Обзор антибактериальных препаратов (Overview of Antibacterial Drugs)

Для выбора антибиотика при тяжелых инфекциях важны результаты бактериологического посева и тестов чувствительности к антибиотикам. Однако лечение зачастую должно начинаться прежде, чем будут доступны результаты посева; это требует выбора препарата с опорой на наиболее вероятные патогенные микроорганизмы (эмпирический отбор антибиотиков).

Вне зависимости от того, выбраны ли антибиотики по результатам культурального исследования или при их отсутствии, желательно использовать антибиотики с самым узким спектром активности, которые могут контролировать инфекцию. Для эмпирического лечения тяжелых инфекций, которые могут быть связаны с одним из нескольких болезнетворных микроорганизмов (например, лихорадка у пациентов с нейтропенией) или которые могут быть вызваны множественными болезнетворными микроорганизмами (например, полимикробная анаэробная инфекция), желателен широкий спектр активности. Наиболее вероятные патогенные микроорганизмы и их чувствительность к антибиотикам изменяются согласно географическому местоположению (в городах или даже в больнице) и могут меняться с течением времени. Данные о восприимчивости должны быть скомпилированы в антибиограммы и, когда это возможно, использованы для направления эмпирического лечения. Антибиотикограммы обобщают характерные для региона (или местоположения) особенности антибиотикочувствительности распространенных патогенов в отношении обычно используемых антибиотиков.

При тяжелых инфекциях часто необходимы комбинации антибиотиков, потому что могут присутствовать многие виды бактерий или поскольку комбинации действуют синергично против отдельных видов бактерий. Синергизм обычно определяется как более быстрое и полное антибактериальное действие при комбинации антибиотиков, чем при использовании только одного антибиотика. Общий пример – антибиотик, разрушающий клеточную стенку бактерий (например, бета-лактам, ванкомицин) плюс аминогликозид.

В естественных условиях на эффективность антибиотика влияет множество факторов, включая следующие:

• Фармакокинетика: временная динамика уровней антибиотика, на которые влияют такие факторы, как абсорбция, распределение, (концентрация в жидкостях и тканях, связывание с белками), уровень метаболизма и секреции

• Фармакодинамика: антимикробная активность локальных концентраций антибиотиков в отношении патогенов-мишеней и ответ этих патогенов, включая резистентность

• Наличие инородных материалов

• Контроль источника инфекции

• Лекарственные взаимодействия или ингибирующие вещества

• Защитные механизмы хозяина

Бактерицидные антибиотики убивают бактерии. Бактериостатические антибиотики замедляют или останавливают рост бактерий in vitro. Эти определения не являются абсолютными; бактериостатические антибиотики могут убивать некоторые восприимчивые виды бактерий, а бактерицидные антибиотики могут только ингибировать рост некоторых восприимчивых видов бактерий. Более точные количественные методы идентифицируют минимальную концентрацию in vitro, при которой антибиотик может затормозить рост (минимальная ингибирующая концентрация [МИК]) или убить бактерию (минимальная бактерицидная концентрация [МБК]). Использование антибиотиков с бактерицидной активностью может улучшить уничтожение бактерий в случае локального нарушения защитных сил организма в месте инфекции (например, при менингите или эндокардите), или системного нарушения (например, у пациентов с нейтропенией или иммунодефицитами по иным причинам). Тем не менее, имеются ограниченные клинические данные, указывающие на то, что бактерицидный антибиотик должен быть выбран вместо бактериостатического антибиотика просто на основе этой классификации. Для оптимальной эффективности выбор антибиотика должен основываться на том, как концентрация лекарственного средства изменяется во времени по отношению к МИК, а не на том, обладает ли антибиотик бактерицидной или бактериостатической активностью.

На основе фармакокинетики, которая оптимизирует антимикробную активность (фармакодинамика), антибиотики можно разделить на 3 основные категории (4):

• Зависящие от концентрации: величина, при которой пиковая концентрация препарата, превышающая МИК (обычно выражаемая как отношение пика к МИК), наилучшим образом коррелирует с антимикробной активностью.

• Зависящие от длительности лечения: продолжительность периода приема дозы, в ходе которого концентрация антибиотика превышает МИК (как правило, выражается в процентах от времени при показаниях выше нормы МИК), лучше всего коррелирует с антимикробной активностью.

• Зависящие от времени экспозиции: вводимое количество препарата, приближенное к МИК (количество лекарственного препарата вводится относительно 24-часового интервала по кривой распределения времени (AUC24); отношение AUC24 к МИК лучше всего коррелирует с антимикробной активностью).

