Неонатальные судороги – пароксизмальные состояния, проявляющиеся генерализованными или локальными мышечными сокращениями, вегетативно-висцеральными нарушениями, имитацией безусловных двигательных автоматизмов, сопровождающиеся специфическими изменениями на ЭЭГ в приступном периоде. Диагноз устанавливается на основании электроэнцефалографии; необходимо выявление причины судорог. Лечение зависит от этиологии заболевания.
(См. также Судорожные расстройства у взрослых).
Судороги возникают у 1–5/1000 живорожденных, при этом уровень заболеваемости увеличивается у недоношенных детей и у младенцев с низкой массой тела при рождении (1).
Судороги могут быть связаны с тяжелыми неонатальными проблемами и требовать немедленной оценки. Большинство судорог фокальные, вероятно потому, что генерализация эпилептической активности затруднена у новорожденных из-за отсутствия миелинизации и неполного формирования дендритов и синапсов в мозге.
У некоторых новорожденных, которым проводили электроэнцефалографию (ЭЭГ) для оценки судорог или других симптомов энцефалопатии (например, гипоактивности, сниженной реактивности) была выявлена субклиническая (бессимптомная) судорожная активность (≥ 20 секунд ритмической эпилептиформной электрической активности на ЭЭГ, но без клинических видимых судорожных проявлений). Когда субклиническая электрическая активность непрерывна и сохраняется в течение > 20 минут, ее определяют как электрический эпилептический статус.
Справочные материалы
1. Vasudevan C, Levene M: Epidemiology and aetiology of neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med 18(4):185–191, 2013. doi: 10.1016/j.siny.2013.05.008
Этиология неонатальных судорожных нарушений
Аномальные электрические разряды в центральной нервной системе (ЦНС) могут быть вызваны:
Первичными внутричерепными процессами (например, менингитом, ишемическим инсультом, энцефалитом, внутричерепными кровоизлияниями, опухолями, пороками развития)
Системными проблемами (например, гипоксией-ишемией, гипогликемией, гипокальциемией, гипонатриемией, другими нарушениями метаболизма)
По клиническим признакам судороги, развивающиеся в результате внутричерепного процесса, обычно не могут быть дифференцированы от судорог, возникающих в результате системных проблем (могут иметь как очаговые, так и генерализованные проявления).
Гипоксически-ишемическое поражение – наиболее распространенная причина возникновения судорог у новорожденных, возникающая до, во время или после родов (см. Краткий обзор перинатальных респираторных заболеваний). Такие припадки могут быть очень серьезными и с трудом поддаются лечению, но они имеют тенденцию уменьшаться через 3–4 дня. Когда для лечения неонатальной гипоксии применяется терапевтическая гипотермия (обычно это охлаждение всего тела), судороги могут быть менее тяжелыми, но могут повторяться во время согревания.
Ишемический инсульт, вероятнее всего, может развиться у новорожденных с полицитемией, тромбофилией вследствие генетического расстройства или тяжелой гипотензией, но может возникать и у новорожденных без каких-либо факторов риска. Инсульт обычно происходит в области средней мозговой артерии или, если связан с гипотензией, в дренируемых зонах. Судороги в результате инсульта, как правило, фокальные и могут привести к апноэ.
Неонатальные инфекции, такие как менингит и сепсис, могут вызвать судороги; в таких случаях судороги, как правило, сопровождаются другими симптомами и признаками. Стрептококки группы B и грамотрицательные бактерии – распространенные возбудители таких инфекций у новорожденных. Энцефалит, вызванный цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса, вирусом краснухи, Treponema pallidum, Toxoplasma gondii или вирусом Зика, также может вызвать неонатальные судороги.
Гипогликемия часто встречается у новорожденных, матери которых больны сахарным диабетом, у недоношенных детей с малой массой тела и при внутриутробной гипотрофии, при ряде наследственных заболеваний – некетотической гиперглицинемии, галактоземии, лактат-ацидозе, при выраженном гипоксически-ишемическом поражении ЦНС и других стрессах. Судороги из-за гипогликемии, как правило, очаговые и вариабельные. Длительная или рецидивирующая гипогликемия может оказывать стойкое влияние на ЦНС.
Внутричерепное кровоизлияние, включая субарахноидальное, паренхиматозное и внутрижелудочковое кровоизлияния, может вызвать судороги. Внутрижелудочковое кровоизлияние, которое чаще всего возникает у недоношенных детей, является результатом кровотечения в герминальный матрикс (перивентрикулярную область, которая дает начало нейронам и глиальным клеткам во время развития).
