Стенокардия

Поскольку характеристики стенокардии обычно предсказуемы для каждого пациента, то любые изменения (например, стенокардия в покое, впервые возникшая стенокардия, усугубление стенокардии, впервые появившаяся ночная стенокардия или впервые появившаяся постуральная стенокардия) должны считаться серьезными, особенно когда стенокардия тяжелая (т. е. класс 3 или 4 согласно классификации Канадского кардиологического общества). Такие изменения называются нестабильной стенокардией и требуют незамедлительной диагностики и лечения.

Регистрация ЭКГ показана в случае наличия типичных клинических проявлений – приступов дискомфорта за грудиной при нагрузках. Поскольку в покое ангинозный приступ прекращается, бывает сложно зарегистрировать ЭКГ непосредственно во время приступа, исключая случаи выполнения стресс-теста.

Если провести ЭКГ во время приступа стенокардии, она может показать обратимые ишемические изменения:

• Дискоордантность комплекса QRS с зубцом Т

• Депрессия сегмента ST (наиболее часто)

• Подъем сегмента ST

• Уменьшение высоты зубца R

• Нарушения внутрижелудочковой проводимости или проводимости ножек пучка Гиса

• Аритмия (обычно желудочковые экстрасистолы)

В период между приступами стенокардии ЭКГ (и обычно функция ЛЖ) в состоянии покоя остается нормальной у 30% больных с типичным анамнезом стенокардии, даже при наличии трехсосудистого артериального поражения коронарного русла. У 70% пациентов на ЭКГ есть признаки перенесенного ИМ, гипертрофии, неспецифические изменения сегмента ST и зубца Т. Наличие изменений на ЭКГ в состоянии покоя не является достаточным фактором для постановки или опровержения предполагаемого диагноза.

Проведение Стресс-тестирования необходимо для

• Подтверждения диагноза

• Оценки тяжести заболевания

• Определения адекватного уровня физической нагрузки для пациента

• Помощи в предварительной оценке прогноза заболевания

При установлении клинического или рабочего диагноза нестабильной стенокардии проведение раннего стресс-теста противопоказано.

ЭКГ с физической нагрузкой проводится в том случае, если у пациента в состоянии покоя нормальные показатели ЭКГ и он может выполнить физические упражнения. У мужчин с дискомфортом в грудной клетке, указывающим на стенокардию, стресс-тест ЭКГ имеет чувствительность около 70% и специфичность около 80% (1). У женщин эти показатели немного ниже. При этом у женщин, страдающих ИБС, чаще выявляются изменения на ЭКГ в покое по сравнению с мужчинами (32 и 23%). Несмотря на высокую чувствительность при проведении пробы с физической нагрузкой, возможны ложноотрицательные результаты при тяжелых формах ИБС (стволовое или трехсосудистое поражение). Положительный тест является основанием для дальнейших исследований. У пациентов с атипичной клиникой отрицательная нагрузочная проба обычно исключает стенокардию и ИБС.

Метод стресс-визуализации миокарда выполняется в условиях, когда ЭКГ в состоянии покоя имеет ненормальные показатели, потому что ложноположительные сдвиги сегмента ST являются частым явлением для ЭКГ с нагрузкой. Могут использоваться физические упражнения или нагрузка фармакологическими препаратами (например, инфузии добутамина и дипиридамола). Методы визуализации включают: ЭхоКГ стресс-тест, визуализацию перфузии миокарда с однофотонной эмиссионной КТ (ОФЭКТ) или ПЭТ и стресс-МРТ. Выбор визуализирующей методики зависит от ее доступности в клинике и опыта исследователей. Визуализирующие методики позволяют оценить сократительную функцию ЛЖ в покое и в ответ на нагрузку, идентифицировать участки ишемии, инфаркта миокарда и жизнеспособного миокарда, определить локализацию и распространенность зоны риска. Стресс-эхокардиография, кроме того, позволяет диагностировать митральную регургитацию, связанную с ишемической дисфункцией папиллярных мышц.

