заболевания.
Гиперпаратиреоз диагностируют по выявлению гиперкальциемии, гипофосфатемии и увеличению уровня паратиреоидного гормона.
Поскольку феохромоцитома может протекать бессимптомно, исключить ее наличие может быть трудно. Наиболее чувствительными анализами являются измерения содержания свободных метанефринов в плазме крови или фракционированных катехоламинов и метанефринов в моче (особенно адреналина).
Визуализация области шеи для локализации образований в щитовидной и паращитовидных железах должна начинаться с ультразвукового исследования с последующим проведением КТ, МРТ или радиоизотопного сканирования по мере необходимости. Для выяснения локализации феохромоцитом или установления наличия двустороннего поражения используют компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ).
Многие случаи обнаруживаются при скрининге членов семьи больного. МЭН 2А следует подозревать у больных с двусторонней феохромоцитомой или наличием по меньшей мере 2 характерных эндокринных проявлений этого синдрома. Диагноз может быть подтвержден генетическим тестированием. Хотя только 25% случаев медуллярного рака щитовидной железы семейные, генетическое тестирование должно быть проведено у всех пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы. RETмутации обнаруживаются практически у всех пациентов с семейным медуллярным раком щитовидной железы, но в спорадических случаях их количество достигает примерно 7% (1).
Генетический скрининг
Генетический скрининг членов семьи больного с МЭН типа 2А является диагностическим исследованием выбора; возможность такого исследования сделала ненужным биохимический скрининг на ранний медуллярный рак щитовидной железы. Конкретная RET-мутация также предполагает определенные фенотипические характеристики, такие как агрессивность медуллярного рака щитовидной железы и наличие других эндокринопатий, что важно для клинического ведения; тем не менее другие факторы, такие как пожилой возраст в начале заболевания и более высокая опухолевая стадия при постановке диагноза, могут быть более предиктивными для агрессивности заболевания (2).
Для антенатальной диагностики используют преимплантационный генетический анализ, а также биопсию ворсин хориона или клеток, полученных путем амниоцентеза.
У пациентов с больными членами семьи проводится ежегодный скрининг на гиперпаратиреоз и феохромоцитома следует начинать в подростковом возрасте (в 11 лет для семей с вариантами высокого риска и в 16 лет для тех, у кого варианты с умеренным риском) и продолжать до бесконечности. Скрининговое обследование на гиперпаратиреоз также включает определение сывороточных уровней кальция. Скрининговое обследование на феохромоцитому включает в себя опрос о симптомах, измерение частоты пульса и артериального давления и лабораторные исследования.
Справочные материалы по диагностике
1. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al: American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 25(6):567–610, 2015.
2. Voss RK, Feng L, Lee JE, et al: Medullary thyroid carcinoma in MEN2A: ATA moderate- or high-risk RET mutations do not predict disease aggressiveness. J Clin Endocrinol Metab 102(8):2807–2813, 2017.
Лечение синдрома MEN-2А
Хирургическое удаление выявленных опухолей
Профилактическая тиреоидэктомия
У пациентов с феохромоцитомой и либо гиперпаратиреозом, либо медуллярной карциномой щитовидной железы в первую очередь должна быть удалена феохромоцитома, даже если она протекает бессимптомно, поскольку она значительно повышает риск при других хирургических вмешательствах (1). Пациенты, подвергающиеся резекции феохромоцитомы, должны получать адекватную альфа-блокаду (обычно с использованием феноксибензамина, доксазозина или празозина) до операции. Лапароскопическая адреналэктомия, которая имеет меньший процент осложнений, предпочтительнее открытой лапаротомии. Поскольку двусторонние феохромоцитомы встречаются часто, некоторым пациентам целесообразно проводить операцию с сохранением надпочечников (2).
