Врожденный множественный артрогрипоз относится к группе редких врожденных заболеваний, характеризующихся множественными суставными контрактурами, присутствующими при рождении. Эти нарушения возникают в результате ограничения движения суставов в утробе матери. Интеллект, как правило, нормальный, за исключением случаев, когда артрогрипоз вызван заболеванием или синдромом, также влияющим на интеллект. Диагноз ставится на основе клинических данных. Лечение включает манипуляции с суставом и формирование, а иногда и хирургическое вмешательство.
(См. также Введение во врожденные черепно-лицевые и скелетно-мышечные аномалии).
Артрогрипоз – это не конкретный диагноз, а скорее клинический вывод о наличии врожденных контрактур, которые могут наблюдаться при более чем 300 различных нарушениях. Распространенность в различных исследованиях варьирует примерно между 1/3000 и 1/12 000 случаев у живорожденных детей. Перинатальная смертность при некоторых из скрытых состояний составляет 32%, поэтому установления конкретного диагноза является важным для прогноза и генетического консультирования.
Существует два основных типа множественного врожденного артрогрипоза (МВА):
Амиоплазия (классический артрогрипоз): в конечностях возникают множественные симметричные контрактуры. Пораженные мышцы гипопластичны с наличием фиброза и жировой дистрофии. Обычно уровень интеллекта нормальный. Около 10% пациентов имеют аномалии брюшной полости (например, гастрошизис, атрезия кишечника) из-за недостаточного развития мышц. Почти все случаи являются спорадическими.
Дистальный артрогрипоз: Вовлечены верхние и нижние конечности, но крупные суставы обычно не затронуты. Дистальные артрогрипозы представляют собой гетерогенную группу расстройств, многие из которых связаны с определенным генетическим дефектом, выявленным среди ряда генов, которые кодируют компоненты сократительного аппарата. Дистальные артрогрипозы передаются как аутосомно-доминантные заболевания, но известны также Х-сцепленные мутации.
Этиология врожденного множественного артрогрипоза
Многие патологические процессы, вызывающие иммобилизацию конечностей плода во время или вскоре после эмбрионального формирования суставов, могут привести к ВМА. ВМА возникает при нарушении нервно-мышечной функции и развития эмбриона.
Любое состояние, ухудшающее внутриутробные движения на > 3 недели, может привести к МВА. Причинами могут являться:
Физическое ограничение движения (например, из-за пороков развития матки, многоплодной беременности или маловодие), вызывающее синдром акинезии/гипокинезии плода (синдром Пена-Шокейра), что часто ассоциируется с легочной гипоплазией
Заболевания матери (например, рассеянный склероз, нарушение васкуляризации матки)
Генетические нарушения, влияющие на плод (например, невропатия; миопатия, включая мышечные дистрофии; аномалии соединительной ткани, нарушение кровоснабжения плода; заболевание клеток передних рогов спинного мозга)
Более 35 специфических генетических нарушений (например, спинальная мышечная атрофия типа I, трисомия по 18 хромосоме) были связаны с МВА.
Симптомы и признаки врожденного множественного артрогрипоза
Деформации заметны при рождении. МВА не прогрессирует; однако, состояния, которые его вызывают (например, мышечная дистрофия), могут быть прогрессирующими.
Пораженные суставы сжимаются при сгибании или разгибании. При классических проявлениях МВА плечи покатые, приведены и ротированы внутрь; локти вытянуты; запястья и пальцы согнуты. Бедра могут быть дислоцированы и, как правило, слегка согнуты. Колени удлинены; ноги часто находятся в эквиноварусной позиции. Мышцы ног, как правило, гипопластичные, конечности цилиндрические и не имеют четких контуров. Иногда возникает перепончатость мягких тканей вдоль вентральной стороны согнутых суставов. Позвоночник может быть сколиозным. Несмотря на тонкость длинных костей, на рентгенограмме скелет выглядит нормальным. Физические недостатки могут быть тяжелыми. Некоторые дети могут иметь первичную дисфункцию центральной нервной системы, но интеллект обычно не затронут.
