Мембранозная нефропатия представляет собой отложение иммунных комплексов в гломерулярной базальной мембране (ГБМ), приводящее к утолщению ГБМ. Причина не известна, хотя вторичные причины включают прием лекарственных препаратов, инфекции, аутоиммунные и онкологические заболевания. Клинические проявления: постепенное, скрытое развитие отеков и тяжелой протеинурии, при отсутствии изменений мочевого осадка, нормальной почечной функции и нормальном или повышенном артериальном давлении. Диагноз устанавливается по результатам биопсии почек. Часто случается спонтанная ремиссия. Лечение пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания обычно заключается в применении кортикостероидов и других иммунодепрессантов (например, ритуксимаба или циклофосфамида).
М-тип фосфолипазы А2 рецептора (PLA2R) в клубочковом подоците был идентифицирован в качестве основного антигена-мишени в осажденных иммунных комплексах.
Мембранозная нефропатия в основном поражает взрослых, у которых она является частой причиной нефротического синдрома.
Этиология мембранной нефропатии
Мембранозная нефропатия обычно имеет идиопатический характер, однако может быть и вторичной в результате любой из нижеследующих причин:
Лекарственные препараты (например, золототерапия, пеницилламин, нестероидные противовоспалительные препараты [НПВС])
Инфекции (например, вирусный гепатит В или С, сифилис, ВИЧ-инфекция)
Аутоиммунные заболевания (например, cистемная красная волчанка [СКВ])
Тиреоидит
Рак
Паразитарные заболевания (например, малярия, шистосомоз, лейшманиоз)
В зависимости от возраста пациента, у 4–20% из них имеются злокачественные новообразования, такие как солидный рак легких, толстого кишечника, желудка, молочной железы или почки; ходжкинская или неходжкинская лимфома; хронический лимфоцитарный лейкоз и меланома.
Мембранозная нефропатия редко встречается у детей и, как правило, обусловлена вирусной инфекцией гепатита В, СКВ или аутоиммунным заболеванием щитовидной железы.
Тромбоз почечных вен наиболее часто встречается при мембранной нефропатии и, как правило, бессимптомный, но может проявляться коликами в боку, гематурией и гипертензией. Он может прогрессировать в легочную эмболию.
Симптомы и признаки мембранной нефропатии
Пациенты обычно обращаются уже с отеками, протеинурией нефротического диапазона, иногда микрогематурией и артериальной гипертензией. Симптомы и признаки заболевания, являющегося причиной мембранозной нефропатии (например, рак), могут присутствовать изначально.
Диагностика мембранной нефропатии
Биопсия почки
Обследование для выявления вторичных причин заболевания
Диагноз предполагают на основании развития нефротического синдрома, особенно у пациентов, имеющих потенциальные причины для развития мембранозной нефропатии. Диагноз подтверждают данными почечной биопсии.
Протеинурия находится в нефротическом диапазоне у 80% пациентов. Выполняются все лабораторные исследования, показанные при нефротическом синдроме. При измерении скорости клубочковой фильтрации она оказывается нормальной или сниженной.
При электронной микроскопии иммунные комплексы определяются в виде плотных включений (см. рисунок Признаки иммунологической гломерулярной патологии при электронной микроскопии). Субэпителиальные плотные включения встречают на ранних стадиях заболевания, с выростами lamna densa между включениями. Позже появляются отложения внутри базальной мембраны клубочков (БМК), и возникает её заметное утолщение. Диффузный, зернистый рисунок осаждения IgG происходит наряду с БМК без клеточной пролиферации, экссудации, или некроза.
Выявление наличия или отсутствия антитела PLA2R и подкласса отложений IgG может помочь дифференцировать идиопатическую мембранозную нефропатию от вторичной. Например, отложения при идиопатической мембранозной нефропатии являются положительными на PLA2R антитела и преимущественно IgG 4, тогда как антитела PLA2R обычно отрицательны, а IgG 1 и 2 преобладают при ассоциированной со злокачественными новообразованиями мембранозной нефропатией (1).
Признаки иммунологической гломерулярной патологии при электронной микроскопии
Субэпителиальное плотное отложение среднего размера визуализируется на просвечивающей электронной микроскопии в поздней фазе I стадии болезни (×10,200).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Шипы, выступающие из базальной мембраны, подверженной импрегнации серебром (масляно-имерсионное изображение большого увеличения, импрегнация солями серебра по Джонсу, оригинальное увеличение ×1000).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Распространение крупнозернистого отложения IgG вдоль стенок клубочковых капилляров (иммунофлюоресценция с использованием антител к IgG, оригинальное увеличение ×100).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Субэпителиальное плотное отложение среднего размера визуализируется на просвечивающей электронной микроскопии в поздней фазе I стадии болезни (×10,200).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Шипы, выступающие из базальной мембраны, подверженной импрегнации серебром (масляно-имерсионное изображение большого увеличения, импрегнация солями серебра по Джонсу, оригинальное увеличение ×1000).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Распространение крупнозернистого отложения IgG вдоль стенок клубочковых капилляров (иммунофлюоресценция с использованием антител к IgG, оригинальное увеличение ×100).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Этиологическая диагностика
Оценка пациентов с диагнозом мембранозная нефропатия обычно включает в себя следующее:
Онкопоиск, особенно у пациентов, которые за последнее время похудели, при необъяснимой анемии или обнаружении крови в стуле, пациентов старшего возраста
Исключение лекарственно-индуцированного мембранозного гломерулонефрита
Тестирование на наличие антинуклеарного антитела
Поиск скрытого онкологического процесса обычно ограничивается соответствующим возрасту скринингом.