Возникновение гипернатриемии возможно в результате случайной пероральной или внутривенной перегрузки хлоридом натрия.
Гипонатриемия может возникнуть в результате снижения концентрации натрия из-за разбавления (когда перорально или внутривенно вводится слишком много воды, особенно при гиповолемии, что, при достаточно серьезной ситуации, приводит к повышению уровня антидиуретического гормона [АДГ], несмотря на низкую осмолярность сыворотки [неосмотическое высвобождение АДГ]) или от потери натрия с калом или мочой.
Гипокальциемия (сывороточный уровень кальция < 7,5 мг/дл [< 1,87 ммоль/л]) обычно сопровождается сывороточным уровнем фосфора > 3 мг/дл (> 0,95 ммоль/л) и в иных случаях может проходить бессимптомно. Факторы риска развития гипокальциемии – недоношенность, интранатальная асфиксия, родовые травмы. Гипокальциемия также может быть проявлением синдрома Ди Джорджи (синдром делеции 22q11.2).
Гипомагнезиемия редко является причиной судорог, которые могут возникнуть при уровне магния в сыворотке крови < 1,4 мгЭкв/л (< 0,7 ммоль/л). Гипомагнезиемия часто сопутствует гипокальциемии и должна быть исключена у новорожденных с гипокальциемией, если судороги продолжаются после адекватной терапии кальцием.
Врожденные нарушения обмена веществ (например, органические ацидурии и амино-ацидопатии) могут вызвать судороги у новорожденных. Редко пиридоксиновая зависимость вызывает судороги; однако, её вероятность всегда следует рассматривать у новорожденных с рефрактерными судорогами. Пиридоксиновая зависимость легко лечится пиридоксином.
Пороки развития ЦНС также могут вызывать судороги.
Все более распространенной проблемой становится употребление матерью рекреационных психоактивных веществ (например, кокаина, героина или диазепама); острый синдром отмены у новорожденного может сопровождаться судорогами.
Неонатальные судороги могут быть семейными, а некоторые имеют генетические причины. Доброкачественные семейные неонатальные судороги являются калиевой каналопатией, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу. Ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия (синдром Oтахара) - редкое заболевание, связанное с различными мутациями.
Симптомы и признаки неонатального судорожного расстройства
У новорожденных судороги обычно очаговые и с трудом отличаются от нормальной активности новорожденных, поскольку могут проявляться в виде жевания или движений, напоминающих езду на велосипеде. Общие проявления включают мигрирующие клонические подергивания конечностей, чередующиеся с гемисудорогами и примитивными подкорковыми приступами (которые вызывают остановку дыхания, жевательные движения, постоянные отклонения глаз или нистагмоидные движения и эпизодические изменения мышечного тонуса). Генерализованные тонико-клонические припадки редки.
Бессимптомная электроэнцефалографическая эпилептформная активность часто отмечается после гипоксически-ишемического инсульта (в том числе перинатальной асфиксии или инсульта), а также у новорожденных с инфекциями ЦНС, особенно после проведенного противоэпилептического лечения, которое скорее курирует только клинические проявления, а не электрическую судорожную активность.
Диагностика неонатальных судорожных нарушений
Электроэнцефалография (ЭЭГ)
Лабораторные исследования (например, анализ крови на глюкозу, электролиты, анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), посев образцов мочи и крови; иногда генетические исследования)
Обычно визуализация головного мозга
Диагностическая оценка начинается со сбора подробного семейного анамнеза и физикального обследования.
Синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, проявляющийся в виде асинхронных движений в мышцах конечностей, следует отличать от истинных судорожных проявлений. Приступ повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, как правило, носит стимул-индуцированный характер и может быть остановлен путем удерживания конечности; в отличие от него, судорожные припадки возникают спонтанно и двигательная активность сохраняется даже тогда, когда конечность удерживается на месте.
ЭЭГ
ЭЭГ-мониторинг имеет большое значение и время записи иногда нужно продлевать, особенно когда трудно определить наличие судорог у новорожденного. ЭЭГ также необходима для контроля ответа на лечение.
