Фармакогенетика изучает различия фармакологического ответа в зависимости от генетической структуры организма.
Активность ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, часто варьирует в значительных пределах у здоровых людей. В результате этого, скорость элиминации лекарства может отличаться в 40 раз. Причинами большинства этих различий являются генетические факторы и старение.
Фармакогенетические различия (например, обусловленные различной активностью ферментов, отвечающих за ацетилирование, гидролиз, окисление или метаболизм лекарственных веществ) могут иметь клинические последствия (см. таблицу Примеры фармакогенетической вариабельности). Например, пациентам, быстро метаболизирующим некоторые лекарственные средства, может понадобиться назначение более высоких доз или более частая кратность их приема для достижения терапевтической концентрации препарата в крови. В то же время пациентам, медленно метаболизирующим определенные лекарственные средства, во избежание интоксикации, может потребоваться назначение препарата в меньших дозах с меньшей кратностью приема, в частности, это касается препаратов с малой широтой терапевтического действия. К примеру, у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, которым требуется назначение азатиоприна, проводят генотипирование тиопуринметилтрансферазы (TPMT) для определения оптимальной стартовой дозы препарата. Большинство генетических различий невозможно предсказать до назначения препарата, однако для все большего количества препаратов (например, карбамазепина, клопидогрела, варфарина) вариабельность, эффективность и риск токсичности могут быть ассоциированы с определенными генетическими различиями. Кроме того, многие факторы окружающей среды и развития организма могут взаимодействовать между собой, а также с генетическими факторами, что приводит к изменению ответа на лекарственную терапию (см. рисунок Генетические, экологические и иные факторы развития, которые могут взаимодействовать).
Примеры фармакогенетической вариабельности
Вариация | Частота | Примеры оказываемых эффектов |
|---|---|---|
Быстрое ацетилирование | — | Потребность в более высоких дозах и более частом приеме препаратов, метаболизирующихся путем ацетилирования (например, изониазида), для получения желаемого терапевтического эффекта |
Медленное ацетилирование (инактивация препарата при участии печёночной N-ацетилтрансферазы) | Около 50% населения США | Повышенный риск побочных эффектов препаратов, метаболизирующихся путем ацетилирования (например, периферической нейропатии при приеме изониазида; волчаночный синдром при приеме гидралазина или прокаинамида). |
Дефицит альдегид-дегидрогеназы-2 | Около 50% японцев, китайцев и представителей других народов Азии | При приеме алкоголя – выраженное повышение концентрации ацетальдегида в крови, приводящее к покраснению лица, учащенному сердцебиению, диафорезу, мышечной слабости, и, иногда, катехоламин-опосредованных вазодилатации и эйфории |
Генетический полиморфизм CYP2C9 | Около 30%, в основном среди Более распространен среди жителей Восточной Азии | Снижение метаболической активации клопидогреля, что приводит к уменьшению антитромбоцитарного эффекта и повышению опасности возникновения тромбозов у пациентов из группы риска |
Дефицит G6PD | 10% среди мужчин африканского происхождения Более распространен среди людей средиземноморского происхождения | При приеме препаратов, обладающих оксидантными свойствами, в частности, некоторых противомалярийных средств (например, хлорохина, примахина) – повышенный риск развития гемолитической анемии |
Генетический полиморфизмCYP2C9и субъединицы 1 витамин K-эпоксидредуктазного комплека (VKORC1) | Около 50% данной популяции являются носителями по крайней мере 1 аллели | Возрастание действия варфарина, * увеличение риска кровотечений |
HLA-B*1502 | 1–6/10 000 в странах с преимущественно белым населением В некоторых азиатских странах, примерно в 10 раз выше, | Увеличение риска нежелательных реакций при приёме карбамазепина, включая серьезные дерматологические осложнения (например, синдром Стивенсона-Джонсона) |
Дефицит псевдохолинэстеразы в плазме крови | Примерно 1:1500 человек | Снижение инактивации сукцинилхолина При стандартных дозах сукцинилхолина развиваются длительный паралич дыхательных мышц, иногда – персистирующее апноэ, требующее механической вентиляции легких до выведения препарата альтернативными путями |
* в одном из исследований было показано, что в связи с полиморфизмом CYP2C9 или VKORC1 изменение дозы варфарина может составлять до 40% от стандартной. | ||
Генетические, экологические и иные факторы развития, которые могут взаимодействовать, вызывая побочную реакцию на ЛС среди пациентов