Интубация трахеи во время операции может быть сложной, потому что у детей недоразвита челюсть и височно-нижнечелюстное сочленение.
Другие аномалии, которые редко сопровождают артрогрипоз, включают микроцефалию, волчью пасть, крипторхизм, а также аномалии сердца и мочевыводящих путей; наличие этих аномалий вызывает подозрения на скрытый хромосомный дефект или генетический синдром.
Диагностика врожденного множественного артрогрипоза
Клиническая оценка
Обследование для выяснения причины
Если у новорожденного присутствует несколько контрактур, задача первоначальной оценки – определить является ли состояние амиоплазией, дистальным артрогрипозом или другим синдромом, при котором несколько контрактур связаны с другими врожденными аномалиями и/или метаболическими нарушениями. Если это возможно, клинический генетик должен координировать оценку и лечение; как правило, в данном процессе задействованы практикующие врачи многих специальностей. Синдромная форма МВА подозревается, когда присутствуют задержки в развитии и/или другие врожденные аномалии; таких пациентов необходимо обследовать на наличие расстройств центральной нервной системы, также нужно проводить мониторинг нарастания неврологических симптомов.
Оценка также должна включать тщательную проверку ассоциированных физических, хромосомных и генетических аномалий. Конкретные расстройства следует искать среди следующих: синдром Фримена-Шелдона, синдром Холта-Oрама, синдром Ларсена, синдром Миллера, синдром множественных птеригиумов и синдром Ди Джорджи (синдром делеции 22q11). Исследование обычно начинают с хромосомного микроматричного анализа с последующими специфическими генетическими тестами, которые проводят по отдельности или в стандартной панели во многих генетических лабораториях (1). Электромиография и биопсия мышц полезны для диагностики нейропатического и миопатического расстройств. При классическом МВА, мышечная биопсия обычно выявляет амиоплазию с замещением жировой и фиброзной тканью.
В исследовании, проведенном у 125 пациентов, у 43% была амиоплазия, у 27% - дистальный артрогрипоз и у 30% - другие формы (2). Сочетание клинической оценки с исследованием генетической панели, специфичной для ВМА, применяя технологии секвенирования нового поколения у новорожденных, может обеспечить раннюю диагностику и улучшить состояние здоровья. Эти подходы могут установить окончательную этиологию в 66% случаев (3).
Полноэкзомное секвенирование должно применяться когда другие исследования не дают окончательного диагноза, особенно в семейных случаях (4).
Справочные материалы по диагностике
1. Todd EJ, Yau KS, Ong R, et al: Next generation sequencing in a large cohort of patients presenting with neuromuscular disease before or at birth. Orphanet J Rare Dis 10:148, 2015. doi: 10.1186/s13023-015-0364-0
2. Le Tanno P, Latypova X, Rendu J, et al: Diagnostic workup in children with arthrogryposis: Description of practices from a single reference centre, comparison with literature and suggestion of recommendations. J Med Genet jmedgenet-2021-107823, 2021. doi: 10.1136/jmedgenet-2021-107823
3. Pollazzon M, Caraffi SG, Faccioli S, et al: Clinical and genetic findings in a series of eight families with arthrogryposis. Genes (Basel) 13(1):29, 2022. doi: 10.3390/genes13010029
4. Hunter JM, Ahearn ME, Balak CD, et al: Novel pathogenic variants and genes for myopathies identified by whole exome sequencing. Mol Genet Genomic Med 3(4):283–301, 2015. doi: 10.1002/mgg3.142
Лечение врожденного множественного артрогрипоза
Разработка и фиксация суставов
Иногда хирургическая биопсия легки
Показано применение ранней ортопедической и физической терапии. Разработка и фиксация суставов в течение первых нескольких месяцев жизни могут привести к значительному улучшению. Также могут помочь ортопедические методы коррекции.
Хирургическое вмешательство может потребоваться позже, чтобы выровнять угол анкилоза, но мобильность повышается редко. Перенос мышц (например, хирургическое перемещение трицепсов так, чтобы они могли сгибать локоть) может улучшить функцию.
Многие дети на удивление хорошо себя чувствуют; две трети после лечения способны к самостоятельному перемещению.
