Нарколепсия характеризуется хронической патологической дневной сонливостью, часто в сочетании с эпизодами внезапной потери мышечного тонуса (катаплексия). Прочие симптомы включают в себя сонный паралич, гипнагогические и гипнопомпические галлюцинации. Диагностика осуществляется при помощи полисомнографии и множественного исследования латентности сна. Лечение как катаплексии, так и чрезмерной дневной сонливости заключается в применении модафинила, армодафинила, солриамфетола, питолизанта или оксибатов.
Причина нарколепсии неизвестна. В Европе, Японии и США распространенность заболевания колеблется от 0,2 до 1,6 на 1000 населения (1). Нарколепсия встречается одинаково часто как у мужчин, так и у женщин.
Выделяют 2 типа (нарколепсия 2 типа более распространена, чем 1 типа) (2):
Тип 1: нарколепсия, вызванная дефицитом гипокретина и сопровождающаяся катаплексией (кратковременной мышечной слабостью или параличом, вызванными внезапными эмоциональными реакциями), сонным параличом и гипнагогическими галлюцинациями
Тип 2: нарколепсия с нормальным уровнем гипокретина и без катаплексии; в первую очередь ИДС
Нарколепсия в значительной степени ассоциируется с определенными HLA-гаплотипами (гаплотипами, содержащими гены человеческого лейкоцитарного антигена), но, по-видимому, причина не является генетической. Конкордантность у близнецов низкая (приблизительно 25% при нарколепсии 1 типа [3]), что указывает на важную роль факторов окружающей среды, которые часто вызывают это расстройство. У животных и людей с нарколепсией типа 1 отмечается дефицит нейропептида гипокретина-1 в спинномозговой жидкости, что позволяет предположить, в качестве причины, HLA-ассоциированную аутоиммунную деструкцию гипокретин-содержащих нейронов в латеральных отделах гипоталамуса.
При нарколепсии имеет место нарушение регуляции периодичности и контроля фазы быстрого сна (REM-фазы). Таким образом, эта фаза «вторгается» и в периоды бодрствования и в периоды перехода от бодрствования ко сну. Многие симптомы у пациентов с нарколепсией 1-го типа являются следствием паралича постуральных мышц и ярких сновидений, характерных для фазы быстрого сна.
Синдром Клейне–Левина – очень редкое, поражающее юношей заболевание, сходное с нарколепсией. Синдром Клейна-Левина является причиной эпизодической гиперсомнии (патологической дневной сонливости) и гиперфагии. Этиология неясна, но рассматривается вариант аутоиммунной реакции на инфекцию.
Справочные материалы
1. Longstreth WT Jr, Koepsell TD, Ton TG, et al: The epidemiology of narcolepsy. Sleep 30(1):13-26, 2007. doi: 10.1093/sleep/30.1.13
2. Ohayon MM, Duhoux S, Grieco J, et al: Prevalence and incidence of narcolepsy symptoms in the US general population. Sleep Medicine: X 6(10095):2590-1427, 2023. oi.org/10.1016/j.sleepx.2023.100095
3. Miyagawa T, Tokunaga K: Genetics of narcolepsy. Hum Genome Var 6:4, 2019. doi: 10.1038/s41439-018-0033-7, 2019. doi: 10.1038/s41439-018-0033-7
Симптомы и признаки нарколепсии
Основными симптомами нарколепсии являются
Патологическая дневная сонливость (ПДС)
Катаплексия
Гипнагогические и гипнопомпические галлюцинации
Сонный паралич
Нарушение ночного сна (из-за повышенного возбуждения)
До 15% пациентов имеют все 5 из этих симптомов (1).
Симптомы обычно дебютируют у подростков или молодых людей, как правило, без каких-либо предшествующих заболеваний, хотя появление нарколепсии иногда бывает связано с болезнью, стрессом или периодом отсутствия сна. После своего появления нарколепсия становится пожизненным заболеванием, не влияя при этом на продолжительность жизни.
