Тестирование на носительство является частью рутинного пренатального наблюдения и в идеале проводится до зачатия. Степень тестирования на носительство связана с тем, как женщина и ее партнер взвешивают такие факторы, как:
Вероятность патологии плода, прогнозируемую на основе факторов риска и результатов выполненного ранее обследования
Вероятность возникновения осложнений в связи с инвазивными исследованиями плода
Осведомленность о результатах (например, будет ли беременность прервана, если будет диагностирована патология развития плода, не причиняет ли неосведомленность о результатах беспокойства)
Поэтому решение принимается индивидуально и рекомендации не могут относиться ко всем женщинам даже в случае одинаковых рисков.
История скрининга является частью оценки. Анамнез суммируется как родословная (см. рисунок Символы для создания семейной генеалогии). Информация должна включать данные о состоянии здоровья, о наличии генетических нарушений или статуса носителя у обоих родителей, родственников 1-го порядка (родители, сестры, братья, дети) и 2-го порядка (тети, дяди, бабушки и дедушки), а также данные об этнической и расовой принадлежности, неродственных и родственных браках. Отмечаются сведения об исходах предыдущих беременностей. При подозрении на генетические нарушения следует просмотреть соответствующие медицинскую документацию.
Тестирование потенциальных родителей на носительство гена, который может привести к рождению больного потомства лучше всего сделать до зачатия; однако многие люди делают скрининг на носительство после зачатия. Скрининговые тесты традиционно предлагают родителям с риском быть бессимптомными носителями некоторых распространенных менделевских расстройств (см. таблицу Подготовка к зачатию или пренатальный генетический скрининг потенциальных родителей). Поскольку этническая принадлежность родителей часто является сложной и нечетко определенной, а пренатальное генетическое тестирование становится намного дешевле и быстрее, некоторые клиницисты начинают проводить скрининг всех потенциальных (и будущих) родителей, независимо от этнической принадлежности (так называемый универсальный скрининг на носительство). Поэтому современные подходы к скринингу на носительство включают предоставление всем пациентам одного и того же расширенного списка заболеваний, подлежащих оценке. Часто в скрининг включаются десятки генов и расстройств (некоторые с еще более тяжелыми фенотипическими последствиями) (1). Увеличение количества тестирований и оценок, как ожидается, увеличит сложность предтестового консультирования. Американская коллегия медицинской генетики и геномики (American College of Medical Genetics and Genomics) рекомендует многоуровневый скрининг на носительство, основанный на частоте носительства, а также предоставляет таблицы с перечнем заболеваний, которые должны быть включены в такие панели скрининга на носительство (2).
(См. также Пренатальное генетическое консультирование (Prenatal Genetic Counseling)).
Общие справочные материалы
1. American College of Obstetricians and Gynecologists/Committee on Genetics: Committee opinion no. 690: Carrier Screening in the age of genomic medicine. Obstet Gynecol 129 (3):e35–e40, 2017. doi: 10.1097/AOG.0000000000001951
2. Gregg AR, Aarabi M, Klugman S, et al: Screening for autosomal recessive and X-linked conditions during pregnancy and preconception: A practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). [published correction appears in Genet Med 2021 Aug 27]. Genet Med 23(10):1793-1806, 2021. doi:10.1038/s41436-021-01203-z
Пренатальное обследование для выявления генетических аномалий плода
После зачатия беременным женщинам должна быть предложены неинвазивные скрининговые тесты для выявления хромосомных нарушений у плода с использованием одного из нескольких методов (например, бесклеточные сывороточные анализы ДНК, скрининг аналитов) (1). Если такой скрининг-тест окажется положительным, то за ним может последовать генетическое обследование плода — инвазивное исследование с использованием образцов клеток плода (см. таблицу Показания к проведению генетического исследования плода). Эти диагностические тесты обеспечивают окончательное подтверждение генетических аномалий. Кроме того, если при скрининге одного из родителей (проведенном до или после зачатия) обнаруживается генетическая аномалия, беременные пациенты могут выбрать проведение генетического тестирования плода (например, биопсия хориона или амниоцентез) без предварительного неинвазивного скринингового теста плода (например, на cfDNA или скрининг сыворотки).