Коронарография является золотым стандартом в диагностике ишемической болезни сердца, но не всегда необходима для подтверждения диагноза. В первую очередь она показана для определения локализации и тяжести поражения коронарного русла; данная информация необходима для планирования тактики реваскуляризации миокарда (чрескожное коронарное вмешательство [ЧКВ] или аорто-коронарное шунтирование [АКШ]). Также КГ необходима для получения информации о коронарном русле в случае трудовой экспертизы или выработки рекомендаций по изменению образа жизни (прекращение работы, занятий профессиональным спортом). Хотя ангиография прямо не указывает на гемодинамическую значимость коронарных поражений, физиологически значимой считается такая обструкция, при которой диаметр просвета уменьшается на > 70%. При уменьшении диаметра < 70% стенокардия обычно не развивается, если нет спазма или тромбоза.

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) позволяет получить изображения структуры коронарных артерий. Для этого ультразвуковой датчик помещают внутрь прсвета коронарной артерии во время выполнения ангиографии. Данное исследование предоставляет больше информации о состоянии коронарных артерий, чем другие методики; оно показано, если характер поражений неясен или при несоответствии степени тяжести заболевания его симптоматике. В сочетании с ЧКВ может помочь обеспечить оптимальное размещение стентов.

Проводник катетера с датчиком кровотока или давления может использоваться для оценки кровотока в стенозных участках. Этот показатель выражается в виде фракционного резерва кровотока (ФРК), который представляет собой отношение максимального потока в стенозированном участке к величине нормального максимального потока. Данные измерения кровотока наиболее полезны при оценке необходимости проведения ангиопластики или АКШ у пациентов с поражением неуточненной степени тяжести (стеноз от 40 до 70%). ФРК 1,0 считается нормальным, в то время как ФРК < 0,75-0,8 указывает на ишемию миокарда. При поражениях с ФРК > 0,8 установка стентов считается нецелесообразной.

Оптическая когерентная томография (ОКТ) является другим методом визуализации, который может быть использован во время коронарной ангиографии. При этом методе используется ближний инфракрасный свет для получения изображений коронарных артерий в поперечном сечении с высоким разрешением, более высоким, чем при ВСУЗИ (2, 3). ОКТ использовалась для оптимизации размещения и определения размеров стентов во время ЧКВ. Тем не менее ее роль в рутинной клинической помощи пациентам с ИБС, которым проводится ангиография, не была полностью установлена.

Неинвазивные методы визуализации, выполненные в состоянии покоя, позволяют оценить состояние коронарных артерий.

Электронно-лучевая КТ позволяет определить количество кальция в составе атеросклеротической бляшки в коронарной артерии. Кальциевый индекс корреллирует с риском развития заболеваний коронарных артерий Однако, поскольку кальций может обнаруживаться при отсутствии значительного стеноза, этот показатель не очень хорошо коррелирует с необходимостью проведения ЧКВ или АКШ. На основе полученных данные Американская ассоциация сердца рекомендует выполнение КТ только для ограниченных групп пациентов и в сочетании с анализом клинических и анамнестических данных для оценки риска смерти или нефатального ИМ (4). Эти группы могут включать бессимптомных пациентов с промежуточной 10-летней оценкой риска сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза (10–20%) и пациентов с симптоматическими проявлениями заболевания, имеющих сомнительные результаты стресс-теста. Применение электронно-лучевой КТ особенно важно для исключения серьезных коронарных заболеваний у пациентов, обратившихся в отделение неотложной помощи с атипичной симптоматикой, нормальным уровнем тропонина и низкой вероятностью гемодинамически значимой ишемической болезни сердца. Для этих пациентов, как и при амбулаторном приеме, могут использоваться неинвазивные методы тестирования.

Мультисрезовая компьютерно-томографическая (МСКТ) коронарная ангиография обладает рядом преимуществ и может точно определить сужение в коронарном русле. Исследование не является инвазивным, характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью в оценке сужений коронарного русла, оценке работоспособности стентов и шунтов, может показывать анатомию венозной системы сердца, а также может оценивать количество кальцинированных и некальцинированных бляшек в коронарном русле. Также возможна оценка фракционного резерва кровотока (ФРК) по значимым очагам и оценка ишемии конкретных очагов поражения (5). Тем не менее, радиационное облучение является значительным, поэтому МСКТ должна использоваться с осторожностью у пациентов с частотой сердечных сокращений > 65 ударов в минуту, имеющих сердечную аритмию, нарушение функции почек, а также у беременных женщин Кроме того, для выполнения исследования необходимо, чтобы пациент мог задержать дыхание на 15–20 секунд 3–4 раза за исследование.