Патологическая дневная сонливость
ИДС является основным симптомом у пациентов с нарколепсией как 1-го, так и 2-го типа и может возникнуть в любое время. Число приступов в течение дня может значительно варьировать; их продолжительность может составлять от нескольких минут или часов. Способность больного сопротивляться засыпанию весьма ограничена, хотя разбудить его не труднее, чем при нормальном сне. Приступы чаще возникают в монотонной обстановке (например, чтении, просмотре телевизора, на собрании), способствующей засыпанию и у здорового человека, однако в отличие от этого больной может заснуть и в обстановке, требующей повышенного внимания (например, во время вождения автомобиля, разговора, письма, приема пищи).
У пациентов возможны атаки сна – внезапные повторные приступы сна без предупреждения. Больной может чувствовать себя бодрым после пробуждения, но спустя несколько минут может снова заснуть.
Ночной сон может быть неудовлетворителен в связи с частыми пробуждениями, а также прерываться яркими, пугающими снами.
Следствием этого являются низкая работоспособность и продуктивность, нарушение межличностных отношений, слабая концентрация, отсутствие мотивации, депрессия, значительное снижение качества жизни и повышенный риск травматизма (особенно вследствие дорожно-транспортных происшествий).
Катаплексия
Моментальные эпизоды мышечной слабости или паралича происходят без потери сознания и обычно длятся < 2 минут; они вызваны внезапными эмоциональными реакциями, такими как смех, гнев, страх, радость или, часто, удивление.
Слабость может наблюдаться изолированно в руках или ногах (например, пациент может уронить удочки при внезапном выпрыгивании рыбы из водоема) или приводить к «подкашиванию ног» во время сильного смеха («смеяться до упаду») или внезапного гнева. Катаплексия может также поражать другие мышцы: челюсть может отвиснуть, мышцы лица могут подергиваться, глаза могут закрываться, голова может кивать, колени могут подгибаться, а речь может быть невнятной. Зрение может быть нечетким. Утрата мышечного тонуса в подобных эпизодах напоминает феномен, наблюдаемый в фазе быстрого сна (с БДГ).
Клинически значимая катаплексия наблюдается примерно у пятой части пациентов и только у пациентов с нарколепсией 1-го типа.
Сонный паралич
Пациенты кратковременно утрачивают возможность двигаться в момент засыпания или сразу после пробуждения. Эти эпизоды могут быть очень пугающими. Такие эпизоды напоминают угнетение двигательной активности во время фазы сна с БДГ.
Сонный паралич встречается примерно у 25% больных, а иногда и у здоровых детей, и взрослых (1). Среди пациентов с нарколепсией паралич сна в первую очередь поражает пациентов с 1 типом.
Гипнагогические или гипнопомпические галлюцинации
Особо реалистичные слуховые или зрительные иллюзии или галлюцинации, которые могут наблюдаться во время засыпания (гипнагогические) или, менее часто, сразу после пробуждения (гипнопомпические). Их трудно отличить от интенсивных мечтаний, и они чем-то похожи на яркие сны, которые являются нормой во время фазы быстрого сна.
Гипнагогические галлюцинации встречаются примерно у 30-60% больных, а также распространены среди здоровых маленьких детей и иногда встречаются у здоровых взрослых (1). Среди пациентов с нарколепсией они поражают в первую очередь пациентов с 1 типом.
Беспокойный ночной сон
У пациентов с нарколепсией нарушения сна часто связаны с повышенной возбудимостью, не исключено усиление ИДС (EDS en.). Нарушение сна возникает у пациентов с нарколепсией 1 и 2 типа.
Справочные материалы по симптоматике
1. Drakatos P, Leschiziner GD: Update on hypersomnias of central origin. Curr Opin Pulm Med 20(6):572-580, 2014. doi: 10.1097/MCP.0000000000000098
Диагностика нарколепсии
Проведение полисомнографии
Множественное исследование латентности сна
Отмечается задержка в 10 лет от появления симптомов до постановки диагноза нарколепсии.
Наличие катаплексии в анамнезе убедительно свидетельствует о нарколепсии 1-го типа у пациентов с ИДС.