Аминогликозиды, фторхинолоны и даптомицин показывают зависимую от концентрации бактерицидную активность. Увеличение их концентраций от уровней немного выше MПК к уровням намного выше MПК увеличивает скорость и степень их бактерицидной активности. Кроме того, если концентрации превышают MПК даже краткосрочно, у аминогликозидов и у фторхинолонов имеется постантибиотический эффект (ПАЭ) на остаточные бактерии; продолжительность постантибиотического эффекта также зависит от концентрации. Если постантибиотический эффект продолжительный, уровни препарата могут быть ниже MПК в течение длительных периодов без потери эффективности, что позволяет менее частое дозирование. Следовательно, аминогликозиды и фторхинолоны обычно являются наиболее эффективными при условии прерывистого болюсного введения, при котором достигаются пиковые сывороточные уровни свободного препарата (т.е. части антибиотика, не связанного с белком сыворотки) ≥ 10 раз МИК бактерий.

Бета-лактамы, кларитромицин и эритромицин показывают бактерицидную активность с временной зависимостью. Увеличение их свободной сывороточной концентрации выше MИК не увеличивает бактерицидную активность этих антибиотиков и их бактерицидное действие in vivo обычно медленное. Кроме этого, поскольку не существует или присутствует очень краткосрочное торможение роста бактерий после того, как концентрации препарата становятся ниже МИК (т.е., минимальный постантибиотический эффект), применение бета-лактамов является наиболее эффективным, когда сывороточные уровни свободного препарата (препарата, не связанного с белками сыворотки) превышают MПК в течение ≥ 50% времени. Поскольку у цефтриаксона длительный период полувыведения из сыворотки (~8 ч), то свободные уровни в сыворотке превышают MИК по очень восприимчивым болезнетворным микроорганизмам в течение всего 24-часового интервала дозирования. Однако при бета-лактамах, у которых полувыведение из сыворотки ≤ 2 часов, с целью оптимизирования времени концентрации выше MИК требуется частое дозирование или непрерывная инфузия.

Большинство антибактериальных препаратов имеют экспозиционно-зависимую антибактериальную активность, которая лучше всего характеризуется соотношением AUC-МИК (см. рисунок Время против концентрации однократной дозы теоретического антибиотика). Примерами являются ванкомицин, тетрациклины и клиндамицин.

Время vs Концентрация однократной дозы теоретического антибиотика

Существует 3 фармакокинетических/фармакодинамических параметра, связанных с антимикробной эффективностью: Отношение пиковой концентрации сыворотки к МПК Процент времени выше МПК Отношение AUC в течение 24-часового периода дозирования к МИК

Для многих антибиотиков пероральный прием приводит к созданию терапевтических уровней в крови почти так же быстро, как и при внутривенном назначении. Однако внутривенное введение перорально доступных антибиотиков является предпочтительным в следующих случаях:

• Пероральные антибиотики не переносятся (например, из-за рвоты).

• Пероральные антибиотики плохо абсорбируются (например, из-за плохой абсорбции после кишечной операции, нарушения моторики кишечника [например, из-за употребления опиоидов]).

• Пациенты в критическом состоянии, возможно нарушение кровоснабжения желудочно-кишечного тракта.

Возможные дозы и схемы приема антибиотиков должны подбираться в соответствии с категорией лиц, нуждающихся в таком лечении:

• Младенцы

• Пожилые

• Пациенты с почечной недостаточностью

• Пациенты с печеночной недостаточностью (чаще всего цефоперазон, хлорамфеникол, метронидазол, рифабутин и рифампин)

• Пациенты с ожирением

• Пациенты с муковисцидозом

Беременность и кормление грудью влияют на выбор антибиотика. Пенициллин, цефалоспорины и эритомицин – среди самых безопасных антибиотиков во время беременности; тетрациклины противопоказаны. Большинство антибиотиков достигает достаточных концентраций в грудном молоке, чтобы оказать влияние на ребенка при кормлении грудным молоком, что иногда служит противопоказанием для их использования среди женщин, кормящих грудью.

Прием антибиотиков следует продолжать до тех пор, пока не исчезнут объективные доказательства системной инфекции (например, лихорадка, симптомы, отклонения лабораторных результатов) в течение нескольких дней. При некоторых инфекциях (например, эндокардит, туберкулез, остеомиелит, проказа) прием антибиотиков продолжают в течение многих недель или месяцев, чтобы предотвратить рецидив.

Осложнения после лечения антибиотиком включают суперинфекцию устойчивыми бактериями или грибами, а также отрицательные воздействия на кожу, почки, желудочно-кишечный тракт и нежелательные явления гематологического и неврологического характера.

Нежелательные эффекты часто требуют прекращения приема антибиотика, являющегося причиной этих явлений и замены его другим антибиотиком, к которому бактерии восприимчивы; иногда нет никаких альтернатив.

1. 1. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis [published correction appears in Lancet. 2022 Oct 1;400(10358):1102]. Lancet. 2022;399(10325):629-655. doi:10.1016/S0140-6736(21)02724-0

2. 2. Centers for Disease Control and Prevention: Antibiotic resistance threats in the United States, 2019. Accessed February 12, 2024.

3. 3. World Health Organization: Global antimicrobial resistance and use surveillance system (‎GLASS)‎ report: 2022. По состоянию на 12 февраля 2024 г.

4. 4. A PK/PD Approach to Antibiotic Therapy. RxKinetics. По состоянию на 12 февраля 2024 г.