Дефицит 11-бета-гидроксилазы (CYP11B1) включает недостаточную выработку кортизола, с накоплением предшественников минералокортикоидов, вызывая гипернатриемию, гипокалиемию, а также гипертонию и повышенную продукцию андрогенов надпочечниками, что приводит к вирилизации. Диагноз ставят на основании измерения кортизола, его предшественников и андрогенов надпочечников и, иногда, измерения 11-дезоксикортизола после введения адренокортикотропного гормона. Лечение состоит в применении кортикостероидов (1, 2).
Недостаточность 11 бета-гидроксилазы вызывает около 5-8% всех случаев врожденной гиперплазии надпочечников. Преобразование 11-дезоксикортизола в кортизол и дезоксикортикостерона в кортикостерон частично блокируется, что приводит к:
Повышенным уровням адренокортикотропного гормона (АКТГ)
Накоплению 11-дезоксикортизола (который имеет ограниченную биологическую активность) и дезоксикортикостерона (который имеет минералокортикоидную активность);
Чрезмерной продукции андрогенов надпочечниками (дегидроэпиандростерона [ДГЭА], андростендиона и тестостерона)
Синтеза гормонов надпочечников
* Ферменты, стимулируемые адренокортикотропным гормоном (АКТГ). |
11β = 11β-гидроксилаза (Р-450c11); 17α = 17α-гидроксилаза (Р-450c17); 17,20 = 17,20-лиаза (Р-450c17); 18 = альдостеронсинтаза (Р-450aldo); 21 = 21-гидроксилаза (Р-450c21); ДГЭА = дегидроэпиандростерон; ДЭА = ДГЭА сульфат; 3β-HSD = 3β-гидроксистероиддегидрогеназа (3β2-HSD); 17β-HSD = 17β-гидроксистероиддегидрогеназа (17β-HSD); SCC = расщепление боковой цепи (Р-450scc); SL = сульфотрансфераза (SULT1A1, SULT1E1). |
Общие справочные материалы
1. Witchel SF: Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol 30(5):520–534, 2017. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001
2. El-Maouche D, Arlt W, Merke DP: Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 390(10108):2194–2210, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31431-9
Клинические проявления
Для новорожденных женского пола характерный неоднозначный вид гениталий, включая увеличение клитора, слияние половых губ и урогенитальный синус. Новорожденные мужского пола обычно выглядят нормально, но у некоторых наблюдается увеличение пениса (см. также Надпочечниковый вирилизм).
Позднее у младенцев мужского и женского пола может наступить преждевременное половое созревание. У девочек с более легкой формой заболевания (неклассической) могут быть нормальные гениталии и позже могут возникнуть нарушения менструального цикла, акне и гирсутизм.
Задержка соли при гипернатриемии, гипертонии и гипокалиемическом алкалозе может быть результатом повышения активности минералокортикоидов вследствие повышения уровня дезоксикортикостерона.
Диагностика
Уровни 11-дезоксикортизола и андрогенов надпочечников в плазме крови
Пренатальная диагностика недоступна. Диагноз дефицит 11-бета-гидроксилазы у новорожденных устанавливается при определении в плазме повышенных уровней 11-дезоксикортизола и андрогенов надпочечников (ДГЭА, андростендиона и тестостерона). Активность ренина плазмы часто подавляется из-за повышенной активности минералокортикоидов; этот тест может быть полезен у детей старшего возраста, но менее надежен у новорожденных. Если диагноз неясен, измеряют уровни 11-дезоксикортизола и андрогенов надпочечников до стимуляции АКТГ и через 60 минут после. У пострадавших подростков базальные уровни в плазме могут быть нормальными, поэтому рекомендуется стимуляция АКТГ.
Гипертония возникает примерно у двух третей больных с дефицитом CYP11B1 и отличает его от дефицита CYP21A2, который вызывает гипотонию. Поскольку оба дефицита (CYP11B1 и CYP21A2) могут вызвать повышение уровня 17-гидроксипрогестерона, который измеряется при рутинном скрининге новорожденных, пациентам с легким и умеренным повышенныем уровней 17-гидроксипрогестерона следует определять уровни 11-дезоксикортизола. Гипокалиемия может возникать, но не у всех пациентов.
Здравый смысл и предостережения
|
Лечение
Заместительная терапия кортикостероидами
Иногда антигипертензивная терапия
Иногда реконструктивные операции
Лечение дефицита 11-бета-гидроксилазы заключается в заместительной терапии недостаточности кортизола, обычно гидрокортизоном перорально 3 раза в день, что предотвращает дальнейшую вирилизацию и нивелирует гипертонию за счет снижения уровней 11-дезоксикортизола, дезоксикортикостерона и андрогенов надпочечников, которые стимулируются АКТГ. В отличие от дефицита CYP21A2, не требуется заместительная терапия минералокортикоидами, поскольку гомеостаз натрия и калия поддерживается минералокортикоидными эффектами дезоксикортикостерона.
Ответ на лечение нужно контролировать, обычно путем измерения сывороточного 11-дезоксикортизола и андрогенов надпочечников, а также путем оценки скорости роста и созревания скелета. Артериальное давление нужно тщательно контролировать у пациентов с гипертонией. Могут понадобиться антигипертензивные препараты, такие как калийсберегающие диуретики или блокаторы кальциевых каналов.
Пострадавшим младенцам женского пола может потребоваться хирургическая реконструкция с клитороплазией и созданием входа во влагалище. Часто при достижении зрелого возраста требуется операция, но при условии наличия соответствующего ухода и внимания к психосексуальным вопросам можно ожидать нормальной сексуальной функции и способности к деторождению.
Основные положения
У детей с дефицитом 11-бета-гидроксилазы возникает избыток активности минералокортикоидов и повышение уровней андрогенов надпочечников, которые вызывают гипертензию, гипокалиемию и вирилизацию.
У девочек избыток андрогенов обычно проявляется при рождении аномальными вариантами строения гениталий (увеличением клитора, слиянием больших половых губ и урогенитального синуса, а не отдельные отверстиями уретры и влагалища); в старшем возрасте у них могут развиваться преждевременное половое созревание или гирсутизм, олигоменорея и акне.
Младенцы мужского пола, как правило, выглядят нормальными, но позже у них может наблюдаться преждевременное половое созревание.
Диагностика проводится путем исследования уровней стероидных гормонов, а иногда и стимуляцией выработки адренокортикотропного гормона.
Проводится заместительная терапия кортикостероидами, иногда, с применением гипотензивных средств; девочки могут нуждаться в реконструктивной хирургии.