Другие показания для МСКТ-коронарной ангиографии включают:

• Бессимптомные пациенты высокого риска

• Пациенты с типичной или атипичной стенокардией, у которых результаты тестов на физическую нагрузку неубедительны, не могут проходить тесты на физическую нагрузку или которые нуждаются в серьезном внесердечном хирургическом вмешательстве

• Пациенты, у которых инвазивная коронарная ангиография не смогла установить положение крупной коронарной артерии или трансплантата

Кардиальная магнитная резонансная томография (МРТ) оказывает неоценимую помощь в диагностике многих патологий сердца и крупных сосудов. При исследовании ИБС МРТ может использоваться в нескольких режимах, что позволяет напрямую визуализировать коронарные стенозы, оценить кровоток в коронарных артериях, исследовать перфузию миокарда и его метаболизм, оценить нарушения движения стенок во время стресс-теста, а также определить жизнеспособность миокарда после перенесенного ИМ.

Показаниями для МРТ сердца являются определение структурных и функциональных показателей сердца и оценка жизнеспособности миокарда. МРТ сердца, стресс-МРТ для оценки перфузии миокарда и количественный анализ коронарного кровотока, также могут быть показаны для диагностики и оценки риска у пациентов с установленным либо предполагаемым диагнозом ИБС.

1. 1. Fletcher GF, Ades PA, Kligfield P, et al: Exercise standards for testing and training: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 128(8):873–934, 2013. doi:10.1161/CIR.0b013e31829b5b44

2. 2. Araki M, Park SJ, Dauerman HL, et al: Optical coherence tomography in coronary atherosclerosis assessment and intervention. Nat Rev Cardiol 19(10):684–703, 2022. doi:10.1038/s41569-022-00687-9

3. 3. Wulandari AP, Pintaningrum Y, Adheriyani R. Outcomes of optical coherence tomography guided percutaneous coronary intervention against angiography guided in patients with coronary artery disease: A systematic reviews and meta-analyses. Indian Heart J 2023;75(2):108-114. doi:10.1016/j.ihj.2023.01.009

4. 4. Taylor AJ, Cerqueira M, Hodgson J McB, et al: ACCF/SCCT/ACR/AHA/ASE/ASNC/SCAI/SCMR 2010 Appropriate Use Criteria for Cardiac Computed Tomography. J Am Coll Cardiol 56: 1864–1894, 2010. doi: 10.1016/j.jacc.2010.07.005

5. 5. Gulati M, Levy PD, Mukherjee D, et al: 2021 AHA/ACC Guideline for Evaluation and Diagnosis of Chest Pain:  A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 144:e368–e454, 2021. https://www.ahajournals.org/doi/epdf/10.1161/CIR.0000000000001029

Основные цели при лечении стенокардии:

• Купирование острых симптомов

• Предотвращение или уменьшение ишемии

• Предотвращение будущих ишемических событий

( Cм. также таблицу Препараты при ишемической болезни сердца).

Наиболее эффективным способом облегчения симптомов во время острого приступа является сублингвальный прием нитроглицерина.