У пациентов с ПДС, проведение ночной полисомнографии с последующим множественным тестом латентности ко сну (МТЛС) может подтвердить диагноз нарколепсии, если результаты исследований включают следующее:
Эпизоды БДГ-сна в течение не менее 2-5 приступов дневной дремоты или один приступ дневной дремоты плюс один в течение предшествующей ночной полисомнографии
Среднее время ожидания сна (время засыпания) ≤ 8 минут
Отсутствие иных изменений, по данным полисомнографии
1 тип нарколепсии диагностируют в случае, если у пациентов также наблюдается и катаплексия; 2 тип диагностируют, если у пациентов отсутствует катаплексия. ПДС возникает у пациентов с нарколепсией 1-го или 2-го типа.
Тест на поддержание бодрствования не является диагностическим, однако позволяет контролировать эффективность лечения.
По данным анамнеза и физикального обследования можно заподозрить и другие потенциальные причины возникновения ПДС; нейровизуализация и клинические анализы крови и мочи помогают подтвердить диагноз. Эти нарушения включают очаговые поражения, оказывающие влияющие на гипоталамус или верхнюю часть ствола головного мозга, повышенное внутричерепное давление и некоторые формы энцефалита. Причинами ПДС (с/без гиперсомнии) также могут быть гипотиреоз, гипергликемия, гипогликемия, анемия, уремия, гиперкапния, гиперкальциемия, печеночная недостаточность и эпилептические приступы. Острая, относительно кратковременная гиперсомния обычно сопровождает острые системные заболевания, такие как грипп. Гиперсомния также возникает у пациентов с менингоэнцефалитом, вызванным африканским трипаносомозом (сонной болезнью), передающимся мухой цеце.
Лечение нарколепсии
Модафинил или армодафинил
Оксибаты
Solriamfetol
Pitolisant
При нарколепсии лечение может не требоваться, если у пациента наблюдаются единичные эпизоды сонного паралича или гипнагогических и гипнопомпических галлюцинаций, редкая и частичная катаплексия и легкая ПДС. В остальных случаях назначают способствующие пробуждению и противокатаплексические препараты. Рекомендуется соблюдение строгой гигиены сна с обеспечением достаточно продолжительного ночного и короткого дневного сна (меньше 30 минут, обычно после обеда) в одно и то же время каждый день. Пациентам с катаплексией следует избегать провоцирующих эмоциональных реакций (например, смеха, гнева, страха) (1).
Для нарколепсии 1 типа, оксибаты или питолизант должны быть использованы для лечения катаплексии, и если ИДС сохраняется, следует добавить модафинил.
При нарколепсии 2 типа, модафинил должен быть препаратом первой линии, в сочетании с солриамфетолом – препаратом 2-й линии при ИДС. Питолизант также может быть использован для лечения ИДС.
Модафинил, пролонгированное действие, способствующее пробуждению, может помочь пациентам с ИДС. Механизм его действия неясен. Как правило, модафинил назначают утром. Дозу увеличивают по мере необходимости. Если эффект не сохраняется до вечера, можно принять небольшую вторую дозу в полдень или в час (13:00) дня, хотя эта доза иногда мешает ночному сну.
Нежелательными эффектами модафинила являются тошнота и головная боль, которые минимизируют, начиная прием с низких доз и постепенно доводя их до нужных значений. Модафинил может снижать эффективность пероральных контрацептивов и обладает потенциалом злоупотребления, хотя он является низким. У пациентов, принимающих модафинил, в редких случаях, развиваются серьезные кожные высыпания и синдром Стивенса-Джонсона. Если развиваются серьезные реакции, лечение следует прекратить. Модафинил не следует использовать во время беременности, так как он способен вызвать тяжелые врожденные аномалии плода, в том числе сердечные аномалии.
Армодафинил, R-энантиомер модафинила, имеет аналогичные преимущества и побочные эффекты, но имеет пролонгированное действие; его принимают один раз утром.
Солриамфетол является ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина. Он показан для лечения ПДС (но не катаплексии) у пациентов с нарколепсией или обструктивным апноэ сна (ОАС). Пациентам с нарушением функции почек необходима коррекция дозы, а солриамфетол не должен назначаться пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности. Клинические исследования продемонстрировали, что солриамфетол имел хорошую переносимость и значительно облегчал симптомы чрезмерной сонливости (задокументированные шкалой сонливости Эпворта и тестом поддержания бодрствования) у взрослых с нарколепсией и у пациентов с ОАС и ПДС. Наиболее частыми побочными эффектами являются бессонница, головная боль, тошнота, снижение аппетита и диарея. Взаимодействия с оральными контрацептивами отсутствуют.