Справочные материалы по диагностике
1. Beck LH , Bonegio RG, Lambeau G: M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 361(1):11, 2009. doi: 10.1056/NEJMoa0810457
Лечение мембранной нефропатии
Контроль протеинурии и/или отеков нефротического диапазона с помощью диуретиков
Лечение вторичных причин нефротического синдрома по показаниям
Иммуносупрессивная терапия для пациентов с симптоматической идиопатической мембранозной нефропатией с высоким риском прогрессирования
Трансплантация почки для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности
Исходное лечение мембранозной нефропатии - коррекция основных причин. Среди пациентов с идиопатическим мембранозным гломерулонефритом бессимптомные пациенты с протеинурией не нефротического диапазона не требуют лечения; следует периодически контролировать почечную функцию (например, 2 раза в год при стабильном состоянии).
Пациенты с протеинурией нефротического диапазона, которые не имеют симптомов или имеют отеки, должны получать диуретики.
Пациентам с гипертонией следует назначать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецептора ангиотензина II (БРА); эти препараты также могут принести пользу пациентам без гипертензии за счет уменьшения протеинурии.
Иммуносупрессивная терапия
Иммунодепрессанты следует назначать только пациентам с симптоматической идиопатической мембранной нефропатией и тем, у кого риск прогрессирования заболевания наиболее высок. В то время как нет убедительных доказательств того, что иммуносупрессивная терапия имеет долгосрочный эффект для выживаемости пациента или почек, она, по-видимому, улучшает показатели ремиссии и, возможно, снижает скорость прогрессирования до терминальной стадии болезни почек (ESKD) (1, 2, 3). Пациенты пожилого возраста и страдающие хроническими заболеваниями подвержены наибольшему риску инфекционных осложнений, вызываемых терапией иммунодепрессантами.
Согласованного протокола не существует, но исторически в общие схемы включены кортикостероиды с последующим переходом на хлорамбуцил. Тем не менее, хлорамбуцил больше не является предпочтительным из-за других вариантов терапии с лучшими профилями безопасности. Большинство экспертов одобряют использование комбинации ритуксимаба и кортикостероидов (2). Альтернативой ритуксимабу являются ингибиторы кальциневрина и циклофосфамид. Выбор препарата определяется тяжестью заболевания и уровнем анти-PLA2R антител.
Методы лечения, не имеющие доказанной долгосрочной ценности, включают внутривенное введение иммуноглобулина и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Трансплантация почки является вариантом лечения для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Мембранозная нефропатия рецидивирует примерно у 10% пациентов, а с потерей трансплантата - почти в 50% случаях.
Справочные материалы по лечению
1. von Groote TC, Williams G, Au EH, et al: Immunosuppressive treatment for primary membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev 11(11):CD004293, 2021. doi: 10.1002/14651858.CD004293.pub4
2. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, et al: Rituximab or cyclosporine in the treatment of membranous nephropathy. N Engl J Med 381(1):36-46, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814427
3. Ponticelli C, Altieri P, Scolari F, et al: A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 9(3):444, 1998. doi: 10.1681/ASN.V93444
Прогноз при мембранной нефропатии
Приблизительно у 25% пациентов возможна спонтанная ремиссия, у 25% развивается постоянная протеинурия не нефротического диапазона, у 25% – постоянный нефротический синдром, у 25% заболевание прогрессирует вплоть до терминальной стадии почечной недостаточности. Женщины, дети и молодые пациенты с протеинурией не нефротического диапазона и лица с постоянно нормальной почечной функцией в течение 3 лет после установления диагноза имеют тенденцию к невыраженной прогрессии заболевания. У более 50% пациентов с протеинурией нефротического диапазона, бессимптомным течением заболевания или только отечным синдромом, контролируемым с помощью диуретиков, частичная или полная ремиссия наступит в течение 3–4 лет.
Наибольший риск прогрессирования заболевания до стадии почечной недостаточности наблюдается у пациентов с:
Стойкая протеинурия ≥ 8 г/день, особенно у мужчин > 50 лет
Исходно высокой концентрацией креатинина плазмы крови на момент установления диагноза
Признаками солидного интерстициального воспаления при биопсии
Основные положения
Мембранная нефропатия обычно идиопатическая; однако у пациентов могут присутствовать ассоциированные заболевания, поддающиеся лечению, такие как раковые заболевания, аутоиммунные нарушения или инфекции.
Первичные клинические проявления обычно схожи с проявлениями нефротического синдрома (например, протеинурия в нефротическом диапазоне, иногда микрогематурия и гипертензия).
Следует подтвердить диагноз с помощью биопсии почки и рассмотреть ассоциированные заболевания и причины.
Необходимо лечить симптомы нефротического синдрома и гипертензию, первоначально назначая ингибиторы ангиотензина.
Рассматривать иммуносупрессивную терапию нужно только для пациентов с идиопатической мембранной нефропатией, имеющих риск прогрессирования болезни.