Нитроглицерин – мощный релаксант гладкой мускулатуры и вазодилататор. Главные точки приложения его действия находятся в периферическом сосудистом русле, особенно в венозном депо, а также в венечных сосудах. Даже пораженные атеросклеротическим процессом сосуды способны расширяться в тех местах, где нет атероматозных бляшек. Нитроглицерин понижает систолическое артериальное давление и расширяет системные вены, таким образом уменьшая напряжение стенки миокарда – главную причину увеличения потребности миокарда в кислороде. Сублингвально нитроглицерин назначают для купирования острого приступа стенокардии или предотвращения его перед физической нагрузкой. Выраженное облегчение обычно наступает в течение 1,5–3 мин, полное купирование приступа происходит минут через 5, а эффект длится до 30 мин. Прием может быть повторен через 4–5 минут до 3 раз, если не развивается полный эффект. Больные должны всегда носить таблетки или аэрозоль нитроглицерина в доступном месте, чтобы быстро использовать в начале приступа стенокардии. Таблетки хранят в плотно закрытом стеклянном контейнере, не пропускающем свет, для сохранения свойств препарата. Поскольку лекарство быстро портится, целесообразно приобретать его в небольшом количестве, но часто.

Для профилактики ишемии используется несколько классов препаратов:

• Антиагреганты: у всех пациентов с диагностированной ишемической болезнью сердца или с высоким риском развития ИБС

• Бета-адреноблокаторы: применяются у большинства пациентов при отсутствии противопоказаний или непереносимости

• Нитраты длительного действия: при необходимости

• Блокаторы кальциевых каналов: при необходимости

Антитромбоцитарные препараты блокируют агрегацию тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота связывается необратимо с тромбоцитами и ингибирует циклооксигеназу и агрегацию тромбоцитов. Другие антитромбоцитарные препараты (например, клопидогрель, прасугрель, тикагрелор) блокируют аденозин-дифосфат-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Эти препараты могут снижать риск ишемических осложнений (ИМ, внезапная смерть), однако они наиболее эффективны, если назначаются вместе с аспирином. Пациенты, не переносящие один из препаратов, должны получать тот другой, который они переносят.

Бета-блокаторы уменьшают проявления стенокардии и предотвращают инфаркт и внезапную смерть лучше, чем другие препараты. Бета-блокаторы, за исключением лабеталола и карведилола, не должны использоваться у пациентов с вазоспастической стенокардией, поскольку они могут вызывать спазм коронарных артерий вследствие беспрепятственной активности альфа-рецепторов. Бета-блокаторы блокируют симпатическую стимуляцию сердца, уменьшают систолическое артериальное давление, ЧСС, сократимость миокарда и сердечный выброс, таким образом, уменьшая потребность миокарда в кислороде и увеличивая устойчивость к физической на­грузке. Бета-блокаторы также повышают порог развития фибрилляции желудочков. Большинство пациентов хорошо переносят эти препараты. Многие бета-адреноблокаторы доступны и эффективны. Дозу подбирают путем ее постепенного увеличения, до по­явления брадикардии или побочных эффектов. Пациентам, которые не переносят бета-адреноблокаторы, назначают блокаторы кальциевых каналов с отрицательным хронотропным эффектом (такие как дилтиазем, верапамил). Пациентам с риском непереносимости бета-адреноблокаторов (например, страдающим бронхиальной астмой) можно попробовать назначить кардиоселективные бета-блокаторы (например, бисопролол), возможно, с проверкой функции легких до и после приема препарата для выявления бронхоспазма, вызванного лекарством.

Нитраты длительного действия (для приема внутрь или действующие чрескожно) используют в том случае, если проявления стенокардии сохраняются после назначения максимальной дозы бета-блокаторов. Если появление приступов стенокардии можно предвидеть, нитраты назначают с расчетом «перекрыть» это время. К пероральным нитратам относятся изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат (активный метаболит динитрата). Их эффект наступает в течение 1–2 часа и длится от 4 до 6 часов. Формы выпуска изосорбида мононитрата с медленным высвобождением оказываются эффективными на протяжении всего дня. Пластыри с нитроглицерином, действующие трансдермально, в значительной степени заменили мази с нитроглицерином прежде всего потому, что мази неудобны и могут испачкать одежду. Пластыри медленно высвобождают препарат, что обеспечивает пролонгированный эффект; переносимость физических нагрузок увеличивается через 4 часа после наклеивания пластыря и продолжается в течение 18–24 часов. Толерантность к нитратам может развиваться преимущественно в тех случаях, когда концентрация препарата в плазме крови постоянна. Поскольку риск инфаркта миокарда наиболее высок в ранние утренние часы, разумны перерывы в приеме нитратов в обеденное и раннее вечернее время, если у больного на этом фоне не развиваются приступы стенокардии. Для нитроглицерина 8–10-часовые промежутки, вероятно, можно считать достаточными. Изосорбида динитрат требует 12-часового перерыва, чтобы минимизировать риск развития толерантности. Пролонгированные формы изосорбида мононитрата, судя по всему, не приводят к формированию толерантности при применении 1 раз в день.