Скрининговые тесты для выявления хромосомных нарушений у плода включает скрининг плода наСиндром Дауна, трисомию 18, и трисомию 13 с анализом бесклеточной ДНК (cfDNA) в материнской плазме, что можно сделать уже на 10 неделе беременности. Другой метод скрининга, называемый скринингом аналитов, использует множественные материнские сывороточные маркеры (альфа-фетопротеин, бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ], эстриол, ингибин А) для обнаружения дефектов нервной трубки, Синдрома Дауна (и других хромосомных аномалий) и некоторых других врожденных дефектов. Скрининг аналитов проводится на 15–20-й неделе беременности.
Генетические диагностические тесты плода обычно рекомендуются, если повышен риск хромосомных аномалий плода (см. таблицу Показания к проведению генетических диагностических исследований плода). Генетическое обследование плода, в отличие от скрининга, выполняется обычно инвазивными методами и повышает риск для эмбриона. В сязи с этим, ранее генетическое обследование плода не рекомендовалось в качестве рутинного обследования женщинам, не входящим в группу риска или имеющим известную генетическую аномалию у одного из родителей. Тем не менее, поскольку генетические диагностические тесты для плода в настоящее время стали более доступными и безопасность увеличилась, рекомендуется предложить генетическое тестирование плода всем беременным пациентам, независимо от риска.
Обычно пренатальные генетические диагностические тесты включают исследования ворсин хориона, амниоцентез или, в редких случаях, чрескожный забор пуповинной крови. Кроме того, для беременностей, зачатых с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (например, экстракорпоральное оплодотворение), возможна преимплантационная генетическая диагностика.
Фетальные генетические диагностические тесты помощью этих процедур можно обнаружить все виды трисомии, много других хромосомных аномалий и несколько сотен менделевских нареушений. Субмикроскопические хромосомные аномалии остаются невыявленными при традиционном анализе кариотипа и могут быть идентифицированы только при помощи технологий микроматриц, таких как матриксная сравнительная геномная гибридизация и матрица на основе одиночного нуклеотидного полиморфизма. Сравнительная геномная гибридизация на матрицах в пренатальном тестировании чаще всего используется для оценки плодов со структурными аномалиями. С помощью матриц выявляют численные хромосомные аномалии (например, трисомии), а также несбалансированные структурные хромосомные нарушения, такие как микроделеции. Исследования показали, что при традиционном кариотипировании плодов со структурными аномалиями было бы пропущено около 6% случаев матричных аномалий.
Предимплантационная генетическая диагностика может быть предложена партнерам, которые прибегают к искусственному оплодотворению.
Подготовка к беременности или пренатальное генетическое тестирование потенциальных родителей
Происхождение* | Заболевание | Скрининговые тесты на носительство генетических заболеваний родителей | Пренатальные генетические диагностические тесты плода (если у родителей положительный результат теста на носительство) |
|---|---|---|---|
Все | Анализ ДНК по крайней мере 23 наиболее распространенных патогенных вариантов генов (прежнее название мутаций) CFTR, каждый из которых присутствует у ≥ 0,1% населения США | ПГД (преимплантационная генетическая диагностика), БВХ (биопсия ворсин хориона) или амниоцентез для определения генотипа* | |
Евреи Ашкенази† | Болезнь Канавана | Анализ ДНК для определения наиболее распространенных патогенных вариантов генов | ПГД, БВХ или амниоцентез для анализа ДНК |
Наследственная вегетативная дистония | Анализ ДНК для определения наиболее распространенных патогенных вариантов генов | ПГД, БВХ или амниоцентез для анализа ДНК | |
Измерение гексозаминидазы А в сыворотке крови для определения дефицита или анализ ДНК | ПГД, БВХ или амниоцентез для анализа ДНК | ||
Африканское происхождение | Электрофорез гемоглобина | ПГД, БВХ или амниоцентез для определения генотипа (прямой анализ ДНК) | |