Запись видео-ЭЭГ должна охватывать периоды активного и спокойного сна и, следовательно, должна продолжаться ≥ 2 часов. Нормальная ЭЭГ с сохранными физиологическими паттернами различных стадий сна является хорошим прогностическим признаком; ЭЭГ с серьезными диффузными изменениями биоэлектрической активности головного мозга (например, диффузное уплощение биоэлектрического сигнала или паттерн «вспышка – подавление») прогностически неблагоприятна.
Прикроватная ЭЭГ с видеомониторингом в течение ≥ 24 часов может обнаружить продолжающиеся бессимптомные электрические судороги, в частности в течение нескольких первых дней после инсульта в ЦНС.
Лабораторные методы
Лабораторные исследования с целью диагностики основного заболевания должны быть проведены в экстренном порядке, тесты включают пульсоксиметрию, определение в сыворотке крови уровней глюкозы, натрия, калия, хлора, бикарбоната, кальция и магния и проведение люмбальной пункции для анализа СМЖ (определения количества и морфологии клеток, подсчета белка и глюкозы), а также бактериологического посева. Также следует получить результаты бакпосевов мочи и крови.
Необходимость проведения других метаболических тестов (например, рН артериальной крови, газы крови, билирубин сыворотки, амино- или органические кислоты в моче) или анализов на используемые распространенные рекреационные вещества (передающиеся новорожденному трансплацентарно или при грудном вскармливании) зависит от клинической ситуации.
Генетическое тестирование должно быть рассмотрено у детей с рецидивирующими или рефрактерными судорогами неопределенной этиологии.
Методы визуализации
Визаулизирующие исследования, как правило, проводятся, если причина не очевидна (например, изменение содержания глюкозы или электролитов). МРТ является более предпочтительным методом, но не всегда возможна; в таких случаях, выполняется КТ головы.
У очень ослабленных детей, которые не могут быть доставлены в радиологию, может быть сделано УЗИ исследование с помощью портативного аппарата; оно может обнаружить внутрижелудочковое, а не субарахноидальное кровоизлияние. МРТ или КТ проводится при стабильном состояние младенцев.
КТ головы может обнаружить внутричерепное кровотечение и некоторые пороки развития головного мозга. МРТ визуализирует мальформации более четко и может обнаружить ишемическую ткань в течение нескольких часов после появления.
Магнитно-резонансная спектроскопия может помочь определить степень ишемического повреждения или определить накопление определенных нейромедиаторов, связанных с основным метаболическим расстройством.
Лечение неонатальных судорожных нарушений
Лечение причины заболевания
Противоэпилептические препараты
Лечение неонатальных судорог прежде всего направлено на устранение основной причины заболевания.
Лечение причины заболевания
При низком содержании в сыворотке крови глюкозы вводят 10%-ный раствор декстрозы внутривенно по 2 мл/кг под контролем уровня глюкозы в сыворотке крови; по мере необходимости проводят дополнительные введения, но с осторожностью, чтобы не вызвать гиперликемию.
При гипокальциемии применяют 10%-ный кальций глюконат 1 мл/кг внутривенно (9 мг/кг элементарного кальция); повторные введения показаны при постоянных гипокальциемических судорогах. Скорость инфузии глюконата кальция не должна превышать 0,5 мл в минуту (50 мг в минуту); во время инфузии необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг. Следует избегать избыточной экстравазации, поскольку это может вызвать шелушение кожи.
При гипомагниемии вводят 0,2 мл/кг (100 мг/кг) 50%-ного раствора сульфата магния внутримышечно.
Бактериальные инфекции следует лечить антибиотиками.
Герпетический энцефалит лечат ацикловиром.
Противоэпилептические препараты
Противоэпилептические препараты назначаются в случаях, если судороги не прекращаются вскоре после коррекции обратимых расстройств, таких как гипогликемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипонатриемия или гипернатриемия.
Фенобарбитал по-прежнему является наиболее широко используемым препаратом; нагрузочная доза составляет 15-20 мг/кг внутривенно. Если судороги продолжаются, каждые 15-30 минут может быть внутривенно введено 5-10 мг/кг до прекращения приступа или до максимальной дозы 40 мг/кг. Если судороги являются стойкими, поддерживающая терапия может быть начата через 24 часа по 1,5-2 мг/кг каждые 12 часов и увеличена до 2,5 мг/кг каждые 12 часов, основываясь на клиническом ответе или ЭЭГ, или на концентрации препаратов в сыворотке. Продолжают внутривенное введение фенобарбитала, особенно если приступы являются частыми или длительными. Когда ребенок стабилен, фенобарбитал может быть дан перорально 3-4 мг/кг 1 раз/день. Терапевтические уровни фенобарбитала в сыворотке крови составляют 20–40 мкг/мл (85–170 мкмоль/л), но иногда необходимы, хотя бы временно, более высокие уровни.