Блокаторы кальциевых каналов можно использовать в том случае, если симптомы стенокардии сохраняются, несмотря на применение нитратов, или нитраты не могут быть назначены. Блокаторы кальциевых каналов особенно показаны при гипертонии или коронарном спазме. Различные типы блокаторов кальциевых каналов имеют разные эффекты. Дигидропиридиновые (такие как нифедипин, амлодипин, фелодипин) не имеют хронотропного эффекта и различаются только по их отрицательному инотропному эффекту. Дигидропиридины короткого действия могут вызывать острую гипотензию и рефлекторную тахикардию, а также ассоциируются с увеличением смертности у пациентов с ИБС; их не следует назначать в качестве монотерапии для лечения стабильной стенокардии напряжения. Дигидропиридины длительного действия менее склонны к увеличению ЧСС, их наиболее часто используют в сочетании с бета-адреноблокаторами. В группе дигидропиридинов длительного действия самый слабый отрицательный инотропный эффект имеет амлодипин, который можно использовать при систолической дисфункции левого желудочка. Дилтиазем и верапамил, блокаторы кальциевых каналов другого типа, имеют отрицательные хронотропный и инотропный эффекты. Их можно назначать в качестве монотерапии больным с непереносимостью бета-адреноблокаторов или страдающих астмой и нормальный систолической функцией левого желудочка, однако они могут увеличивать смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с систолической дисфункцией левого желудочка.

Ранолазин – блокатор натриевых каналов, который может быть использован для лечения хронической стенокардии. Поскольку ранолазин также может удлинять сегмент QT, его, как правило, назначают пациентам, у которых симптомы сохраняются, несмотря на оптимальное лечение другими антиангинальными препаратами. Головокружение, головная боль, запор и тошнота – наиболее распространенные побочные эффекты.

Ивабрадин является ингибитором синусового узла, который снижает переносимый в клетку катионами натрия/калия по определенному ионному каналу (так называемому f-каналу) ток в клетках синусового узла, тем самым замедляя частоту сердечных сокращений без снижения сократительной способности. Может применяться для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии напряжения у пациентов с нормальным синусовым ритмом, которые не могут принимать бета-блокаторы, или в комбинации с бета-блокаторами у пациентов, чья стенокардия неадекватно купируется только бета-блокаторами и чей пульс составляет > 60 ударов в минуту.

В случае сохранения ангинозного синдрома на фоне медикаментозного лечения и снижения качества жизни, а также при наличии анатомических признаков поражения коронарного русла (замеченных при ангиографии), подвергающих пациента высокому риску смертности, должна быть предложена реваскуляризация, как с помощью ЧКВ (например ангиопластика и стентирование), так и с помощью АКШ. Выбор между ЧКВ и АКШ зависит от объема и анатомического расположения очагов поражения, опытности хирурга и медицинского центра, а также, отчасти, предпочтений пациента (1).

Проведение ЧКВ предпочтительно в случае поражения 1 или 2 сосудов с подходящей морфологией повреждений и все чаще используется для лечения трехсосудистого поражения. Поскольку технологии стентирования совершенствуются, ЧКВ используется для лечения более сложных патологических изменений (например, протяженных или расположенных вблизи точек бифуркации). ЧКВ также может быть использована в соответствующих клинических условиях при поражении основного ствола левой коронарной артерии (ЛКА) (2, 3, 4).