Операция по поводу медуллярного рака щитовидной железы должна включать в себя тотальную тиреоидэктомию и удаление центрального компартмента лимфоузла, а также дополнительную лимфаденэктомию при наличии показаний по данным предоперационной визуализации. Послеоперационная оценка остаточных явлений или рецидивирующего заболевания должна включать в себя измерение уровня сывороточного кальцитонина и ультразвуковое исследование шеи и в случае необходимости – КТ или МРТ шеи и грудной клетки, остеосцинтиграфию или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ).
После развития метастазов медуллярного рака щитовидной железы применение ингибиторов тирозинкиназы, в том числе селперкатиниба, кабозантиниба (в РФ не зарегистрирован) и вандетаниба, может продлить выживаемость без прогрессирования заболевания. Клинические испытания других ингибиторов тирозинкиназы для терапии метастатического медуллярного рака щитовидной железы в настоящее время продолжаются (3). Применение терапии цитотоксическими препаратами и лучевой терапии практически не продлевает жизнь пациента, хотя иногда может замедлить прогрессирование заболевания. Пациентам с высоким риском локального рецидива, а также лицам, подверженным риску обструкции дыхательных путей, рекомендуется послеоперационная адъювантная дистанционная лучевая терапия. Некоторые исследования показали увеличение продолжительности выживаемости при иммунотерапии (например, при использовании вакцин на основе опухолевых клеток, трансфектантов опухолевых клеток) и радиоиммунотерапии (например, при использовании моноклональных антител, связанных с радиоизотопами).
В тех случаях, когда генетическое тестирование выявило у ребенка мутацию гена RET, рекомендуется профилактическая тиреоидэктомия. В зависимости от конкретного вида мутации, уже в первые месяцы жизни может быть рекомендована профилактическая тиреоидэктомия. Медуллярный рак щитовидной железы можно вылечить или предотвратить с помощью ранней тиреоидэктомии. Существует генотип-фенотипическая корреляция у пациентов с мутациями гена RET, которая может предоставить информацию о возрасте начала и клиническом течении медуллярного рака щитовидной железы, это влияет на сроки проведения операции у больного ребенка.
Психологический дистресс, по-видимому, является распространенным и хроническим у пациентов с МЭН 2 (множественные эндокринные неоплазии типа 2). Обусловливающими факторами являются: малый объем информации о заболевании, наличие детей с мутацией, количество операций и наличие сопутствующих заболеваний; для выявления и лечения пострадавших лиц рекомендуется психологическая оценка [4].
Справочные материалы по лечению
1. Wells SA Jr: Advances in the management of MEN2: From improved surgical and medical treatment to novel kinase inhibitors. Endocr Relat Cancer 25:T1–T13, 2018.
2. Castinetti F, Qi XP, Walz AL, et al: Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: An international retrospective population-based study. Lancet Oncol 15(6):648–655, 2014.
3. Okafor C, Hogan J, Raygada M, et al: Update on Targeted Therapy in Medullary Thyroid Cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 12:708949, 2021. doi:10.3389/fendo.2021.708949
4. Rodrigues KC, Toledo RA, Coutinho FL, et al: Assessment of depression, anxiety, quality of life, and coping in long-standing multiple endocrine neoplasia type 2 patients. Thyroid 27(5):693–706, 2017.
Основные положения
У большинства больных с множественной эндокринной неоплазией 2А типа развивается медуллярный рак щитовидной железы (обычно начинается в детстве).
Другие проявления связаны с избытком гормонов: артериальная гипертония при феохромоцитоме и гиперкальциемия при гиперпаратиреозе.
У пациентов необходимо провести генетическое исследование на наличие мутации протоонкогена RET и клиническую оценку других опухолей данного синдрома.
Опухоли должны быть удалены, если это возможно, начиная с удаления феохромоцитомы.
Рекомендуется профилактическая тиреоидэктомия; сроки проведения операции могут зависеть от конкретной мутации.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Saravana-Bawan B, Pasternak JD. Multiple endocrine neoplasia 2: an overview. Ther Adv Chronic Dis 2022;13:20406223221079246. Published 2022 Feb 25. doi:10.1177/20406223221079246