Питолизант является обратным агонистом рецептора гистамин-3, который показан для лечения ПДС (патологической дневной сонливости) и катаплексии у пациентов с нарколепсией. Питолизант начинают принимать один раз в день (по пробуждению). Доза может быть увеличена. Коррекция дозы необходима пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, однако питолизант не должен использоваться у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Побочные эффекты включают головную боль, раздражительность, чувство тревоги и тошноту. Питолизант взаимодействует с оральными контрацептивами, делая их менее эффективными. Он может удлинять интервал QT, что необходимо контролировать.
Для лечения ИДС и катаплексии также может использоваться оксибат, доступный в 3 составах (препарат с высоким содержанием натрия с дозировкой 2 раза за ночь, препарат с высоким содержанием натрия с дозировкой 1 раз за ночь и препарат с низким содержанием натрия с дозировкой 2 раза за ночь). Он принимается перед сном, когда пациент уже находится в постели, а затем та же доза через 2,5–4 часа (если используется схема «дважды за ночь»). К его нежелательным реакциям относятся головная боль, тошнота, головокружение, назофарингит, сонливость, рвота, недержание мочи и иногда лунатизм. Оксибаты назначаются в соответствии с графиком III и могут быть предметом злоупотребления и зависимости. Они противопоказаны пациентам с дефицитом янтарной полуальдегид-дегидрогеназы. Оксибаты следует использовать с осторожностью у пациентов с нелеченными респираторными заболеваниями, гипертонией или сердечной недостаточностью.
Трициклические антидепрессанты (особенно имипрамин, кломипрамин и протриптилин - последний в РФ не зарегистрирован) и (СИОЗС) (такие как венлафаксин, флуоксетин) могут использоваться в качестве составляющих при лечении катаплексии, сонного паралича и гипнагогических/гипнопомпических галлюцинаций; однако данные об эффективности этих препаратов ограничены. Их следует использовать только в том случае, если питолизант и оксибаты неэффективны.
Метилфенидат или производные амфетамина (включая метамфетамин и декстроамфетамин) можно использовать, если пациенты не реагируют или не переносят препараты, способствующие пробуждению. Тем не менее все стимуляторы должны рассматриваться в качестве препаратов 3-й или 4-й линии после модафинила, армодафинила, солриамфетола и питолизанта. Если стимуляторы назначаются пациентам старше 40 лет, следует провести нагрузочный тест, чтобы проверить наличие первичных сердечно-сосудистых заболеваний.
Метилфенидат и дериваты амфетамина доступны в препаратах длительного действия, поэтому могут назначаться в определённых дозах один раз в день многим пациентам. Тем не менее данные стимуляторы оказывают значительные побочные эффекты, включая тревожное возбуждение, повышенное артериальное давление, тахикардию, инфаркт миокарда (вторичный вследствие сужения кровеносных сосудов), изменение аппетита, а также перепады настроения (например, маниакальные реакции). Потенциал насилия высок.
Справочные материалы по лечению
1. Maski K, Trotti LM, Kotagal S, et al: Treatment of central disorders of hypersomnolence: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med 17(9):1881-1893, 2021. doi: 10.5664/jcsm.9328
Основные положения
Нарколепсия может быть вызвана аутоиммунным разрушением гипокретин-содержащих нейронов в латеральном отделе гипоталамуса.
Основными симптомами являются патологическая дневная сонливость (ПДС), катаплексия, гипнагогические и гипнопомпические галлюцинации, сонный паралич и беспокойный ночной сон.
Подтверждение диагноза осуществляется с использованием полисомнографии и определения периодов скрытой сонливости.
Модафинил или другие способствующие пробуждению препараты обычно демонстрируют эффективность при ИДС; питолизант или оксибаты (в РФ не зарегистрирован) эффективны при катаплексии.