Операция АКШ является высокоэффективной у некоторых групп пациентов со стенокардией. АКШ превосходит ЧКВ у больных сахарным диабетом и у пациентов с множественным поражением артерий, пригодных для трансплантации (5, 6, 7). Идеальным кандидатом для данной операции является пациент, имеющий тяжелую стенокардию и локальные поражения коронарного русла или страдающий сахарным диабетом. Около 85% пациентов отмечают исчезновение или значительное облегчение ангинозного синдрома. При выполнении нагрузочной пробы отмечается положительная корреляция между увеличением переносимости нагрузок и работоспособностью шунтов. Однако толерантность к нагрузке может оставаться высокой также в случае закрытия шунтов.

Выполнение операции АКШ снижает смертность в группе пациентов с поражением ствола ЛКА, с трехартериальным поражением коронарных артерий и сниженной функцией левого желудочка, а также у части больных с двухартериальным поражением (8). Однако у пациентов с легкой и умеренной стенокардией (класс 1 или 2 по классификации Канадского общества по изучению сердечно-сосудистых заболеваний) или трехсосудистым поражением и хорошей функцией желудочка АКШ лишь незначительно улучшает выживаемость. В некоторых исследованиях у пациентов с сахарным диабетом и поражениями проксимальной левой передней нисходящей коронарной артерии (ПМЖВ) показаны лучшие, по сравнению с ЧКВ, долгосрочные результаты после АКШ (8). У пациентов с однососудистым поражением коронарных артерий не наблюдается различий в смертности между группами медикаментозного лечения, АКШ и ЧКВ, исключение составляет лишь подгруппа больных с проксимальным поражением ПМЖВ – у них реваскуляризация ассоциирована со снижением смертности.

1. 1. Lawton JS, Tamis-Holland JE, Bangalore S, et al: 2021 ACC/AHA/SCAI guideline for coronary artery revascularization: a report of the ACC/AHA Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 79(2):e21–e129, 2022. doi: 10.1016/j.jacc.2021.09.006

2. 2. Nerlekar N, Ha FJ, Verma KP, et al: Percutaneous Coronary Intervention Using Drug-Eluting Stents Versus Coronary Artery Bypass Grafting for Unprotected Left Main Coronary Artery Stenosis: A Meta-Analysis of Randomized Trials. Circ Cardiovasc Interv 9(12):e004729, 2016. doi:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.116.004729

3. 3. Stone GW, Sabik JF, Serruys PW, et al. Everolimus-Eluting Stents or Bypass Surgery for Left Main Coronary Artery Disease [published correction appears in N Engl J Med 2019 Oct 31;381(18):1789]. N Engl J Med 2016;375(23):2223-2235. doi:10.1056/NEJMoa1610227

4. 4. Stone GW, Kappetein AP, Sabik JF, et al. Five-Year Outcomes after PCI or CABG for Left Main Coronary Disease [published correction appears in N Engl J Med. 2020 Mar 12;382(11):1078]. N Engl J Med. 2019;381(19):1820-1830. doi:10.1056/NEJMoa1909406

5. 5. Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA, et al: Strategies for multivessel revascularization in patients with diabetes. N Engl J Med 367(25):2375–2384, 2012. doi:10.1056/NEJMoa1211585

6. 6. Influence of diabetes on 5-year mortality and morbidity in a randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with multivessel disease: the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI). Circulation 1997;96(6):1761-1769. doi:10.1161/01.cir.96.6.1761

7. 7. BARI 2D Study Group, Frye RL, August P, et al. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. N Engl J Med 2009;360(24):2503-2515. doi:10.1056/NEJMoa0805796

8. 8. Serruys PW, Morice MC, Kappetein AP, et al. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease [published correction appears in N Engl J Med 2013 Feb 7;368(6):584]. N Engl J Med 2009;360(10):961-972. doi:10.1056/NEJMoa0804626

1. 1. Fox K, Garcia MA, Ardissino D, et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006;27(11):1341-1381. doi:10.1093/eurheartj/ehl001

2. 2. Virani SS, Newby LK, Arnold SV, et al. 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA Guideline for the Management of Patients With Chronic Coronary Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines [published correction appears in Circulation 2023 Sep 26;148(13):e148] [published correction appears in Circulation 2023 Dec 5;148(23):e186]. Circulation 2023;148(9):e9-e119. doi:10.1161/CIR.0000000000001168