Леветирацетам используется для лечения судорог у новорожденных, потому что он менее сомногенный, чем фенобарбитал. Препарат вводят внутривенно в нагрузочной дозе 20-60 мг/кг со скоростью 2-5 мг/кг/минуту, затем терапию можно продолжить в дозе 10-30 мг/кг внутривенно каждые 12 часов. Терапевтические уровни для новорожденных четко не определены.
Фосфенитоин (в РФ не зарегистрирован) может быть использован, если припадки продолжаются, несмотря на введение фенобарбитала и леветирацетама. Ударная доза составляет 20 мг PE (фенитоин эквивалентов)/кг внутривенно. Препарат вводится медленно в течение 30 минут во избежание гипотонии или аритмии. Поддерживающая доза может назначаться из расчета 2–3 мг РЕ/кг каждые 12 часов и корректируется в зависимости от клинического ответа или концентрации препарата в сыворотке крови. Терапевтическая концентрация фенитоина у новорожденных составляет от 8 до 15 мкг/мл (от 32 до 60 мкмоль/л).
Лоразепам в дозе 0,1 мг/кг внутривенно можно использовать первоначально при продолжительных или резистентных судорогах и повторять введение с 5–10-минутными интервалами до 3 доз в течение 8 часов.
За новорожденными, которые получают противоэпилептические препараты внутривенно, необходимо тщательное наблюдение; большие дозы и комбинации лекарственных препаратов, в частности лоразепама с фенобарбиталом, могут вызвать угнетение дыхания.
Оптимальная продолжительность поддерживающей терапии неизвестна для любого из противосудорожных препаратов и зависит от основной этиологии судорог и наличия факторов риска рецидива судорог.
Прогноз при неонатальных судорожных нарушениях
Прогноз зависит от этиологии:
Около 50% новорожденных с судорогами вследствие гипоксически-ишемического поражения ЦНС имеют в дальнейшем нормальное психомоторное развитие.
Большинство новорожденных с судорогами вследствие транзиторного нарушения баланса электролитов (например, гипокальциемии, гипонатриемии) развиваются в дальнейшем, когда судороги разрешаются после обращения нарушения вспять, нормально, и долгосрочный прием противосудорожных препаратов не требуется.
Для пациентов с тяжелыми внутрижелудочковыми кровоизлияниями характерен более тяжелый прогноз.
Для идиопатических припадков или припадков вследствие пороков развития, раннее начало прогностически связывают с худшими показателями нервной системы.
Подозревается, но не доказано, что длительные или частые судорожные приступы у новорожденных могут вызвать большее повреждение, чем нарушения, вызванные основным расстройством. Однако, есть основания считать, что метаболический стресс, возникающий на фоне длительной патологической активности нервных клеток во время продолжительных судорог, может привести к дополнительному повреждению мозга. При таких повреждениях головного мозга, как гипоксия-ишемия, инсульт или инфекция, у новорожденных может возникнуть серия судорог, которые обычно исчезают через 3-4 дня и могут возникнуть снова через месяцы и годы при повреждениях головного мозга. Судороги вследствие других причин могут быть более стойкими в неонатальном периоде.
Основные положения
Неонатальные судороги обычно возникают как реакция на системное заболевание или поражение центральной нервной системе (например, гипоксию/ишемию, инсульт, кровоизлияния, инфекции, метаболические расстройства, структурные аномалии головного мозга).
Неонатальные судороги, как правило, очаговые и их трудно распознавать; общие проявления включают мигрирующие клонические судороги конечностей, жевательные движения, стойкие девиации глаз или нистагм и эпизодические изменения мышечного тонуса.
Электроэнцефалография является основным методом диагностики; для определения причины, как правило, проводятся лабораторные исследования и нейровизуализация.
Лечение ориентировано на устранение причины заболевания.
Если приступы не купируются на фоне лечения основного заболевания, назначается фенобарбитал или леветирацетам; в случае стойких судорог могут быть добавлены фосфенитоин (в РФ не зарегистрирован) и лоразепам.