Каджуны | Болезнь Тея-Сакса | Измерение гексозаминидазы А в сыворотке крови для определения дефицита или анализ ДНК | ПГД, БВХ или амниоцентез для анализа ДНК |
Юго-Восточно Азиатское, Азиатско-Индийское, Африканское, Средиземноморское, Ближневосточное происхождение | Общий анализ крови; при показателях среднего объема эритроцитов < 80 фл показан электрофорез гемоглобина или анализ ДНК | ПГД, БВХ или амниоцентез для определения генотипа (прямой анализ ДНК или анализ сцепления) | |
Жители Юго-восточной Азии, Камбоджи, Китая, Филиппин, Лаоса, Вьетнама | Общий анализ крови; при показателях среднего объема эритроцитов < 80 фл показан электрофорез гемоглобина или анализ ДНК | ПГД, БВХ или амниоцентез для определения генотипа (прямой анализ ДНК или анализ сцепления) | |
* Поставить окончательный диагноз не всегда представляется возможным; чувствительность варьирует в зависимости от народности, из которой происходят родители. В эту таблицу включены некоторые предки; это не полный список. See Committee Opinion No. 691: Carrier Screening for Genetic Conditions. Obstet Gynecol 129(3):e41-e55, 2017. doi:10.1097/AOG.0000000000001952 for more information. | |||
† Для лиц с еврейскими корнями ашкенази некоторые эксперты также рекомендуют проводить скрининг на синдром Гоше, болезнь Нимана-Пика типа А, синдром Фанкони группы С, синдром Блума и муколипидоз IV. | |||
ОАК= общий анализ крови; CFTR = муковисцидозный регулятор трансмембранной проводимости; БВХ = биопсия ворсин хориона; ПГД = преимплантационная генетическая диагностика; MCV = средний корпускулярный объем. | |||
Показания к генетическому обследованию плода
Показания | Примечания |
|---|---|
Желание пройти обследование | АКАГ рекомендует предлагать всем беременным женщинам неинвазивное и инвазивное обследование для оценки кариотипа плода, вне зависимости от возраста матери. |
Предыдущие повторные самопроизвольные аборты | Хромосомный анализ может быть показан обоим родителям. |
Хромосомные нарушения у предыдущего ребенка | Хромосомный анализ может быть показан обоим родителям. |
Возраст родителей > 50 лет | Результаты тестирования противоречивы, так как, хотя старший возраст родителей увеличивает риск появления некоторых патогенных вариантов гена, количество и локусы возможных вариантов возникновения патогенных генов de novo огромны, что делает тестирование проблематичным. Тем не менее тестирование экзома, которое пока еще находится в стадии изучения, может быть полезным, поскольку оно использует один лабораторный тест для идентификации многих патогенных вариантов гена. |
Хромосомные нарушения у родителей | Исходя из специфической аномалии, не все родительские хромосомные перестройки связаны с риском для потомства. |
Подозрение на сцепленное с полом менделевское нарушение | Чтобы продолжить тестирование, должен быть известен конкретный патогенный вариант гена родителей. |
Аутосомное менделевское нарушение, диагностированное или подозреваемое у обоих родителей | Чтобы продолжить тестирование, должен быть известен конкретный патогенный вариант гена родителей. |
Аномальные результаты анализа бесклеточной ДНК, циркулирующей в плазме крови матери | Исследование ворсин хориона в 1 триместре или амниоцентез во 2 триместре. |
Уровни серологических маркеров у матери*, позволяющие предположить трисомию 21 или трисомию 18 | Исследование ворсин хориона в 1 триместре или амниоцентез во 2 триместре. |
Повышенный уровень альфа-фетопротеина у матери и неопределенные результаты ультразвукового исследования | Выполняется амниоцентез. |
Структурные аномалии у плода (включая утолщение шейной складки в 1 триместре), выявленные при ультрасонографии | Риск хромосомных нарушений у плода зависит от специфических анатомических симптомов. |
* Измерено в 1 или 2 триместре. | |
АКАГ= Американская коллегия акушеров и гинекологов. | |
Справочные материалы по тестированию
1. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins—Obstetrics; Committee on Genetics; Society for Maternal-Fetal Medicine: Screening for fetal chromosomal abnormalities: ACOG Practice Bulletin, Number 226. Obstet Gynecol. 2020;136(4):e48-e69. doi:10.1097/AOG.0000000000004084
